1、睡眠-觉醒与免疫系统关联性研究第二军医大学附属长征医院2n睡眠概述n睡眠与免疫的关系n睡眠障碍与免疫的联系主要内容主要内容3睡眠是生物的一种本能4睡眠结构n非快眼动睡眠（NREM）和快眼动睡眠（REM）5NREMNREM睡眠睡眠 REMREM睡眠睡眠n循环、呼吸和植物神经系循环、呼吸和植物神经系统活动水平降低统活动水平降低n肌张力降低，第四期睡眠肌张力降低，第四期睡眠对肌肉和体力活动的恢复对肌肉和体力活动的恢复非常重要非常重要n唤醒阈随脑电波频率变慢唤醒阈随脑电波频率变慢而增高，而增高，7%7%有梦有梦n生长激素分泌明显升高，生长激素分泌明显升高，分泌高峰与分泌高峰与波的密度呈波的密度呈正相关
2、正相关n循环、呼吸和植物神经系循环、呼吸和植物神经系统活动不规则地短时变化统活动不规则地短时变化n肌张力完全松弛，部分躯肌张力完全松弛，部分躯体搐动体搐动n唤醒阈高，唤醒阈高，80%80%有梦有梦n脑血流量、血容量、摄氧脑血流量、血容量、摄氧量和蛋白质合成均增加量和蛋白质合成均增加n神经元活动增高（与醒觉神经元活动增高（与醒觉时相似）时相似）n与记忆、学习关系密切与记忆、学习关系密切Thase ME.Journal of Clinical Psychiatry.1999;60 (suppl 17)28-31.睡眠-觉醒周期的调节nC-S进程调节模型Human Neurobiology,1982
3、7n睡眠概述n睡眠与免疫的关系n睡眠障碍与免疫的关系主要内容主要内容睡眠的生理作用n睡眠是生物必需的生理过程，但作用仍不明确n睡眠可能的作用包括：促进发育、维持能量、神经修复、调节代谢、巩固记忆n目前提出目前提出1、睡眠和免疫系统存在内在联系；2、睡眠可以调节免疫功能，有助于机体功能恢复；3、免疫系统影响生理性睡眠 睡眠和免疫系统的内在联系(1)n睡眠紊乱和炎症反应在许多疾病包括肿瘤、心脑血管病、代谢性疾病和抑郁症等疾病中常常同时存在n另有研究表明，免疫功能障碍可能是长时间睡眠剥夺导致死亡的一个重要因素(Everson 1993,Am J Physiol)10成人睡眠期间血浆激素浓度变化睡眠和
4、免疫系统的内在联系(2)11免疫水平和睡眠随年龄的变化趋势Becker,Behavioral Endocrinology睡眠和免疫系统的内在联系(3)12睡眠剥夺对免疫功能的影响nSD影响机体的防御功能昼夜轮班工人,呼吸道感染的发病率明显增加。动物实验表明,7h的短时SD可显著影响流感病毒的清除率(Brown R,Reg Immunol 1989;2:321-5)。nSD可降低单核、NK 以及淋巴细胞的数量nSD 可引起IL-1、IFN、TNF 等细胞因子的血浆或脑内浓度发生显著改变睡眠免疫细胞因子对睡眠的调节作用免疫睡眠14感染后睡眠发生改变n临床观察 感染急性期，如流感或炎症初期，病人往往
5、出现疲乏、睡眠增多现象。n动物实验 细菌或病毒感染后，动物NREM睡眠增加，REM睡眠减少。睡眠改变的幅度取决于感染剂量，感染途径，致病菌的种类以及动物的品系等多种因素免疫睡眠15果蝇睡眠研究的理想生物模型n睡眠表现为持续性静止和觉醒反应阈值增高；(Hendricks et al.,2000;Shaw et al.,2000)n受内环境稳态和昼夜节律调控；(Hendricks et al.,2000;Shaw et al.,2000)n受环境刺激和中枢兴奋药物影响；(Nitz et al.,2005;Andretic et al.,2005)n随年龄增长出现片段化，并与学习记忆和免疫系统相关；
6、(Donlea et al.,2009;Williams et al.,2007)n调节睡眠的基因在哺乳动物和果蝇间高度保守。(reviewed in Zimmerman et al.,2008)16野生野生C-SC-S型果蝇的睡眠行为型果蝇的睡眠行为Trikinetics Inc.,Waltham,MAFoodInfrared*yarn睡眠定义睡眠定义:连续5分钟或更长时间果蝇没有自主活动，记录为睡眠状态。(Huber et al.,2004)ZT(hours)17损伤或感染后，果蝇睡眠短暂增加免疫睡眠18睡眠增加的果蝇，细菌感染后生存率提高，细菌清除能力增加Figure 5.FRMBO46
7、59果蝇对细菌的清除率降低感染即刻，即0h涂板，两组Cfu没有差异，说明两组果蝇接种菌量没有差异感染24h，FRMBO4659组菌落形成单位远远高于野生W1118果蝇，说明FRMBO4659果蝇对细菌清除能力降低Cfu/fly(%of control)*#of cfu/flyABW1118FR mutantn睡眠概述n睡眠与免疫的关系n睡眠障碍与免疫的联系主要内容主要内容睡眠障碍与免疫的联系n失眠nAD(Alzheimers Disease)n阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）n昏睡性脑炎n非洲人类锥虫病失眠的现状n根据美国医疗机构的研究报道：u大约有1/3的成年人每年经历一次失眠u35%的18-
8、79岁的成人有入睡困难或持续睡眠困难u老年人是易感人群，在一些研究中发现大约50%的退休老人和2/3的仍在工作的老人受到睡眠问题的困扰。失眠的危害 长期失眠会导致：1、身体免疫力下降，对各种疾病的抵抗力下降、人体器官、比如消化系统、心血管系统、免疫系统功能的障碍。2、记忆力减退、影响工作和学习。3、引发自主神经功能紊乱4、严重者还会引起内分泌失调、抑郁焦虑、精神萎靡，以及各个系统疾病，如心血管系统、消化系统等等。睡眠障碍与免疫的联系n失眠nAD(Alzheimers Disease)n阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）n昏睡性脑炎n非洲人类锥虫病AD（Alzheimers Disease）n阿尔茨
9、海默病是最常见和最重要的脑变性疾病。随着全球人口老龄化，AD的发病率呈逐年显著上升趋势。n40%的AD患者出现睡眠障碍。nPrinz等发现AD患者白日睡眠增多与认知功能的减退相关（Bonanni,E.,et al.,J Sleep Res,2005.14(3):p.311-7）。25炎性因素与AD的关系 nTNF-的基因多态性与AD的发病率增加有关n非甾体抗炎药物减少AD发病率nAD病人细胞因子分泌增多n给予TNF-拮抗剂改善AD症状临床研究n伴有白日嗜睡的AD患者TNF-alpha水平升高 伴白日嗜睡的伴白日嗜睡的ADAD组组不伴白日嗜睡的不伴白日嗜睡的ADAD组组对照组对照组TNF-（pg
10、/ml)32.732.719.719.7*5.25.22.42.45.85.82.12.1Elevation of Serum TNF-levels in mild and moderate Alzheimer patients with daytime sleepiness Journal of Neuroimmunology,2012;244:97-10227动物研究nAD模型大鼠，TNF-alpha在海马及下丘脑的分泌增加nAD模型大鼠睡眠结构发生改变，夜间慢波睡眠比例增加，白日慢波睡眠比例减少n给予TNF-alpha拮抗剂（25ugTNFRF）后，逆转注入AD模型大鼠夜间慢波睡眠增多，
11、AD模型组大鼠的夜间SWS比例从23.1%下降到19.7%（N=8；F=18.927,p 0.05）nNF-B 抑制剂BAY 11-7085 20umol可逆转AD模型大鼠夜间慢波睡眠增多研究意义研究意义n动物实验的结果与我们临床上观察到的现象相符动物实验的结果与我们临床上观察到的现象相符nTNF-alpha及转录因子NF-B在AD的白日睡眠增多中起到重要的作用 n在临床工作中早期监测在临床工作中早期监测ADAD患者外周血清中患者外周血清中TNF-TNF-alphaalpha水平，有助于评估其睡眠障碍发生的可能性水平，有助于评估其睡眠障碍发生的可能性及严重程度及严重程度Rui Chen,You
12、 Yin,Zhong-Xin Zhao*,Liuqing Huang,Shuqi Huang,Jianhua Zhuang,Huijuan Wu,Hua Peng,Peng Li.Elevation of Serum TNF-levels in mild and moderate Alzheimer patients with daytime sleepiness.Journal of Neuroimmunology,2012;244:97-102.29睡眠障碍与免疫的联系n失眠nAD(Alzheimers Disease)n阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）n昏睡性脑炎n非洲人类锥虫病阻塞性睡眠
13、呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome OSAS）n各种原因导致的上气道部分或者完全梗阻n胸腹运动存在，而口鼻气流停止nOSAS是高血压及心血管疾病的独立危险因素31OSASCardiovascular diseases-Cerebrovascular diseaseHypoxiaInflammationEndothelial dysfunctionOxidative stressAutonomic dysfunctionHemodynamicsCoagulopathyCardiovascular diseases-Cerebrovascular di
14、sease32炎症反应参与了OSAS的发病机制nShamsuzzaman等发现血清C-反应蛋白（CRP)在OSAS患者中明显升高，且与疾病严重程度相关。nSekosan等对OSAS患者的咽旁组织进行病理学检测，发现其黏液腺肥大，上皮下水肿及多种炎症细胞浸润。参与OSAS炎症反应的炎症因子n肿瘤坏死因子-（TNF-）中重度OSAS患者TNF-的水平高于轻度OSAS患者、肥胖患者和健康人群n白细胞介素-6（IL-6）OSAS患者呼出气冷凝液中IL-6水平升高，活化炎症细胞，诱导粘附分子和趋化因子的表达，参与动脉粥样硬化的炎症过程n白三烯（LT）在OSAS患儿中的扁桃体组织中水平增高，受体表达增加n
15、粘附分子（ICAM-1）34n2009年，Kaditis等发现中重度OSAS患者的清晨尿LTs水平较对照组明显增高，揭示OSAS患者存在全身炎症反应。n2009年，Stanke-Labesque等通过队列研究发现，缺氧严重度是成人OSA患者尿白三烯E4（LTE4）水平的决定因素之一，OSAS引起的缺氧导致患者LTE4水平的升高。OSAS与慢性炎症抗炎治疗成为治疗OSAS的新思路n抗炎治疗的疗程、剂量？n识别什么样的病人可能对治疗有效(responder)n有待大样本、长期、前瞻性研究睡眠障碍与免疫的联系n失眠nAD(Alzheimers Disease)n阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）n昏睡性
16、脑炎n非洲人类锥虫病昏睡性脑炎n1917年由冯艾克诺默医生描述了本病的临床和病理发现,故又称VonEconomo脑炎，流行性甲型脑炎 n临床表现为睡眠障碍(嗜睡、睡眠颠倒或失眠)、昏睡、帕金森综合征、神经精神症状等。n病因至今还不十分清楚。非洲人类锥虫病（昏睡病）n由锥虫属原生寄生虫感染所致n中枢神经系统感染，出现意识模糊，睡眠节律紊乱，睡眠结构改变n晚期表现为冷漠、木僵和昏迷39总 结n睡眠与觉醒和免疫系统密切联系、相互影响，睡眠不足影响免疫功能和白天的觉醒状态n细胞因子是睡眠觉醒与免疫系统交互作用中的重要介质n细胞因子既可以调节生理性睡眠，也可以影响感染相关的急性睡眠反应，感染后的急性睡眠反应可能对机体恢复有利。祝大家祝大家:睡得香睡得香 身体棒！身体棒！
