1、系统性硬化症的诊疗系统性硬化症的诊疗纤维母细胞过度激活，释放过量细胞外纤维母细胞过度激活，释放过量细胞外基质，导致过量胶原组织沉积在皮肤和基质，导致过量胶原组织沉积在皮肤和内脏器官内脏器官血管内皮过度激活和增生，血栓形成血管内皮过度激活和增生，血栓形成SSc的发病机制：血管病、炎症和纤维化的发病机制：血管病、炎症和纤维化Adapted from http:/www.ucl.ac.uk/medicine/rheumatology-RF/VasculopathyVasculopathyInflammationInflammationFibrosisFibrosisSScSScProfibrotic
2、 cytokinesProfibrotic cytokinesDamagedDamagedendotheliumendotheliumActivatedActivatedleucocytesleucocytesPericytePericyteProliferationProliferationOver-production of ECM proteinsOver-production of ECM proteinsFibrosis/Systemic sclerosisFibrosis/Systemic sclerosisOver-activeOver-activefibroblastfibro
3、blastSSc：小血管逐渐丢失，并缺乏血管再生：小血管逐渐丢失，并缺乏血管再生系统性硬化症的血管病变：器官损害的主要原系统性硬化症的血管病变：器官损害的主要原因因Digital Digital arteriopathyarteriopathy3 3s Intimal hyperplasia Intimal hyperplasia&proliferation&proliferations Adventitial fibrosisAdventitial fibrosiss Compromised lumenCompromised lumenPulmonary Pulmonary arterial
4、 arterial hypertensionhypertension2 2Scleroderma Scleroderma renal crisisrenal crisis1 11.Image courtesy of Loc Guillevin2.Gaine S.JAMA 2000;284:3160-8.3.Image courtesy of Eric HachullaHealthyHealthyRaynauds phenomenonRaynauds phenomenonSScSScCurr Rheumatol Rep(2013)15:297SSc：胶原组织沉积在皮肤和内脏器官：胶原组织沉积在皮
5、肤和内脏器官p 系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症和硬皮病p 系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的主要临床表现p 系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症的治疗原则p 系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并肺动脉高压p 系统性硬化症合并间质性肺炎系统性硬化症合并间质性肺炎硬皮病硬皮病(scleroderma)：皮肤增厚皮肤增厚或纤维化或纤维化硬皮病的分类硬皮病的分类l系统性硬皮症（系统性硬皮症（Systemic Scleroderma）弥漫型系统性硬化症弥漫型系统性硬化症 局限型系统性硬化症局限型系统性硬化症 CREST综合症综合症l局 灶 性 硬 皮 病（局 灶 性 硬 皮 病（l o c
6、a l i z e d Scleroderma）硬斑病硬斑病 带状硬皮病带状硬皮病 点滴状硬皮病点滴状硬皮病l嗜酸性筋膜嗜酸性筋膜l化学物或毒物所致化学物或毒物所致硬皮样综合征硬皮样综合征系统性硬化症的分类：皮肤受累范围系统性硬化症的分类：皮肤受累范围 弥漫型系统性硬化症弥漫型系统性硬化症 （Diffused Systemic Sclerosis，dSSc）局限型系统性硬化症局限型系统性硬化症（CREST）（Limited Systemic Sclerosis，lSSc）重叠综合症重叠综合症 混合型结缔组织病混合型结缔组织病 未分化结缔组织病未分化结缔组织病 无硬皮的系统性硬化症无硬皮的系统性
7、硬化症 分类标准分类标准:l主要标准：近端皮肤硬化主要标准：近端皮肤硬化l掌指或跖趾近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化掌指或跖趾近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化l皮肤改变可累及全部肢体、面部、颈部和躯干皮肤改变可累及全部肢体、面部、颈部和躯干l(胸部和腹部胸部和腹部 )l次要标准：次要标准：1.1.硬指：皮肤改变局限于指尖凹硬指：皮肤改变局限于指尖凹陷性疤痕陷性疤痕 2.2.指腹消失（缺血所致）指腹消失（缺血所致）3.3.双侧肺基底纤维化双侧肺基底纤维化FaceFaceUpper armUpper armAnteriorAnteriorchestchestForearmForearmHandHand
8、FingersFingersThighThighLegLegFootFootUpper armUpper armAbdomenAbdomenForearmForearmHandHandFingersFingersThighThighLegLegFootFootUninvolvedUninvolvedMild thickeningMild thickeningModerate thickeningModerate thickeningSevere thickeningSevere thickening0 01 12 23 3The modified Rodnan skin score(MRSS)
9、Shand L,et al.Arthritis Rheum 2007;56:2422-31.Disease duration and skin score in dcSScChange in skin score over 3 years in the subgroupsSurvival in the subgroupsHigh baseline/improversDisease duration1224361020304050Low baseline/improversHigh baseline/non-improversmRSSHigh baseline/improvers,n=40Low
10、 baseline/improvers,n=6725218010836020406080100p=0.003High baseline/non-improvers,n=24Cumulative survival(%)Disease durationCREST综合症：综合症：llSSclSSc的一个亚型的一个亚型l钙质沉积（钙质沉积（CalcinosisCalcinosis，C C）l雷诺现象（雷诺现象（Raynaud phenomenonRaynaud phenomenon，R R）l食管功能障碍（食管功能障碍（Esophageal dysfunctionEsophageal dysfunct
11、ion，E E）l指（趾）硬化（指（趾）硬化（SclerodactylySclerodactyly，S S）l毛细血管扩张（毛细血管扩张（TelangiectasiaTelangiectasia，T T）l常伴有抗着丝点抗体（常伴有抗着丝点抗体（ACAACA）阳性）阳性l病情轻，进展慢，预后较好病情轻，进展慢，预后较好甲床微循环检查的重要性甲床微循环检查的重要性增大（巨大）毛增大（巨大）毛细细血管和出血点偶血管和出血点偶见见，毛，毛细细血管无减少，无分杈毛血管无减少，无分杈毛细细血管血管甲床微循环：早期甲床微循环：早期M Cutolo et al.J Rheumatol 2000:27:155
12、-60.M Cutolo et al.J Rheumatol 2000;27:155-60.甲床微循环：活动期甲床微循环：活动期增大（巨大）毛增大（巨大）毛细细血管和出血点常血管和出血点常见见，毛，毛细细血管明血管明显显减少，可减少，可见见分杈毛分杈毛细细血管血管 M Cutolo et al.J Rheumatol 2000;27:155-60.甲床微循环：晚期期甲床微循环：晚期期增大（巨大）毛增大（巨大）毛细细血管和出血点少血管和出血点少见见，毛，毛细细血管血管严严重减少，重减少，毛毛细细血管排列紊乱可血管排列紊乱可见见分杈毛分杈毛细细血管血管p 系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症和硬皮病p
13、 系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的主要临床表现p 系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症的治疗原则p 系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并肺动脉高压p 系统性硬化症合并间质性肺炎系统性硬化症合并间质性肺炎系系统统性硬化症性硬化症临临床表型床表型SScSSc相关相关PAHPAH的临床分析的临床分析SScSSc相关相关ILDILD的临床分析的临床分析Rheumatology 2012;51:13471356关节受累：关节受累：15-50%，可致畸，可致畸硬皮病病人出现手指侵蚀性关节炎及鹅颈样畸形硬皮病病人出现手指侵蚀性关节炎及鹅颈样畸形p 系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症和硬皮病p 系统
14、性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的主要临床表现p 系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症的治疗原则p 系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并肺动脉高压p 系统性硬化症合并间质性肺炎系统性硬化症合并间质性肺炎糖皮质激素糖皮质激素 针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺炎、心包积液、关节炎、皮肤肿胀期（激炎、心包积液、关节炎、皮肤肿胀期（激素素+免疫抑制剂）免疫抑制剂）针对血管病变的治疗：雷诺现象、针对血管病变的治疗：雷诺现象、PAH、肾危象（抗血小板、抗凝、肾危象（抗血小板、抗凝、ACEI、扩血管、扩血管药）药）针对皮肤病变的治疗：肿胀期（同炎症治针对皮肤病变
15、的治疗：肿胀期（同炎症治疗）、增厚期（青霉胺、秋水仙碱）、萎疗）、增厚期（青霉胺、秋水仙碱）、萎缩期（对症）缩期（对症）三个主要方面：三个主要方面：糖皮质激素糖皮质激素 强的松强的松3040mg.d-1在给予强的松的同时需联合使用免疫抑在给予强的松的同时需联合使用免疫抑制剂，常用的有环磷酰胺、霉酚酸酯、制剂，常用的有环磷酰胺、霉酚酸酯、依木兰及雷公藤等依木兰及雷公藤等 p 系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症和硬皮病p 系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的主要临床表现p 系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症的治疗原则p 系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并肺动脉高压p 系统性硬化症合并间质
16、性肺炎系统性硬化症合并间质性肺炎肺动脉高压的定义及分度肺动脉高压的定义及分度 正常人正常人:肺动脉收缩压为肺动脉收缩压为1825mmHg 肺动脉平均压为肺动脉平均压为1216mmHg 肺动脉高压：肺动脉高压：静息时肺动脉平均压静息时肺动脉平均压20mmHg 或收缩压或收缩压30mmHg 或运动时平均压或运动时平均压30mmHg 根据肺动脉收缩压分为：根据肺动脉收缩压分为：轻度轻度 3050mmHg 中度中度 5070mmHg 重度重度 70mmHg协和：结缔组织病中肺动脉高压协和：结缔组织病中肺动脉高压1990-19981990-1998年间收治年间收治CTDCTD共共700700例分析例分析
17、广东省人民医院广东省人民医院SSc18.2%MCTD12.0%PM/DM6.2%SLE4.4%pSS3.8%RA0.8%APS0.5%中华内科杂志中华内科杂志.2006 Jun;45(6):467-712006 Jun;45(6):467-71相关因素：相关因素：雷诺现象雷诺现象 SLESLE并肺动脉高压者雷诺现象占并肺动脉高压者雷诺现象占34.8%34.8%。硬皮病并肺动脉高压者雷诺现象占硬皮病并肺动脉高压者雷诺现象占90%90%抗磷脂抗体阳性抗磷脂抗体阳性 SLESLE并肺动脉高压者中并肺动脉高压者中68%68%抗磷脂抗体阳性。抗磷脂抗体阳性。抗抗RNPRNP抗体、抗内皮细胞抗体、抗体、抗
18、内皮细胞抗体、免疫球白免疫球白G(IgG)G(IgG)升高升高等等改善预后的关键：早期诊断和治疗改善预后的关键：早期诊断和治疗UCG：早期诊断最简单有效经济的方法：早期诊断最简单有效经济的方法Echo与与RHC0246810mildmediumseverUCGRHCSScSSc合并肺动脉高压时：主要的治疗是基础合并肺动脉高压时：主要的治疗是基础疾病疾病皮质激素和免疫抑制剂治疗本身对肺动脉皮质激素和免疫抑制剂治疗本身对肺动脉压力有无影响尚不清，早期可能有效压力有无影响尚不清，早期可能有效皮质激素、环孢素皮质激素、环孢素A A、CTXCTX及血浆置换等及血浆置换等糖皮质激素及免疫抑制剂：合理应用！
19、糖皮质激素及免疫抑制剂：合理应用！合理使用钙离子拮抗剂合理使用钙离子拮抗剂 靶向治疗靶向治疗RHC的意义：的意义：AVC靶向治疗：靶向治疗：内皮素途径内皮素途径一氧化氮途径一氧化氮途径前列环素途径前列环素途径内皮素受体拮内皮素受体拮抗剂抗剂5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂外源性一氧化氮外源性一氧化氮前列环素前列环素衍生物衍生物内皮细胞内皮细胞前内皮素原前内皮素原内皮素原内皮素原内皮素内皮素-1内皮素受体内皮素受体B内皮素受体内皮素受体 A血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖平滑肌平滑肌细胞细胞L-精氨酸精氨酸L-瓜氨酸瓜氨酸一氧化氮一氧化氮5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂血管舒张和抗增
20、殖血管舒张和抗增殖血管腔血管腔花生四烯酸花生四烯酸前列腺素 I2前列环素前列环素(前列腺素前列腺素 I2)cAMP血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖cGMPCTD-PAH的靶向治疗新策略：的靶向治疗新策略：目标：功能（非肺动脉压）目标：功能（非肺动脉压）l以往：出现以往：出现PAHPAH恶化时，升阶梯治疗恶化时，升阶梯治疗l目前：联合治疗的时机目前：联合治疗的时机 FC III-IVFC III-IV：病情无改善：病情无改善 FC IIFC II：病情恶化：病情恶化最终目标：所有患者达到最终目标：所有患者达到FC IFC III II 抗凝治疗抗凝治疗 对风湿病合并肺动脉高压者，常推荐使用抗对风
21、湿病合并肺动脉高压者，常推荐使用抗凝治疗，原因如下：凝治疗，原因如下：病理：有微血栓病变病理：有微血栓病变 易出现静脉血栓性疾病易出现静脉血栓性疾病 首选华法令，首选华法令，INR 2.0INR 2.0左右左右 抗凝治疗抗凝治疗p 系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症和硬皮病p 系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的主要临床表现p 系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症的治疗原则p 系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并肺动脉高压p 系统性硬化症合并间质性肺炎系统性硬化症合并间质性肺炎64SSc相关相关ILD:发生率高发生率高l尸检：尸检：70-80%l影像学：影像学：X线平片线平片25-65%
22、，HRCT：50-80%l肺功能：肺功能：l30 50%限制功能限制功能(FVC 75%pred.)l40 70%弥散功能弥散功能 DLco(80%pred.)Lamblin C,et al.Eur Respir J 2001;18(Suppl 32):69s-80s.6566死亡率高：死亡率高：Time from disease onset(years)506070809010012345678910Minimal pulmonary fibrosis(n=467)Moderate pulmonary fibrosis(n=213)Severe pulmonary fibrosis(n=11
23、6)Cumulative survival(%)0p 0.01Steen VD,et al.Arthritis Rheum 1994;37:1283-9.67风险因素：风险因素：弥漫型弥漫型SSc,抗抗Scl-70+或核仁型或核仁型ANA 病程早期病程早期FVC 75%(10%68病理分类：病理分类：UIP和和NSIP多见多见69胸膜下肺纤维化（箭头）、肺泡塌陷、气道闭塞，相邻肺组织大致正常胸膜下肺纤维化（箭头）、肺泡塌陷、气道闭塞，相邻肺组织大致正常UIP病理：病理：70成纤维母细胞灶形成（星）并分泌大量细胞外基质、相邻成纤维母细胞灶形成（星）并分泌大量细胞外基质、相邻肺组织大致正常（箭头）
24、肺组织大致正常（箭头）71NSIP病理：病理：l肺泡壁均匀增厚肺泡壁均匀增厚l由细胞侵润到完全纤维化由细胞侵润到完全纤维化CellularFibrotic治疗的时机？72SSc并并ILP常用的检查方法常用的检查方法73 HR-CT：降噪、：降噪、CAT-CT 肺功能肺功能 6分钟步行距离分钟步行距离 Borg气短测量指数气短测量指数 肺活检（损伤性，非常规）肺活检（损伤性，非常规）肺泡灌洗肺泡灌洗（损伤，非常规）（损伤，非常规）7475CAT-CT76777879UIP的的HRCT特征特征双肺网格状影及胸双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变膜下蜂窝样改变(hallmark)(hallmark)在肺外
25、周部和下叶在肺外周部和下叶肺组织更显著肺组织更显著牵引性支气管扩张牵引性支气管扩张常见，也可见到磨常见，也可见到磨玻璃样改变，但不玻璃样改变，但不是主要病变是主要病变80蜂窝样改变蜂窝样改变气道扩张气道扩张间隔不规则持久性增宽间隔不规则持久性增宽81l双肺磨玻璃样影（固定，不对称），呈片状双肺磨玻璃样影（固定，不对称），呈片状分布，多见于胸膜下区域，常伴小片实变影分布，多见于胸膜下区域，常伴小片实变影l可见不规则线状影及牵引性支气管扩张可见不规则线状影及牵引性支气管扩张l蜂窝样变报道很不一致，发生率蜂窝样变报道很不一致，发生率025.8%不不等等l即使蜂窝样变，其所占总体病变的比例也很即使蜂窝
26、样变，其所占总体病变的比例也很小小非特异性间质性肺炎非特异性间质性肺炎NSIP828384非对称性固定性磨玻璃改变，胸膜下为主，非对称性固定性磨玻璃改变，胸膜下为主，并细网格影，可有实变并细网格影，可有实变85SSc并并ILP的分期：分层治疗，判的分期：分层治疗，判断预后断预后86 综合综合HR-CTHR-CT和肺功能检查和肺功能检查 分为局限型和广泛型分为局限型和广泛型ILPILP 临床操作简单临床操作简单 分层治疗分层治疗 判断预后判断预后SSc并并ILP的分期：的分期：8788899091SSc并并ILP的治疗的治疗92l不能自行缓解不能自行缓解l皮质激素和免疫抑制剂疗效差皮质激素和免疫
27、抑制剂疗效差l中小剂量强的松与免疫抑制剂合用，疗程一中小剂量强的松与免疫抑制剂合用，疗程一年左右年左右l强的松强的松:0.5:0.5mg/kgmg/kg，4 4周后渐减量周后渐减量l硫唑嘌呤：剂量为每天硫唑嘌呤：剂量为每天2-32-3mg/kg,mg/kg,最大量最大量150150mg/mg/天。天。l环磷酰胺环磷酰胺:剂量为每天剂量为每天2 2mg/kg,mg/kg,最大量最大量150150mg/mg/天。天。lMMFMMF：2g/d2g/d l2-3月宜对疗效进行评价，注意药物副作用月宜对疗效进行评价，注意药物副作用939469121518212464666870Follow-up time(months)Adjusted FVC%predictedPlaceboCyclophosphamiden Placebo 70 65 65 55 56 51 55n CYC 67 64 66 57 52 5154p-value0.80530.07680.04000.32120.01070.47930.4223Tashkin DP,et al.N Engl J Med 2006;354:2655-66.The scleroderma lung study(SLS)959697
