1、修复肠道微生态平衡：改善重症患者胃肠道并发症的新靶点1广州军区广州总医院 肖桂珍目录01肠道微生态的最新进展02肠道微生态失衡与重症03修复肠道微生态平衡的策略23肠道微生态的最新进展肠道微生态成为研究热点621961139618585830500100015002000250020112012201320142015年份文献数/篇2100以”gut microbiome”为关键词，在pubmed上检索文献http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4对肠道微生态系统的新认识5 2010年3月4日，人体肠道元基因组研究(MetaHIT)计划的研究小组公布阶段性重大成果，
2、引起世界的关注 从这个基因集中可以估计人肠道中存在约1000到1150种细菌 2015年10月28日到11月6日，8天，自然、科学、细胞三大杂志对微生物研究，发表了6篇重磅论文Qin,J.et al.Nature.2010 Mar 4;464(7285):59-65消化道的细菌组成6人类肠道菌群主要分为五类：厚壁菌门 拟杆菌、放线菌（包括柯林斯菌和双歧杆菌等益生菌）变形菌门 和疣微菌肠道菌群组成具有多样性7Lozupone CA,et al.Nature.2012 Sep 13;489(7415):220-30Yatsunenko T,et al.Nature.2012 May 9;486(7
3、402):222-7梭形菌厚壁菌拟杆菌放线菌 4个年龄相仿的美国人，从大类门的水平进行分析：A个体拟杆菌大约占60%，厚壁菌占35%左右，其余为放线菌等B和C个体，是该队列的典型，厚壁菌大约占80%，拟杆菌大约占18%，其余为放线菌等D个体梭形菌大约占20%，厚壁菌占75%左右，其余为放线菌和疣微菌同一个人群不同个体肠道菌群在各个分类学层次存在明显差别 进一步分析B和C个体的厚壁菌进行种(species)水平的分析，则两者的差别就很大，几乎每个家族(family)都有差别给肠道微生物群病理生理研究带来挑战肠道菌群组成具有多样性厚壁菌门拟杆菌门Biol Lett.2014 Feb 12;10(2
4、):20131037；.不同地理区域有明显差别：居住在北纬较冷地区人群肠道内厚壁菌较多，且肠道厚壁菌的比例随个体所处纬度增加而增大，或许可以解释为什么生活在北方的人比较魁梧8肠道内厚壁菌门多于拟杆菌门，导致更有效吸收食物中的热量，从而导致肥胖肠道微生态与机体代谢关系密切 寒冷导致小鼠肠道菌群组成发生明显变化 将“寒冷微生物群”移植给无菌小鼠，肠道、绒毛和微绒毛的长度增加 体重增加9Cell.2015 Dec 3;163(6):1360-74肠道微生态与机体代谢关系密切肠道菌群改变可以是肥胖的直接原因10肠道微生态在延长寿命中起到重要作用BMC Microbiol.2015 Dec;15(1):
5、386厚壁菌门放线菌拟杆菌门变形菌门无壁菌门结果:1、大城市老年人肠道厚壁菌门、无壁菌门和放线菌显著高于长寿村；2、大城市老年人肠道内厚壁菌门/拟杆菌门的比例显著增高11 方法：大城市与长寿村老年人的肠道菌群的研究，共纳入69例长寿村的老年人(平均年龄69.9611.14岁)和40例大城市的老年人(平均年龄53.008.47岁)肠道微生态参与机体多种疾病的发生发展Koboziev I,et al.Free Radic Biol Med.2014 Mar;68:122-33杨云生,王子恺.中华消化杂志.2013;33(12):803-805肥胖风湿性关节炎糖尿病炎症性肠病动脉粥样硬化多发性硬化1
6、2营养素与肠道微生态影响机体代谢胃肠道管腔内胃肠道管腔内胃肠道组织胃肠激素免疫细胞黏液层传出神经元中枢机制能量平衡代谢功能食欲，饱腹感能量消耗代谢功能肝胰脏营养素胆汁酸肠道微生态Nieuwdorp M,et al.Gastroenterology.2014 May;146(6):1525-33肠道微生态、黏液层、胆汁酸和营养素之间的相互作用相结合影响体内新陈代谢和能量平衡13肠道微生态可预测心血管风险Tang WH,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Nov 4;64(18):1908-14u由肠道菌群分解食物中的肉毒碱和其他营养物质产生代谢物三甲胺-N-氧化物(TMAO
7、)在心力衰竭患者中空腹血浆水平明显高于没有心衰的受试者 随其基线浓度的升高，心衰患者的5年死亡率明显升高 肠道菌群产生的代谢产物可以预测心衰患者的死亡风险14肠道微生态与炎症密切相关过多的营养物质改变肠菌群，削弱肠屏障，产生内毒素血症，激发炎症通路15J Mol Med(Berl).2016 Sep 17.抑制有害细菌生长保护肠黏膜屏障功能免疫调节：调节炎症反应，平衡肠道环境营养物质利用：利用不消化的多糖产生有益物质，保持益生菌生长16正常肠菌群在肠道中的作用Cell.2015 Dec 3;163(6):1326-32.修复肠道微生态平衡，成为疾病预防治疗的新靶点DArgenio V,Salv
8、atore F.Clin Chim Acta.2015 Jan 10 微生态平衡对于维持健康状况起重要作用 从微生态角度出发制定新的诊断方法、预防以及重要治疗策略应运而生1718肠道微生态失衡与重症生理状态与机体共生的生理性菌群炎症潜在的条件致病菌群侵入性病原菌群微生态正常的肠道微生态19Round JL,Mazmanian SK.Nat Rev Immunol.2009 May;9(5):313-23Clemente JC,et al.Cell.2012 Mar 16;148(6):1258-70 正常情况下，肠道微生态是动态平衡且相对稳定 微生态系统组成：正常微生物群与其宿主的微环境 肠道
9、微生物群主要由肠道菌群构成，包括3大类：肠道微生态与各功能相关20肠菌群与代谢、免疫、感染和炎症之间相互影响重症患者的肠道微生态21Shimizu K,et al.Neurogastroenterol Motil.2011 Apr;23(4):330-5Baker JW,et al.J Trauma.1988;28(7):896-906大鼠出血性休克30分钟后盲肠部位细菌侵犯固有层高倍视野下细菌跨大肠粘膜 严重的疾病和创伤，如脓毒血症、严重创伤、烧伤等发生时，肠道是一个重要的损伤靶器官 由于缺血、药物、机体应激等因素的影响，肠道微生态严重紊乱、肠屏障功能损伤、肠黏膜通透性增加 这些因素促使菌群
10、移位、肠源性感染的发生，进一步导致全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭，如伴发肠道微生态严重紊乱和肠运动功能障碍，则患者的致死率提高重症感染导致肠道菌群失衡重症感染导致肠道菌群失衡严重SIRS，益生菌降低，致病菌增加短链脂肪酸显著减少，肠道pH增加J Trauma.2006 Jan;60(1):126-33.入选病例:N=25,严重SIRS，CRP 10 mg/dL,ICU治疗 2天+双歧杆菌 乳酸杆菌 金葡菌益生菌 乙酸 丙酸 丁酸23抗生素提高肠道菌群黏附量 抗生素治疗后，未被机体吸收的抗生素可破坏附着到肠粘膜的正常菌群，导致细菌负荷显著升高 而且存在的细菌具有较高的致病潜力0123456对
11、照组抗生素组结肠粘附菌群量(logCFU/g)40.45.80.5P=0.0102468结肠粘附菌群量(logCFU/g)40.45.40.4#*与对照组相比，P=0.001#与对照组相比，P=0.03http:/ Apr 29;352(6285):535-8抗生素减少肠道益生菌，增加机体感染的易感性抗生素影响肠道菌群 伪膜性肠炎 金黄色葡萄球菌肠炎 病毒性肠炎 霉菌性肠炎25 伪膜性肠炎：主要发生于结肠的急性粘膜坏死性炎症，并覆有伪膜 常见于应用抗生素治疗之后 由难辨梭状芽孢杆菌的毒素引起抗生素影响肠道菌群及代谢26 肠道菌群组成以及代谢水平改变在抗生素使用第 6、11、14 天最为剧烈。第
12、 11 天时，肠道微生物的生物多样性和丰度都达到最低值 抗生素应用后期，营养供给代谢下降 糖酵解 丙酮酸脱羧 三羧酸循环 谷氨酸代谢 铁的摄取Gut.2013 Nov;62(11):1591-60127修复肠道微生态失衡的策略？肠道微生态平衡肠道微生态失衡复杂多样的细菌主要是厚壁菌门和拟杆菌门代谢生成短链脂肪酸完整的粘膜屏障无明显的炎症反应细菌多样性减少致病性菌群增加短链脂肪酸生成减少粘膜屏障破坏肠源性感染修复肠道微生态平衡粪菌移植抗生素益生菌、益生元微生态失衡宿主遗传因素环境因素(抗生素、饮食、疾病)性别、年龄修复肠道微生态平衡的策略28Koboziev I,et al.Free Radic
13、 Biol Med.2014 Mar;68:122-33当前常规治疗策略有效，但仍有争议Lozupone CA,et al.Nature.2012 Sep 13;489(7415):220-3029平衡的肠道微生态抗生素强效清除彻底破坏肠道微生态留下单一的、类似杂草的菌种疯长益生元(促进有益细菌的生长)我们能否除去杂草？益生菌(添加有益细菌)粪菌移植(改善生态环境)未解决的问题：哪种治疗策略修复失衡更快、更有效、获益更多？修复肠道微生态失衡类似修复自然界草坪失衡 抗生素：强效干预措施，清除病菌的同时也破坏了肠道有益菌，同时滋生了耐受菌，最终可能需要重新建立肠道微生态系统当前的治疗策略均有一定的
14、临床疗效，但是哪种策略对修复肠道微生态失衡起效更快、疗效更优、获益更多，仍有很大争议粪便菌群移植在临床应用上的挑战30Satokari R,et al.Aliment Pharmacol Ther.2015 Jan;41(1):46-53发现合适的供者供者筛选粪便移植物的制备 粪菌移植已经用于难辨梭状芽孢杆菌感染、炎症性肠病、顽固性便秘、代谢病、肠道免疫缺陷、肠道过敏等疾病临床应用存在的挑战 FDA将粪便纳入药品管理，要求进行正规的程序申请（艰难梭菌感染除外）粪便菌群移植(FMT)可以重建肠道菌群粪菌移植粪便菌群移植方法31粪菌移植微生态制剂含有一定数量的活菌制剂。如双歧杆菌、乳酸菌、肠球菌等
15、。益生菌1人体不能利用却能选择性刺激肠内有益菌生长繁殖的物质。如各种低聚糖。益生元（细菌的食物）2益生菌和益生元的混合物，既能补充益生菌，又能选择性刺激益生菌繁殖，益生作用更强。合生元3修复肠道微生态失衡补充益生菌推荐升级-加拿大重症营养指南332009年Dhaliwal R,et al.Nutr Clin Pract.2014 Feb;29(1):29-43因证据不足，未推荐重症患者使用益生元/益生菌/合生元(Prebiotics/Probiotics/Synbiotics)2015年基于3项1级和20项2级研究结果，推荐重症患者应当考虑使用益生菌(Probiotics)修复肠道微生态失衡修
16、复肠道微生态失衡修复肠道微生态失衡尽管常规ICU患者使用已研究过的益生菌种似乎是安全的，但我们只建议选择性的在随机对照试验已经证实益生菌安全，同时可以获益的一些内科以及外科患者中使用。目前我们尚不能对ICU患者常规使用益生菌作出推荐。（证据级别：低）【SCCM 2016】补充益生菌推荐补充益生菌对危重病人的作用35死亡率对住院死亡率无影响2015 Canada guideline补充益生菌对危重病人的作用36死亡率对 ICU 死亡率无影响2015 Canada guideline补充益生菌对危重病人的作用37VAP发生率有降低VAP的趋势2015 Canada guideline补充益生菌对危
17、重病人的作用38亚组分析：降低高风险（高死亡率）病人的感染率2015 Canada guideline感染益生菌用于治疗重症急性胰腺炎39 背景：多个研究的结果不一致 2014年3月，发表于Crit Care的一篇文章对益生菌用于治疗重症急性胰腺炎进行了系统评价Gou S,et al.Crit Care.2014 Mar 31;18(2):R57益生菌用于治疗重症急性胰腺炎40Gou S,et al.Crit Care.2014 Mar 31;18(2):R57益生菌不能显著影响死亡率(RR0.72，95 CI0.421.45；P0.25)死亡率益生菌不能显著影响胰腺感染率(RR=1.19，9
18、5 CI=0.741.93；P0.47)；总感染(RR1.09，95 CI=0.801.48；P=0.57)益生菌用于治疗重症急性胰腺炎41结论：益生菌对重症急性胰腺炎患者的临床结局既无益处也无副作用Gou S,et al.Crit Care.2014 Mar 31;18(2):R57感染率产商（细菌）短链脂肪酸可溶性纤维瘤胃球菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、普雷沃菌属乙酸梭状芽胞杆菌、葡萄球菌韦荣球菌属、小杆菌属丙酸埃氏巨球形菌、粪球菌属沙门氏菌、卵瘤胃球菌粪球菌属丁酸粪球菌属、普拉梭菌修复肠道微生态失衡修复肠道微生态失衡可溶纤维可被益生菌分解为短链脂肪酸益生益生元元Science.2016 A
19、pr 29;352(6285):535-8激活肠粘膜免疫功能增加益生菌的营养代谢短链脂肪酸竞争营养底物产毒素肠道微生态（共生微生物）致病菌/外源菌短链脂肪酸促进肠道微生态平衡，增加益生菌，减少病原菌的定植修复肠道微生态失衡修复肠道微生态失衡益生益生元元 目的：研究膳食菊粉型果聚糖(益生元)对肥胖女性肠道菌群和代谢的调节 方法:试验组添加果聚糖，检测肠道细菌44修复肠道微生态失衡修复肠道微生态失衡益生元Dewulf EM,et al.Gut.2013 Aug;62(8):1112-21益生元45Dewulf EM,et al.Gut.2013 Aug;62(8):1112-21益生元治疗-柔嫩梭
20、菌增多益生元治疗-双歧杆菌增多结果：双歧杆菌和柔嫩梭菌增多，与血清脂多糖水平呈负相关 肠杆菌、普通拟杆菌和丙酸杆菌降低：降低与脂肪量和血浆乳酸和磷脂酰胆碱水平轻微降低相关修复肠道微生态失衡结论：益生元选择性地改变肥胖女性肠道菌群，导致宿主代谢物的适度改变 纤维有助于肠道益生菌生长，形成生物屏障，阻止致病菌或条件致病菌异常增殖，促进肠黏膜修复 抑制艰难梭菌生长，减少感染性腹泻的发生修复肠道微生态失衡Kevin Whelan.J Nutr.2005 Aug;135(8):1896-902.纤维促进双歧杆菌生长3.35.18.626.6051015202530粪便中双歧杆菌占总菌的比例(%)P=NA
21、基线 治疗后基线 治疗后标准配方组P=0.03纤维组P=0.038纤维抑制艰难羧酸芽孢杆菌生长19.122.730.614.90510152025303540粪便中梭状芽胞杆菌占总菌的比例(%)P=NA基线治疗后基线治疗后标准配方组纤维组46益生元修复肠道微生态失衡依据专家共识，建议对于所有的血流动力学稳定的内科和外科ICU患者，可考虑常规在标准肠内营养中添加可发酵的可溶性纤维（如低聚果糖FOS，菊粉）。如果有腹泻证据，可将10-20g发酵的可溶性纤维作为辅助治疗在24小时内分次喂养。【SCCM 2016】补充纤维的推荐小 结 近年来肠道微生态研究发展迅速 重症病人容易发生肠道微生态失衡 粪菌移植处于探索阶段 益生菌治疗效果不确切 益生元治疗是重症病人治疗的重要部分48谢谢聆听！49
