1、 经皮释药技术概 述1经皮给药系统的基础2经皮给药系统的设计3经皮给药系统的类型和工艺4第11章 经皮释药技术改善药物经皮渗透性的方法5药物经皮渗透的研究方法6透皮吸收制剂的评价7第11章 经皮释药技术第一节 概 述一、定义：经皮治疗系统（transdermal therapeutic systems，TTS）：又称经皮给药系统（transdermal drug deliverysystems，TDDS）是指经皮肤给药的新制剂。经皮吸收：是药物通过皮肤吸收的一种给药方法，药物应用于皮肤上后，穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管吸收进入人体循环的过程，又称透皮吸收。第一节 概 述二、优点：维持恒
2、定的有效血药浓度，避免口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应 1 2 3 4避免了肝首过效应及胃肠道降解灭活，减少用药的个体差异延长作用时间，减少用药次数，延长给药间隔使用方便，可随时中断给药，特别适合婴儿、老人或不宜口服给药的病人 第二节 经皮给药系统的基础一、皮肤的结构和生理：第二节 经皮给药系统的基础二、药物在皮肤内的转运：药物从介质中释放表皮皮脂层通过表皮角质层细胞内细胞间活性表皮真 皮通过附属器毛囊、皮脂腺体汗 腺毛细血管吸收（一）药物通过皮肤的途径 第二节 经皮给药系统的基础(二）皮肤的代谢与储库作用：1.皮肤（主要是活性表皮内）内酶的“首过效应”、氧化、水解、还原、甲基化
3、等；2.皮肤的代谢作用可用于设计前体药物，以促进药物的吸收；3.药物经皮吸收过程中，可能会在皮肤（主要是角质层）内产生积累，形成储库。第二节 经皮给药系统的基础(三）药物在皮肤内的扩散动力学 一般认为药物通过皮肤的渗透式一个被动的扩散过程，常用Fick扩散定律来描述。（四）皮肤渗透性的差异 皮肤的渗透性是影响药物经皮吸收的主要因素，个体差异、年龄、性别、用药部位和皮肤状态都可能影响皮肤的渗透性。第三节 透皮给药系统的设计一、透皮给药系统开发的步骤 可行性分析分析方法的确定经皮给药系统的设计处方组成动力学研究 临床药效动力学研究制备工艺及其完善二、经皮给药系统的药物选择（一）选择药物的一般原则
4、设计经皮给药系统的应考虑临床需要和剂型因素，经皮给药系统适用于慢性疾病治疗及预防的药物，半衰期短需要频繁给药的药物，用常规给药途径达不到药效或有严重副作用的药物。第三节 透皮给药系统的设计理化性质药理性质分子量1000剂量小口服20mg/d熔点85注射5mg/d溶解度：在矿油及水中都大于1/ml半衰期短分配系数：正辛醇/水为1000/1左右治疗指数小PH值：饱和水溶液在5.0-9.0对皮肤无刺激和过敏反应经皮给药系统选用药物的最适条件 第三节 透皮给药系统的设计(二)药物性质对透皮速率的影响熔点 1 2 3 4分配系数（Km）分子量Mr化学结构 第三节 透皮给药系统的设计(三)药物经皮渗透性的
5、预测 有学者以药物在正辛醇-水的分配系数Koct，药物摩尔体积MV，扩散系统Dm等理化性质为基础，建立了一些药物通过角质层的模型，预测药物的经皮渗透系数P：lgP=lgKoct-MW+lg（Do/h）其中h为扩散途径，Do是假设MV=0的扩散系数，用分子量MW代替MV。1 2 3 4 第四节 透皮给药系统的类型和工艺(一)类型两大类型：1储库型经皮给药系统：药物或经皮吸收促进剂被控释膜或其他控释材料包裹成储库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。2骨架型经皮给药系统：药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。1 2 3 4 第四节 透皮给药系统的类型和工艺（1）
6、复合膜型经皮给药系统 由背衬膜、药物储库膜、控释膜、胶粘层和保护膜组成，其药物储库是药物分散在压敏胶或聚合物膜中，控释膜是微孔膜或均质膜。（2）充填封闭型经皮给药系统 与复合膜型经皮给药系统的区别是其药物储库是液体或软膏和凝胶等半固体，充填封闭于背衬膜和控释膜之间，控释膜是均质膜。1 2 3 4 第四节 透皮给药系统的类型和工艺（3）多储库型经皮给药系统 多储库型经皮给药系统可以有经皮吸收促进剂和药物两个储库，二者由控释膜隔开，控释膜用于控制经皮吸收促进剂的释放速度，进而控制药物的经皮吸收速度。（4）胶粘层限速型经皮给药系统 胶粘层限速型经皮给药系统是将药物分散在胶粘剂中，涂布于背衬膜上做储库
7、，而不含药物具有限速作用的胶粘层再铺在药物储库上，加保护膜即成。1 2 3 4 第四节 透皮给药系统的类型和工艺（5）微储库型经皮给药系统 微储库型经皮给药系统中药物分散在水溶性聚合物中，将此混悬液分散在通过交联而成的聚硅氧烷骨架中，骨架中存在无数微小球状储库。（6）包囊储库型经皮给药系统 包囊储库型经皮给药系统是将药物制成微型胶囊后，分散在胶粘剂中，涂布于背衬膜上，加保护膜而成。1 2 3 4 第四节 透皮给药系统的类型和工艺（7）聚合物骨架型经皮给药系统 聚合物骨架经皮给药系统常用亲水性聚合材料作骨架，含药的骨架粘贴在背衬膜上，在骨架周围涂上压敏胶，加保护膜而成。（8）胶粘剂骨架型经皮给药
8、系统 胶粘剂骨架型经皮给药系统是将药物分散在胶粘剂中，涂布于背衬膜上，加保护膜而成。1 2 3 4 第四节 透皮给药系统的类型和工艺二、经皮给药系统的高分子材料（一）骨架材料1聚合物骨架材料2微孔骨架材料（二）控释膜材料 均质膜：乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚硅氧烷；微孔膜：聚丙烯拉伸微孔膜。1 2 3 4 第四节 透皮给药系统的类型和工艺（三）压敏材料 胶粘：指借助于一种物质，使同种或不同种物质里相结合的现象。这种物质称胶粘剂。TTS中常用的压敏胶有硅酮类，聚丙烯酸酯类和聚异丁烯类。2微孔骨架材料（四）背衬膜材料和保护膜 背衬膜材料：聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯合聚酯；保护膜：聚乙烯、聚苯乙烯、
9、聚丙烯。1 2 3 4 第四节 透皮给药系统的类型和工艺三、透皮给药体系的生产工艺 透皮给药系统根据其类型和组成有不同制备方法，主要可分为三种类型：涂膜复合工艺，充填热合工艺和骨架粘合工艺。1 2 3 4 第五节 改善药物经皮渗透性的方法 寻找促进药物透皮吸收的方法是开发透皮给药系统的关键，主要有两种方法：1.物理方法：微乳、脂质体、离子导入、超声波等2.化学方法：使用渗透促进剂、化学活性改造等 1 2 3 4 第五节 改善药物经皮渗透性的方法 一、渗透促进剂（一）亚枫类：二甲亚枫、葵基甲基亚枫（二）吡咯酮类：2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮（三）胺酮及其类似物（四）脂肪
10、酸及其酯：油酸、油酸或月桂酸的甲酯或乙酯及肉豆蔻异丙酯；（五）表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型。（六）短链醇（2-5碳）：乙醇、异丙醇和异丁醇，和长链醇（10-26碳）：正 十二醇、正辛醇；1 2 3 4 第五节 改善药物经皮渗透性的方法（七）中药类：1.萜类：单萜、倍半萜2.生物碱；3.内酯；（八）胺及酰胺类：尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基-异丙酸酯、十二烷基-N，N-二甲氨基-乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；（九）氨基酸：氨基酸、氨基酸酯；此外，还有磷脂类、酶等。1 2 3 4 第五节 改善药物经皮渗透性的方法 二、离子导入给药 离子导入给药是通过在皮肤上应用适当的直流电增加药
11、物分子透过皮肤，进入机体的过程。离子导入系统由：离子导入仪，电级和药物储库组成。离子导入法除具备透皮给药的特点外，还具有独特的优势：1.是全身性透皮给药装置，特别适用于离子型和大分子多肽类药物的透 皮给药；2.适应个体化给药；3.体积小，可制成便携式装置。2 3 4 第五节 改善药物经皮渗透性的方法（一）离子导入的基本原理1.皮肤的渗透选择性：在生理PH值下，皮肤带固定的负电荷，阳离子较 阴离子更容易透过皮肤。2.离子转运通道（1）主要途径：汗腺和毛囊等附属器组成的支路途径（2）细胞间转运（3）在电场作用下角质层形成的人工“支路”1 2 3 4 第五节 改善药物经皮渗透性的方法 3.离子导入机
12、制（1）电场力作用（2）电渗流作用（3）电流诱导引起皮肤渗透性增加4.离子导入的数学模型：1 2 4 其中，D为扩散系数，C为浓度，为电势，Z为离子电荷，F为法拉第常数，R为气体常数，T为绝对温度。VCJ=-Ddcdcdxdx ZFC ZFC d d RT RT dxdx+第五节 改善药物经皮渗透性的方法（二）影响离子导入的因素1.电学因素：电流方式和强度；通电时间；2.药物因素：理化性质、浓度、分子大小；3.药物储库：药物储库组成、PH值、离子强度；4.皮肤因素：皮肤状况、皮肤的贮存作用5.仪器因素6.渗透促进剂(三）展望 1 2 3 4 第五节 改善药物经皮渗透性的方法 三、电致孔法透皮给
13、药 电致孔法是采用瞬时的高压脉冲电场在红细胞膜等脂质双分子层形成短暂的、可逆的亲水性孔道而增加细胞及组织膜的渗透性的过程。优点：（1）对皮肤无损伤，形成的孔道是暂时和可逆的（2）给药起效快，无离子导入法的滞后效应（3）电致孔法和离子导入法合并，可大大提高离子导入透皮给药效率（4）有利于实现生物大分子药物的程序化给药 1 2 3 4 第五节 改善药物经皮渗透性的方法（一）电致孔法透皮给药机制电致孔法确切机制还不清楚，可能与以下理论有关：1.应用瞬时电脉改变皮肤角质层脂质分子的定向排列，形成可渗透性的 孔道。2.荷电分子在电场力作用下运转。1 2 3 4 第五节 改善药物经皮渗透性的方法（二）影响
14、电致孔法透皮的因素 1 2 3 4与其他方法的并用电压药物的理化参数单脉冲与双脉冲脉冲数、时间、应用程序波形因素 第五节 改善药物经皮渗透性的方法 四、超声波透皮给药 超声波透皮给药即超声波法，指药物分子在超声波的作用下，通过皮肤进入软组织的过程。影响导入药量的因素：1 2 3 4空化作用影响因素导入药量超声波超声波频率超声波强度超声波强度应用时间 超声波应用程序药物性质药物性质 第五节 改善药物经皮渗透性的方法 五、微乳技术六、前体药物 为了增加药物通过皮肤的速率，可以对药物进行化学修饰，制成前体药物。1 2 3 4 第五节 改善药物经皮渗透性的方法 七、脂质体技术作用：1.对药物有增溶作用
15、；2.避免胃肠道的破坏；3.增加药物在皮肤局部的积累，从而起到持续的药物释放作用4.增加药物进入角质层或表皮的类脂内的作用5.具有药物全身吸收限速膜屏障作用，减少药物的全身吸收，避免药物 的毒副作用。（一）脂质体局部应用的机制（二）脂质体应用实例（三）展望 1 2 3 4 第五节 改善药物经皮渗透性的方法 八、传递体技术 常规脂质体制剂虽能使透皮性能显著提高，但对全身给药却不太适宜。传递体作为一种特殊的脂质体，具有高度的柔韧性，以及受到足够大的应力时发生高效渗透的性质，可以使小分子和大分子药物成功进入皮肤甚至进入体循环。第六节 药物经皮渗透的研究方法 一、实验装置（一）水平扩散池；（二）立式扩
16、散池；（三）流通扩散池；2 3 4 第六节 药物经皮渗透的研究方法 二、皮肤的选择（一）人工合成膜：如合成纤维素膜（二）动物皮肤1.皮肤来源：选择渗透性接近人皮的动物，如无毛小鼠、裸鼠、大鼠、无毛大鼠、豚鼠、兔、狗、猪、猩猩、猴、蛇等。2.皮肤的保存：皮肤的贮存条件与皮肤的活性有关。首先选择低温或冷 冻的方法保存皮肤。3.皮肤的分离：有热分离、化学分离和物理分离的方法。2 3 4 第六节 药物经皮渗透的研究方法 三、接受液的选择 接受液具有接受通过皮肤的药物的能力，能提供漏槽条件。常的接受液有：生理盐水、格林液和等渗磷酸盐缓冲盐。1 4 第七节 透皮吸收制剂的评价（一）体内评价（一）粘性1.接
17、合力：将试样贴在标准试验板上，然后以一定的角度，一定的速度 将试样从实验板上分离的方法。2.粘着力：粘着力的测定方法有混球法、探针法。3.凝聚力：凝聚力的测定方法有赋型性实验、崩解实验及贴敷后皮肤残 留量测定实验。4.影响因素：压敏胶润湿被粘物的能力；压敏胶和被粘物的有效接触面积；变型速度；温度；剥离时基质的硬度及剥离角 第七节 透皮吸收制剂的评价（二）体外释放度1.方法：TTS释放度的测定可在扩散池中进行，可在溶出度仪中进行。2.结果处理：骨架型TTS 的释放度一般属于t1/2型，即药物的释放量与时 间的平方根成正比。储库型经皮给药系统中药物以零级速率释放。（三）体外经皮渗透性实验 TTS经皮渗透性实验一般在渗透池中进行，尽可能与体内环境相一致。（四）皮肤的毒性和刺激性 1 2 第七节 透皮吸收制剂的评价二、体内评价 药物经皮给药后，被机体吸收的情况，常用生物利用度来表示。常用的方法是采用HPLC、GS-MS、示踪法测定受试者体液（血样或尿样）中的药物浓度。1AUCTTS/DTTS AUCiv/Div生物利用度F=谢 谢
