1、胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）1GIST概念的变迁概念的变迁 GIMT是指胃肠道所有非淋巴，非上皮的软组是指胃肠道所有非淋巴，非上皮的软组织肿瘤，包括织肿瘤，包括GIST、平滑肌肿瘤、神经源性肿、平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤以及少见的纤维母瘤以及少见的纤维母/肌纤维母细胞、脉管、脂肌纤维母细胞、脉管、脂肪源性肿瘤等。肪源性肿瘤等。GIST最常见，约占最常见，约占GIMT的的70%左右。是消左右。是消化道最常见的间叶源性肿瘤化道最常见的间叶源性肿瘤,长期以来一直被诊长期以来一直被诊断为消化道平滑肌断为消化道平滑肌(肉肉)瘤或瘤或(恶性恶性)神
2、经鞘膜瘤。神经鞘膜瘤。2GIST概念的变迁概念的变迁1980年以前年以前 胃肠道的间质瘤胃肠道的间质瘤=平滑肌肿瘤平滑肌肿瘤 1983年年 随着免疫组化、电镜及分子生物学的进随着免疫组化、电镜及分子生物学的进展，展，Mazur和和Clark通过对以往的消化道间叶肿瘤进通过对以往的消化道间叶肿瘤进行回顾性研究，发现这组肿瘤既无平滑肌分化又无神行回顾性研究，发现这组肿瘤既无平滑肌分化又无神经源性分化的抗原表达和超微结构，而是一种非定向经源性分化的抗原表达和超微结构，而是一种非定向分化的间质瘤，于是首先将其命名为分化的间质瘤，于是首先将其命名为GIST。1998年年 GIST的分子研究有了重大突破，
3、发现大的分子研究有了重大突破，发现大部分部分GIST表达表达c-kit基因蛋白基因蛋白KIT（CD117），），c-kit基因有功能获得性突变，并与基因有功能获得性突变，并与GIST组织的发生和细胞组织的发生和细胞增殖有关，是增殖有关，是GIST的特征性表现。在此前后，又发现的特征性表现。在此前后，又发现GIST 多数表达多数表达CD34而平滑肌瘤却不表达，而平滑肌瘤却不表达，GIST的的概念故而发生了重大改变。概念故而发生了重大改变。3GIST概念的变迁概念的变迁 GIST特指胃肠道间叶肿瘤中特指胃肠道间叶肿瘤中c-kit基因蛋基因蛋白表达阳性，组织学呈梭形和上皮样细胞的肿白表达阳性，组织学
4、呈梭形和上皮样细胞的肿瘤。瘤。4GIST的组织起源的组织起源 Cajal 细胞（细胞（Intestinal cell of Cajal,ICC）主要存在）主要存在于胃肠道固有肌层和肌间神经丛中，在胃肠道壁形成复杂的于胃肠道固有肌层和肌间神经丛中，在胃肠道壁形成复杂的细胞网络；能调节肠蠕动，调节神经和平滑肌的神经传达，细胞网络；能调节肠蠕动，调节神经和平滑肌的神经传达，故又称为胃肠道起搏细胞。故又称为胃肠道起搏细胞。其与其与GIST肿瘤细胞有着共同的免疫表型和超微结构肿瘤细胞有着共同的免疫表型和超微结构,均均有有KIT、CD34和波形蛋白（和波形蛋白（vimentin）阳性染色。）阳性染色。但也
5、有不向任何方向分化、完全是未分化的但也有不向任何方向分化、完全是未分化的GIST，部分，部分病例表达肌性标记。病例表达肌性标记。因此目前认为因此目前认为GIST起源于起源于ICC或向或向ICC分化的原始间分化的原始间叶细胞（幼稚干细胞）叶细胞（幼稚干细胞）。5GIST的分子生物学研究的分子生物学研究 c-KIT活化活化 PDGF-R BCR-ABL融合蛋白融合蛋白 染色体臂染色体臂1p、14q、22q缺失缺失 恶性的还有恶性的还有9p缺失，缺失，8q、17q 等扩增等扩增 6GIST的分子生物学研究的分子生物学研究 c-KIT与胃肠间质瘤与胃肠间质瘤 c-kit基因是基因是HZ4猫科肉瘤病毒猫
6、科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，癌基因的同源物，位于人染色体位于人染色体4q12-13。c-kit是白色斑点显性基因的等是白色斑点显性基因的等位基因，属于原癌基因，其产物是位基因，属于原癌基因，其产物是III型酪氨酸激酶，编型酪氨酸激酶，编码码145 kD的跨膜糖蛋白的跨膜糖蛋白酪氨酸激酶受体，后者即酪氨酸激酶受体，后者即c-KIT受体。研究发现几乎所有的受体。研究发现几乎所有的Cajal细胞都表达细胞都表达c-kit，黑色素细胞、生殖细胞及造血干细胞也有表达。黑色素细胞、生殖细胞及造血干细胞也有表达。7CD34与胃肠间质瘤与胃肠间质瘤 CD34的基因位于的基因位于1q32 CD34分子为分子
7、为type I transmembrane cell surface glycoprotein，分子量为，分子量为110kd CD34功能尚未完全了解，已知与细胞粘附有关功能尚未完全了解，已知与细胞粘附有关 CD34 表达于表达于:造血干细胞，造血干细胞，GIST，上皮样肉瘤血，上皮样肉瘤血 管内皮细胞、血管周细胞及其肿瘤管内皮细胞、血管周细胞及其肿瘤GIST的分子生物学研究的分子生物学研究 8GIST的的流行病学流行病学 GIST占消化道恶性肿瘤的占消化道恶性肿瘤的2.2%，每年发病率为，每年发病率为2/10万，按此计算，预计中国每年的发病人数在万，按此计算，预计中国每年的发病人数在2000
8、0-30000例之间。美国每年新发例之间。美国每年新发3000-6000例，例，平均平均5000例，主要的发病人群在例，主要的发病人群在60-80岁，无性别差异。岁，无性别差异。9 大多数病人年龄在大多数病人年龄在60、70岁年龄组，平均年龄岁年龄组，平均年龄60岁岁 男性稍多于女性男性稍多于女性 原发部位原发部位 胃胃59.1%小肠小肠32.2%结直肠结直肠5.2%食管食管1.1%其他其他2.4%GIST的的流行病学流行病学 59.1%胃胃32.2%小肠小肠3.5%其他其他*5.2%结直肠结直肠*包括食管，肠系膜，腹膜后包括食管，肠系膜，腹膜后10GIST的的临床表现临床表现 常无症状常无症
9、状,偶然发现，偶然发现，随随肿瘤体积增大症状明显肿瘤体积增大症状明显症状症状：症状和体征与肿瘤大小和部位有关，如果有：症状和体征与肿瘤大小和部位有关，如果有 症状，平均持续时间症状，平均持续时间4-6个月个月可触及的腹部包块（可触及的腹部包块（38%）不明不明胃肠胃肠隐痛或不适（隐痛或不适（40%）胃肠胃肠出血出血（30%）贫血贫血厌食厌食,体重体重减轻减轻,恶心恶心呕吐呕吐,乏力乏力 急性急性腹腔内出血或穿孔腹腔内出血或穿孔11胃部胃部病变内窥镜表现病变内窥镜表现12GIST的病理诊断的病理诊断 GIST是病理学诊断名词，用非组织学检查手是病理学诊断名词，用非组织学检查手段不能明确诊断。而段
10、不能明确诊断。而GIST的病理诊断需根据特定的病理诊断需根据特定组织学表现和免疫组化结果确定，两者缺一不可。组织学表现和免疫组化结果确定，两者缺一不可。13 在食管及胃肠道，小的肿瘤常位于管壁内在食管及胃肠道，小的肿瘤常位于管壁内,大的肿大的肿瘤可向周围膨出肿瘤常被描述为有薄的囊状界限瘤可向周围膨出肿瘤常被描述为有薄的囊状界限,切面切面呈鱼肉状或褐色、灰红及斑驳样外观呈鱼肉状或褐色、灰红及斑驳样外观,可伴坏死、囊性可伴坏死、囊性空腔与出血改变空腔与出血改变,中央可有黏液变。中央可有黏液变。胃肠外肿瘤呈结节或多结节状胃肠外肿瘤呈结节或多结节状,切面鱼肉状或褐色切面鱼肉状或褐色,易碎易碎,有的伴出
11、血、坏死、囊腔形成。有的伴出血、坏死、囊腔形成。1415Your Topic Goes HereYour subtopics go here1617光镜特点光镜特点 大部分病理学者根据大部分病理学者根据GIST光镜下的细胞形态及所占光镜下的细胞形态及所占比重将其分成三类比重将其分成三类:梭形细胞为主型梭形细胞为主型(70%)上皮细胞为主型上皮细胞为主型(20%)混合细胞型混合细胞型(10%)。在不同部位，在不同部位，GIST细胞的类型所占比例亦不同。细胞的类型所占比例亦不同。18 瘤细胞排列结构多样，可呈束状交叉、漩涡状、瘤细胞排列结构多样，可呈束状交叉、漩涡状、器官样、栅栏状、巢索状及假菊形
12、团样器官样、栅栏状、巢索状及假菊形团样.梭形细胞往往呈交叉束状、栅栏状或漩涡状排梭形细胞往往呈交叉束状、栅栏状或漩涡状排列列;上皮样细胞则多以弥漫片状、巢索状排列为主。上皮样细胞则多以弥漫片状、巢索状排列为主。GIST间质可出现明显的出血、囊性变、胶原化、间质可出现明显的出血、囊性变、胶原化、黏液变和团丝样纤维，后者为间质内团块状嗜伊红性黏液变和团丝样纤维，后者为间质内团块状嗜伊红性物，电镜下其横切面呈纱线团样。物，电镜下其横切面呈纱线团样。1920212223242526免疫组化特征免疫组化特征 以以CD117(酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体)和和DOG-1、CD34最具特异性。最具特异性。抗
13、体抗体 阳性率阳性率 CD 117 95%DOG-1 90%CD 34 80%Desmin 2%Actin(SMA)40%S100 5%27免疫组化表型免疫组化表型 CD117(+)、DOG-1(+)CD117(-)、DOG-1(+)CD117(-、DOG-1(-)CD117(+)、DOG-1(-)28 Ki-67 在各病例之间差异很大在各病例之间差异很大 大多数大多数GIST10%尚未作为危险度分析的参考因素尚未作为危险度分析的参考因素29 GIST的诊断思路30Your Topic Goes HereYour subtopics go here3132 GIST中恶性中恶性10%-30%潜
14、在恶性占潜在恶性占70%-90%潜在恶性随着时间的推移转变成恶性潜在恶性随着时间的推移转变成恶性所以，没有所以，没有GIST是真正良性的，低度恶性和高度恶是真正良性的，低度恶性和高度恶性更为确切性更为确切许多学者推荐依据许多学者推荐依据肿瘤大小肿瘤大小和和核分裂数核分裂数来确定来确定GIST的侵袭行为危险程度。的侵袭行为危险程度。如何准确判断如何准确判断GIST的良恶性一直是病理工作的良恶性一直是病理工作者面临的难题之一。者面临的难题之一。333435有时候病理报告的危险度评估并不确有时候病理报告的危险度评估并不确切切要求病理医生必需做到：要求病理医生必需做到：CD117+DOG1，肿瘤大小及
15、，肿瘤大小及 核分裂像核分裂像希望临床医生做到的事情：希望临床医生做到的事情：熟悉危险度评估表格，熟悉危险度评估表格，根据病理提供的参数、根据病理提供的参数、结合临床和术中情况进行评估结合临床和术中情况进行评估36胃肠间质瘤的鉴别诊断胃肠间质瘤的鉴别诊断 CD117 CD34 Desmin MSA S100 Other胃肠间质瘤胃肠间质瘤 +-+/-/+平滑肌瘤平滑肌瘤 -+-神经鞘瘤神经鞘瘤 -+孤立性纤维瘤孤立性纤维瘤 -+-纤维瘤病纤维瘤病 -+/-+-b-catenin黑色素瘤黑色素瘤 +/-+HMB 45 Melan-A梭形细胞癌梭形细胞癌 Kratin37 GIST的治疗的治疗 手
16、术切除是手术切除是GIST 的主要治疗手段的主要治疗手段 GIST 对放疗、化疗均不敏感，当前化疗药物的对放疗、化疗均不敏感，当前化疗药物的单药有效率均单药有效率均 10%STI571 现已被美国现已被美国FDA 批准上市，用于批准上市，用于GIST的治疗，成为公认的治疗不可切除的、转移或复发的治疗，成为公认的治疗不可切除的、转移或复发的的GIST的一线治疗药物，使得的一线治疗药物，使得GIST的治疗进入了的治疗进入了分子靶向时代。分子靶向时代。38STI571(商品名商品名Gleevec，格列卫；通，格列卫；通用名甲磺酸伊马替尼用名甲磺酸伊马替尼)是一种小分子选择是一种小分子选择性蛋白酪氨酸
17、激酶抑制剂，在体内外和细性蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在体内外和细胞水平均可强烈抑制酪氨酸激酶的活性，胞水平均可强烈抑制酪氨酸激酶的活性，是血小板衍化生长因子受体是血小板衍化生长因子受体(PDGF2R)和干细胞因子和干细胞因子(stem cell factor，SCF)受体受体c-KIT 的强抑制剂，同时抑制的强抑制剂，同时抑制PDGF 和和SCF介导的生化反应，导致肿瘤细胞停介导的生化反应，导致肿瘤细胞停止生长和发生凋亡。止生长和发生凋亡。39 GIST靶向治疗后的改变靶向治疗后的改变大多数病例瘤细胞密度降低大多数病例瘤细胞密度降低纤维化、组织细胞核炎症细胞反应纤维化、组织细胞核炎症细胞反应极个别
18、病例可向横纹肌肉瘤转化极个别病例可向横纹肌肉瘤转化40GIST播散转移播散转移 大肿块直接浸润周围组织器官大肿块直接浸润周围组织器官 极少发生淋巴结转移极少发生淋巴结转移 腹腔种植腹腔种植 血行转移血行转移-肝脏最常见，其次为肺、骨肝脏最常见，其次为肺、骨 41GIST的预后的预后 GIST的预后依赖于肿瘤的大小、细胞有丝分裂指数、的预后依赖于肿瘤的大小、细胞有丝分裂指数、肿瘤浸润深度和有无转移。肿瘤浸润深度和有无转移。15%-50%患者就医时已有转移。已有转移或不能手术患者就医时已有转移。已有转移或不能手术的患者，中位生存期仅有的患者，中位生存期仅有10-20月，月，5年生存率年生存率35%
19、。低、中度恶性低、中度恶性 72%5 year survival 高度恶性高度恶性 18%5 year survival 手术切除的手术切除的5年生存率为年生存率为50%-65%，术后，术后85%的患者的患者最终会复发、转移。最终会复发、转移。42胃肠道外间质瘤胃肠道外间质瘤(EGIST)消化道以外的腹腔软组织如网膜、肠系膜、腹膜后消化道以外的腹腔软组织如网膜、肠系膜、腹膜后等处亦可发生与等处亦可发生与GIST形态、免疫表型及分子遗传特征类形态、免疫表型及分子遗传特征类似的肿瘤似的肿瘤,称为称为EGIST。诊断诊断EGIST必须密切结合临床必须密切结合临床,明确该肿瘤与消化道明确该肿瘤与消化道
20、无关无关,尤其是需除外原发于消化道主要向浆膜外生长者。尤其是需除外原发于消化道主要向浆膜外生长者。EGIST约占约占GIST的的2.4%,以交界性及恶性病例多以交界性及恶性病例多见见,发生于腹腔者多于腹膜后者。发生于腹腔者多于腹膜后者。43GIST总结总结 由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，最常见由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，最常见消消化道间叶性肿瘤化道间叶性肿瘤 免疫组化过表达免疫组化过表达c-KIT（CD117）和）和CD34 和和DOG-1 对放疗和化疗均不敏感，主要依赖手术治疗对放疗和化疗均不敏感，主要依赖手术治疗 分子靶向治疗效果肯定分子靶向治疗效果肯定 术后术后85%的患者最终会复发、转移的患者最终会复发、转移,5年生存率为年生存率为50%-65%4445
