1、肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成（优选）肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成肿瘤生长依赖于新生血管形成肿瘤生长依赖于新生血管形成n 1971年，年，Folkmann 肿瘤生长两阶段肿瘤生长两阶段 血管前期血管前期 血管期血管期 血管生成血管生成肿瘤转移关键步骤肿瘤转移关键步骤n MVD MVD与肿瘤恶性表型密切相关与肿瘤恶性表型密切相关n 新生血管为肿瘤细胞提供转移通道新生血管为肿瘤细胞提供转移通道血管壁结构不完整血管壁结构不完整加快淋巴回流加快淋巴回流n MVDMVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预成为预测肿瘤转移、复发和判断预 后的重要指标后的重要指标 Tumor microvasculature is
2、 inefficient,chaotic and leakyNormal Tumor 肿瘤新生血管生成机制肿瘤新生血管生成机制CancerAssociated Genes implicated in Tumor Agiogenesis血管内皮细胞生长因子VEGFvenous plexus诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移PC:parental capillary NC:new capillary基因治疗抗肿瘤血管生成治疗的飞跃抗血管生成VS细胞毒药物loss of VEGFAngiogenesis:A Balanced Process抑制ATP 合成酶活性TSP1
3、等VEGF TSP-1Structure of human plasminogenTSP1等碱性成纤维细胞生长因子destabilization 肿瘤肿瘤生长生长缺氧缺氧VEGF HIF-1血管通透性血管通透性 内皮细胞活化增殖内皮细胞活化增殖 纤维蛋白胶原渗出纤维蛋白胶原渗出血管生成血管生成 肿瘤持续生长肿瘤持续生长癌基因活化和癌基因活化和/或或抑癌基因失活抑癌基因失活肿瘤新血管生成触发机制肿瘤新血管生成触发机制CancerAssociated Genes implicated in Tumor Agiogenesis GeneEffectrasVEGF bFGF TSP-1 scrVEGF
4、 erbB2/HER2VEGF TSP-1 EGFRVEGF IL-8 bFGF HPV16VEGF bcr-ablVEGF n-myc,c-mycVEGF TSP-1 p53VEGF TSP-1 PTENVEGF vHLVEGF p16VEGF Angiogenesis:A Balanced ProcessActivatorsVEGF bFGFAngiopoietinMatrix metalloproteinaseCOX2IntegrinsNitric oxideAndrogens and estrogensTGFOthersInhibitorsThrombospondin1Angiosta
5、tinEndostatinINF,and Platelet factor 4 fragmentSPARC fragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secreted protein,Acidic and Rich in Cysteine促血管生成因子促血管生成因子=血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子=碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子=血管生成素血管生成素=其他其他 MMPMMP、PDGFPDGF、TGFTGF、TNFTNF、HGFHGF等等血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子VEGFVEGF=5 5种异构体种
6、异构体=3 3种酪氨酸激酶受体种酪氨酸激酶受体=促进血管内皮细胞增殖促进血管内皮细胞增殖=增高血管通透性增高血管通透性=患者血清和尿液患者血清和尿液VEGFVEGF水平是判断水平是判断部分肿瘤预后可靠指标部分肿瘤预后可靠指标 Angiogenesis:A Balanced ProcessVEGFbFGF TSP-1低水平VEGF和Ang1，高水平Ang2 血管退化vascular endothelial cells碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子bFGFAntiVEGF Rx for Liver Metastases碱性成纤维细胞生长因子bFGF抑制ATP 合成酶活性Platele
7、t factor 4 fragmentdestabilization诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化Tumor cellsPC:parental capillary NC:new capillaryAng receptorstabilization肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成 VEGF Receptors are Variably UbiquituousReceptorcell typeVEGFR-1Activated vascular endothelial cellsDendritic cellsHematopoietic stem cells(HSCs)Glomerular endothe
8、lial cellsTumor cellsVEGFR-2vascular endothelial cellscirculating endothelial precursorsDendritic cellsTumor cellsVEGFR-3Lymphatic endothelial cells VEGF:A Central Mediator of Tumor Angiogenesis 碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子bFGF=155155个氨基酸，个氨基酸，18Kd18Kd=诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化=影响内皮细胞迁移，促进管腔形成影响内皮细胞迁
9、移，促进管腔形成=刺激内皮细胞分泌胶原酶刺激内皮细胞分泌胶原酶=脑肿瘤患者脑脊液脑肿瘤患者脑脊液bFGFbFGF水平是判断预后的水平是判断预后的有效指标有效指标血血 管管 生生 成成 素素Ang=4 4个成员个成员Ang14Ang14=2 2种受体种受体Tie1Tie1和和Tie2(TEK)Tie2(TEK)=在血管重建和稳定中起关键作用在血管重建和稳定中起关键作用VEGF、Ang1、Ang2决定血管形成方向决定血管形成方向高水平高水平VEGFVEGF，Ang1Ang1、Ang2Ang2作用平衡作用平衡 血管增生血管增生高水平高水平VEGFVEGF、Ang1Ang1，低水平，低水平Ang2 A
10、ng2 血血管成熟管成熟低水平低水平VEGFVEGF和和Ang1Ang1，高水平，高水平Ang2 Ang2 血血管退化管退化proliferation and formation of primitive venous plexusstabilizationof the capillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAng receptorloss of VEGFand vessel death destabilizationwith loss ofAng-1 and gainof Ang-2血管生成抑制因子血管生成抑制因子=血管抑素血管抑素=内皮抑素内皮抑素=其他其他TIMPTIM
11、P、PF4PF4、ILIL1212、=TSPTSP1 1等等抑制Bcl2和BclX2表达，诱导凋亡venous plexusSPARC fragmentKringle 区是关键结构SPARC fragmentn-myc,c-myc抗肿瘤血管生成基因治疗Structure of human plasminogenstabilizationvascular endothelial cells肿瘤生长依赖于新生血管形成n-myc,c-mycdestabilizationdestabilizationStructure of human plasminogen其他 MMP、PDGF、TGF、TNF、H
12、GF等诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化血管抑素血管抑素angiostatinangiostatin=纤溶酶原水解产物纤溶酶原水解产物=38kD,35038kD,350个氨基酸个氨基酸=Kringle Kringle 区是关键结构区是关键结构Structure of human plasminogenStructure of angiostatinK14Structure of angiostatin4:5=作作 用用 机机 制制抑制抑制ATP ATP 合成酶活性合成酶活性抑制细胞外信号调节酶的活化抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移抑制迁移抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖抑制纤溶酶活性抑制纤溶酶
13、活性,阻止内皮细胞迁移阻止内皮细胞迁移诱导内皮细胞凋亡诱导内皮细胞凋亡抑制血管生成素的产生抑制血管生成素的产生内皮抑素内皮抑素endostatinendostatin=胶原胶原X CX C末端酶切产物末端酶切产物=20kD,18420kD,184个氨基酸个氨基酸=作用机制尚不清楚作用机制尚不清楚,可能包括可能包括=抑制抑制Bcl2Bcl2和和BclX2BclX2表达，诱导凋亡表达，诱导凋亡=抑制细胞外信号调节酶活化抑制细胞外信号调节酶活化,抑制抑制迁移迁移=抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖 抗肿瘤血管生成基因治疗抗肿瘤血管生成基因治疗 The angiogenesis cascade EC:e
14、ndothelial cell TC:tumor cell PC:parental capillary NC:new capillarySites of action of antiangiogenic chemotherapeutic agents抗肿瘤血管生成基因治疗抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移loss of VEGF作用广泛，对不同类型肿瘤有效Thrombospondin1患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可靠指标destabilization新生血管为肿瘤细胞提供转移通道Ang-1 and gainvascular endothelial cellsTumor cells
15、血管内皮细胞生长因子VEGFThe angiogenesis cascadeDendritic cellsTumor microvasculature is inefficient,chaotic and leaky抑制ATP 合成酶活性基因治疗抗肿瘤血管生成治疗的飞跃Nitric oxide抗血管生成抗血管生成VSVS细胞毒药物细胞毒药物=毒性低毒性低=肿瘤内血管不成熟，对药物敏感肿瘤内血管不成熟，对药物敏感=放大效应放大效应=内皮细胞遗传性状稳定内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少耐药机会少=200200余种抗血管生成药物在研究，余种抗血管生成药物在研究，40余种进入临床试验阶段余种进入临床试
16、验阶段 AntiVEGF Rx for Liver Metastases理想的抗肿瘤血管生成治疗理想的抗肿瘤血管生成治疗=半衰期或作用时间足够长半衰期或作用时间足够长=作用广泛，对不同类型肿瘤有效作用广泛，对不同类型肿瘤有效=不干扰正常生理性血管生成不干扰正常生理性血管生成基因治疗基因治疗抗肿瘤血管生成治疗的飞跃抗肿瘤血管生成治疗的飞跃=局部表达高浓度抗血管生成蛋白，疗效好局部表达高浓度抗血管生成蛋白，疗效好=血循环中药物浓度较低，干扰正常生理性血循环中药物浓度较低，干扰正常生理性血管生成的风险小血管生成的风险小=“旁观者旁观者”效应效应=作用持久，避免经常注射外源性药物作用持久，避免经常注射外源性药物=具备可调控性具备可调控性
