1、经过上述经过上述治疗后，治疗后，肿瘤爆发肿瘤爆发性进展性进展下一步怎么下一步怎么办？办？手术？手术？化疗？化疗？PS=3放疗？放疗？放疗后病变进展放疗后病变进展分子靶向治疗？分子靶向治疗？颈部淋巴结转移灶颈部淋巴结转移灶EGFR，ALK，KRAS均为野生型均为野生型免疫靶向治疗？免疫靶向治疗？手术？手术？Anti-PD-L1Anti-PD-L1Anti-PD1Anti-PD1PD-1PD-1B7.1XPD-L1PD-L2Tumour cellPD-L1XB7.1MacrophagePD-1PD-1B7.1XPD-L1PD-L2Tumour cellPD-L1XB7.1Macrophage阻断了
2、PD-L2/PD-1 作用，影响免疫稳态，可能增加自身免疫反应风险抗PD-L1 可以阻断肿瘤细胞与PD-1及B7.1之间的共抑制信号，避免T细胞活性的下降1.Chen,et al.2012;2.Paterson,et al.20113.Yang,et al.2011;4.Brahmer,et al.2012保留 PD-L2/PD-1 作用，减少对免疫稳态的影响，可以防止自身免疫反应的发生，特别是在肺抗PD-1阻断肿瘤细胞核PD-1之间的共抑制信好，保留肿瘤细胞核B7.1之间的作用IIIb/IVIIIb/IV期期 鳞状鳞状NSCLCNSCLC既往接受过既往接受过1 1次含铂双次含铂双药化疗药化疗
3、ECOG PS 0-1ECOG PS 0-1对治疗前的肿瘤标本对治疗前的肿瘤标本（档案标本或新鲜标本）（档案标本或新鲜标本）进行进行PD-L1PD-L1分析分析N=272N=272NivolumabNivolumab3mg/kg IVgtt Q2W3mg/kg IVgtt Q2WN=135N=135多西他赛多西他赛75mg/m75mg/m2 2 IVgtt Q3W IVgtt Q3WN=137N=137PDPD或不可耐受的毒性或不可耐受的毒性ASCO 2015.Abs.8009.ASCO 2015.Abs.8009.ASCO 2015.Abs.8009.ASCO 2015.Abs.8009.A
4、SCO 2015.Abs.8009.ASCO 2015.Abs.8009.次要终点次要终点ASCO 2015.Abs.8009.ASCO 2015.Abs.8009.次要终点次要终点ASCO 2015.Abs.8009.ASCO 2015.Abs.8009.ASCO 2015.Abs.8009.ASCO 2015.Abs.8009.ASCO 2015.Abs.8009ASCO 2015.Abs.8009.ASCO 2015.Abs.8009.ASCO 2015.Abs.8009.入组标准：B/期 non-SQ NSCLC 治疗前的（存档的或近期的）肿瘤标本来检测PD-L1 ECOG PS 0-
5、1 既往1种含铂化疗失败 允许既往维持治疗a 允许既往TKI治疗（ALK重排或EGFR突变）N=582Nivolumab 3mg/kg iv q2w直到疾病进展 或不可耐受的毒性N=292多西他赛 75mg/m2 q3w直到疾病进展 或不可耐受的毒性N=290随机分组 1：1主要终点：-OS次要终点：-ORR b-PFS b-安全性-根据PD-L1表达的疗效-生活质量（LCSS）患者根据既往维持治疗和治疗线数分层（二线 vs 三线）PD-L1表达利用Dako/BMS自动化IHC分析14，15a 维持治疗包括培美曲塞，贝伐单抗，或厄洛替尼；b 由研究者评估的RECISTv1.1标准71例（24%
6、）接受Nivolumab治疗的患者在RECIST标准进展后继续治疗16例患者在治疗观察中无规定性的获益（不包括最佳总体缓解）a two-sided stratified Cochran Mantel Haenszel test;b 包括所有有效者(Nivolumab,n=56,多西他赛,n=36);持续缓解在末次肿瘤评估后和审查期之前。+代表审查过的值。没有疗效的患者，恶化很快没有疗效的患者，恶化很快有效的患者，起效慢，持续时间长有效的患者，起效慢，持续时间长转移性或局部晚期NSCLC(2L/3L)既往一种含铂化疗方案进展N=287分层因素 PD-L1 IC表达(0 vs 1 vs 2 vs
7、3)病理类型(鳞癌 vs 非鳞癌)既往化疗线数(1 vs 2)R1:1MPDL3280A1200mg iv q3w直到临床获益终止多西他赛75mg/m2 iv q3w直到疾病进展主要研究终点：在PD-L1选择人群和ITT人群的估计OS次要研究终点：在PD-L1选择人群和ITT人群的PFS，ORR和DOR 评估安全性中期分析基于153例患者至少随访10个月Presented By Alexander Spira at 2015 ASCO Annual Meeting筛选12个月的治疗周期MEDI4736 ivQ2w(0.1,0.3,1,3,10mg/kg)Q3w(15mg/kg)随访Day-28
8、-1+1疾病进展疾病进展后，在随访期间的患者允许重新接受MEDI4736治疗主要终点：安全性和耐受性 抗肿瘤活性探索终点：收集组织和血浆标本 肿瘤的PD-L1表达状态(PD-L1检测方法：IHCSP263诊断检测)25例患者在治疗前后CD8+TIL的配对分析（CD28检测方法：IHCSP57检测）关键入组标准：组织学/细胞学证实NSCLC ECOG PS 0-1 允许既往接受过抗CTLA-4治疗关键排除标准：自身免疫疾病 既往发生严重的免疫相关性不良事件 既往接受过抗PD-1和抗PD-L1治疗48%患者出现药物相关AEs，其中最常见的为：-乏力（乏力（14%）,食欲下降（食欲下降（9%），恶心
9、（），恶心（8%）6%患者出现3级药物相关AEs2%患者因药物相关Aes中止试验1%（2例）患者出现1-2级肺炎肿瘤自基线的最佳缓解情况根据PD-L1表达状态25%临界值定性分析ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.Anti PD-1+Anti CTLA4联合治疗的原理联合治疗的原理ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.入组标准：-18-75岁-组织学验证的晚期或转移性NSCLC-既往1个治疗方案，包括1个含铂化疗-ECOG PS 0或1-1个可测量病灶-任何PD-L1状态-任何EGFR及ALK状态-既往未接受抗PD-
10、1、抗PD-L1或抗CTLA-4治疗-无自身免疫性疾病-无需要类固醇治疗的间质性肺病3+3剂量爬坡设计：-如果6例患者中，1例出现DLT，则招募12患者推荐下一阶段剂量-如果3例患者或6例患者中，2例出现DLT，则终止探索研究终点：-首要终点：前3周的DLT发生率-次要终点：总体安全性和耐受性ORRASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.801
11、1.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.ASCO 2015.Abs.8011.Antonia SJ,et.al.2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014Antonia SJ,et.al.2015 ASCO,Poster Discussion Sessio
12、n,3014Antonia SJ,et.al.2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014 截止到2015年4月15日，共入组102例受试者，接受MEDI4736联合tremelimumab治疗试验结果试验结果-安全性数据小结安全性数据小结2/22/2Antonia SJ,et.al.2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014Antonia SJ,et.al.2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014Antonia SJ,et.al.2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014试验结果试验结果-疗效数据小结疗效数据小结 2/22/2Antonia SJ,et.al.2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014Antonia SJ,et.al.2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014Antonia SJ,et.al.2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014
