1、肾功能不全患者冠心病的抗栓药物治疗河北医科大学第二医院汪雁博心血管疾病与慢性肾脏病关系慢性肾脏病抗栓治疗的意义 慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)常并发心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，尤其是冠状动脉硬化性心脏病 文献统计，透析患者的CVD 发生率是同龄人群的5 8 倍，透析患者的死亡原因约1/2 是CVD 事件慢性肾脏病抗栓治疗的意义 积极防治CKD 病人的CVD，减少心血管事件及病死率很重要，其中包括应用抗栓药物治疗肾功能不全患者抗栓药物为什么用量调整 严重肾功能不全患者的血小板功能异常，具有出血倾向 肾功能不全会影响某些抗
2、栓药代谢，造成体内蓄积Virchows Triad(1847)1)内皮损伤2)血流改变3)高凝血栓形成的条件血栓形成的条件 血管壁或者内皮细胞损伤血管壁或者内皮细胞损伤 激活内源或者外源凝血系统激活内源或者外源凝血系统 血液流变学因素血液流变学因素 血液淤积、流速变慢血液淤积、流速变慢 血液成分的变化血液成分的变化 高凝状态高凝状态血 栓 形 成血 栓 溶 解凝 血抗 凝纤 溶抗 纤 溶体 内 促 栓、抗 栓 平 衡CRI 患者出血风险增加的机制 CRI 时多种因素可损伤血小板功能，包括聚集、黏附及释放功能:血小板异常；血小板糖蛋白受体异常；血管内皮功能异常；血浆成分异常CRI 患者出血风险增
3、加的机制 行血液透析治疗时，血小板在透析膜、血液涡流及高切应力作用下能够活化，致数量减少 血液透析过程中使用的肝素，在早期可以活化血小板因子4(PF4)表面受体，致血小板脱颗粒，数量减少;而后，还可能诱发抗肝素-PF4 复合物抗体，进一步活化血小板，消耗血小板CRI 对抗栓药物体内代谢的影响 抗栓药物包括抗血小板药物、抗凝药物及促纤溶药物，它们中部分药物主要经肾排泄，CRI 时可造成体内蓄积，需要调整给药方法(如延长给药间歇时间)或减少用量如何进行抗血小板治疗？表1 肾功能不全时抗血小板药物用法调整注:I:延长给药间期，D:减少药物剂量药物调整方法肾小球滤过率（ml/min)透析后追加剂量50
4、10-505010-505010-5010血透腹透尿激酶D无数据无数据无数据无数据无数据链激酶D100%100%100%不适用不适用阿替普酶D100%100%100%无数据无数据 CRI 时冠心病的抗栓药物应用抗血小板药物 阿司匹林 通过抑制TXA2介导的血小板聚集发挥抗血小板功能作用，从药代动力学角度讲CRI 患者服用此药需要延长给药间期抗血小板药物 对肾功能不全的冠心病患者，阿司匹林可降低病死率。McCullough 等报道1724 例ST 段抬高性心肌梗死患者，其中778 例肾小球滤过率(GFR)63.1 ml/min，分别用阿司匹林(剂量162 mg/d)、-受体阻断剂或二药联合治疗，
5、结果显示三种治疗均可减少患者住院期间病死率(P 0.0001)，阿司匹林治疗的出血并发症略高，但无统计学意义。抗血小板药物 Ezekowitz 等研究显示对CCr 60 ml/min 冠心病患者，阿司匹林可降低25%的1 年病死率。Hiremath 等对血透患者用抗血小板药物预防血管瘘血栓形成的16 个临床观察进行荟萃分析，结果显示阿司匹林和氯吡格雷联用，患者出血风险增加1 倍(HR 1.98，P=0.007)，而单用阿司匹林，出血风险也呈剂量依赖性增加。抗血小板药物 氯吡格雷 通过阻断ADP与血小板P2Y12 受体结合而抑制血小板活化和聚集。从药代动力学角度看CRI 患者无需调整用量。氯吡格
6、雷降低心血管事件发生氯吡格雷安全性抗血小板药物 血小板糖蛋白b/a 抑制剂 通过阻断黏附蛋白与糖蛋白b/a 复合物的结合从而抑制血小板的聚集。这类药主要有依替巴肽(eptifibatide)和替罗非班(tirofiban)，从药代动力学角度看两者在CRI 时均需减量(见表1)。抗血小板药物 一项关于替罗非班治疗CRI 患者ACS 的研究显示，替罗非班可减少患者住院期间病死率(P=0.04)，但大出血风险却显著增加(P 0.001)。而另一项研究对1184例行PCI 术的CKD 患者，应用阿司匹林、氯吡格雷及糖蛋白b/a 抑制剂(依替巴肽或替罗非班)联合治疗进行临床观察，治疗1 个月时患者大出血
7、和小出血的发生率随CKD分期增加而增加(P=0.001)，1年病死率也随肾功能恶化而增高(P=0.001)。抗凝药物 肝素和低分子肝素 肝素(heparin)在体内与抗凝血酶(AT-)形成复合物，然后对a、a 等活化的凝血因子进行灭活，发挥抗凝作用;低分子肝素作用途径与肝素相似，但其抗a 作用强于抗a 作用，较少引起出血。低分子肝素的优点 蛋白结合、灭活减少 生物利用度提高 半衰期延长 抗凝活性具有可预测性 皮下用药效果好 对血小板的影响减小 抗因子IIa活性减低，抗Xa活性增强 不易受血小板第4因子灭活 常规应用无须实验室监测抗凝药物 从药代动力学角度看CRI 时应用肝素无需调整用量，但是低
8、分子肝素在严重肾功能损害时要减量(见表2)。抗凝药物 Lim 等对CRI 患者使用低分子肝素的18 个研究进行了荟萃分析，其中15 个研究使用伊诺肝素(enoxaparin)，2个用亭扎肝素(tinzaparin)，1个用达肝素(dalteparin)，共包含4971 例患者。研究对比分析了Ccr30 mL/min 及Ccr 30 mL/min 患者的严重出血事件发生率，发现前者出血风险增大(P=0.013)。抗凝药物 在对不同种类低分子肝素进行亚组分析后发现，使用标准治疗剂量依诺肝素的患者出血风险增大，而用CCr 矫正依诺肝素用量后出血风险不增加。亭扎肝素及达肝素病例数少尚难结论。为此，有学
9、者认为严重CRI 患者用肝素更安全。抗凝药物 华法林 通过抑制羧基化酶，而抑制依赖维生素K 的凝血因子、在肝脏合成，发挥抗凝作用。从药代动力学角度看CRI 时华法林不必调整用量。抗凝药物 美国胸科医师学会2008 年血栓栓塞性疾病抗栓治疗指南建议，若应用华法林，则应从抗凝治疗第1 天起开始口服，并同其他快速抗凝药物(如肝素)合用，直到凝血酶原国际标准化比率(INR)达到2.0 3.0 方可停用肝素而单服华法林。抗凝药物 Willms 等对血透患者应用华法林预防血管瘘血栓形成的有效性和安全性进行了荟萃分析，指出华法林治疗致INR 达1.5 2.0、1.8 2.5、2.0 3.0 时，皆能有效减少血管瘘血栓形成;华法林致INR 达1.5 2.5 时并无大出血报道，但达1.4 3.0 时却显著增加了大出血事件。提示血透患者应用华法林要谨慎，以维持INR 于1.5 2.5 为宜。纤溶药物 目前常用的纤溶药物主要有尿激酶、链激酶和基因重组组织型纤溶酶原激活剂(如阿替普酶)等，它们在CRI 时应用的研究极少。小结 CRI 患者的出血风险明显增加，对这些患者进行抗栓治疗必须认真权衡利弊；抗栓治疗前要仔细评估肾功能状态，某些药物在CRI 时需要调整用量;不同抗栓药物的出血风险可能存在差异，但增大剂量或联合用药均可能增加出血风险。
