1、肿瘤免疫及其免疫检测肿瘤免疫肿瘤免疫1.掌握掌握 相关概念，肿瘤抗原的分类及特点相关概念，肿瘤抗原的分类及特点2.熟悉熟悉 机体的抗肿瘤、肿瘤的免疫逃逸机制机体的抗肿瘤、肿瘤的免疫逃逸机制3.了解了解 免疫诊断和防治原则免疫诊断和防治原则1.掌握相关概念、同种异型抗原识别机制；掌握相关概念、同种异型抗原识别机制；2.熟悉熟悉HVGR及及GVHR的发生机制；的发生机制；教学要求：教学要求：移植免疫肿瘤免疫学肿瘤免疫学(tumor immunology)：肿瘤抗原肿瘤抗原 机体肿瘤机体肿瘤 诊断与防治诊断与防治“免疫监视免疫监视”学说学说 是指细胞癌变过程中出现的新抗是指细胞癌变过程中出现的新抗原
2、及过度表达的自身抗原的总称。原及过度表达的自身抗原的总称。新蛋白质新蛋白质变构变构暴露暴露异常表达异常表达分类：分类：产生分子机制：产生分子机制：是肿瘤细胞特有的，即只存在是肿瘤细胞特有的，即只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。胞的新抗原。如：黑色素瘤特异性抗原如：黑色素瘤特异性抗原（一）根据肿瘤抗原特异性分：（一）根据肿瘤抗原特异性分：1.1.肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 (tumor specific antigen,TSA）2.肿瘤相关性抗原肿瘤相关性抗原 (tumor associated antigen，TAA)不是肿瘤细胞所特有的，是肿瘤细
3、胞不是肿瘤细胞所特有的，是肿瘤细胞和正常细胞组织均为可表达的抗原，只和正常细胞组织均为可表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。是其含量在细胞癌变时明显增高。胚胎抗原：胚胎抗原：在正常情况下，只在胚胎发育的某一时期在正常情况下，只在胚胎发育的某一时期表达，出生后减少或消失，当细胞癌变时含量表达，出生后减少或消失，当细胞癌变时含量明显增高或重新表达的抗原。明显增高或重新表达的抗原。机制：相应编码基因去抑制机制：相应编码基因去抑制分类：分类：分泌性：甲胎蛋白（分泌性：甲胎蛋白（AFPAFP）膜结合性：癌胚抗原（膜结合性：癌胚抗原（CEACEA）肝癌、生殖细胞肿瘤高表达肝癌、生殖细胞肿瘤高表达并
4、见胰腺癌、肺癌等并见胰腺癌、肺癌等大肠癌高表达大肠癌高表达并见于胰、肺、胃、乳腺等肿瘤并见于胰、肺、胃、乳腺等肿瘤1.1.理化因素诱发理化因素诱发 的的肿瘤抗原：肿瘤抗原：特点：特点：个体特异性、个体特异性、免疫原性弱免疫原性弱（二）根据肿瘤诱发和发生情况分：（二）根据肿瘤诱发和发生情况分：化学致癌剂化学致癌剂化学致癌剂诱发肿瘤的瘤细胞表面抗原化学致癌剂诱发肿瘤的瘤细胞表面抗原123特点：特点：无个体特异性，无个体特异性，（病毒特异性）（病毒特异性）较强的免疫原性较强的免疫原性3.3.自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原 特点：特点：免疫原性更弱免疫原性更弱 病毒诱发肿瘤的瘤细胞表面抗原病毒诱发肿瘤的
5、瘤细胞表面抗原病病 毒毒共同抗原共同抗原 第二节第二节 机体的抗肿瘤免疫机体的抗肿瘤免疫（一）非特异性抗肿瘤免疫（一）非特异性抗肿瘤免疫1.M1.M：吞噬；提呈吞噬；提呈活化活化T T增强增强NKNK；ADCCADCC；CKCK2.NK2.NK细胞：细胞：3.3.+T T细胞：细胞：4.NKT4.NKT细胞：细胞：穿孔素穿孔素/溶菌酶、溶菌酶、CK(CK(IL-12)IL-12)对多种瘤细胞系和自体瘤组织细胞毒作用对多种瘤细胞系和自体瘤组织细胞毒作用FasLFasL；穿孔素穿孔素/溶菌酶溶菌酶（二）特异性抗肿瘤免疫（二）特异性抗肿瘤免疫1.1.抗肿瘤的细胞免疫机制抗肿瘤的细胞免疫机制2.抗肿瘤
6、的体液免疫机制抗肿瘤的体液免疫机制（1）激活补体的溶细胞作用）激活补体的溶细胞作用 （2）ADCC（3）抗体的调理作用）抗体的调理作用（4）抗体的封闭作用）抗体的封闭作用（5）抗体干扰黏附作用）抗体干扰黏附作用 APCCKCK调理作用调理作用1.肿瘤抗原：肿瘤抗原：免疫原性弱免疫原性弱 免疫选择免疫选择抗原调变抗原调变 表位减少或丢失表位减少或丢失抗体与肿瘤细胞表面抗原结合，抗体与肿瘤细胞表面抗原结合，诱导内吞、降解诱导内吞、降解肿肿 瘤瘤 细细 胞胞（逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别和杀伤）（逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别和杀伤）“抗原覆盖抗原覆盖”：表面被某些非特异性表面被某些非特异性成分覆盖成
7、分覆盖 被被“封闭封闭”：封闭因子（血清）封闭因子（血清）封闭瘤细胞表面封闭瘤细胞表面的表位的表位/效应细胞的抗效应细胞的抗原识别受体原识别受体肿瘤细胞分泌肿瘤细胞分泌CK，产生，产生相对于免疫系统的物理屏障相对于免疫系统的物理屏障肿肿 瘤瘤 细细 胞胞TT2.MHC分子表达分子表达低下：低下：3.缺乏协同刺激信号缺乏协同刺激信号:B7肿瘤细胞肿瘤细胞APC摄取提呈肿瘤抗原，摄取提呈肿瘤抗原，由于缺乏协同刺激分子，由于缺乏协同刺激分子，T细胞耐受细胞耐受 4.4.肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸”:由于肿瘤的迅速生长超越了机体由于肿瘤的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的限度，使宿主不能抗肿瘤免疫
8、效应的限度，使宿主不能有效的清除大量生长的肿瘤细胞。有效的清除大量生长的肿瘤细胞。5.5.肿瘤细胞诱导免疫抑制肿瘤细胞诱导免疫抑制:肿瘤细胞肿瘤细胞6.6.肿瘤细胞抗凋亡：肿瘤细胞抗凋亡：瘤细胞瘤细胞FasFas 抵制抵制FasLFasL（T T）瘤细胞高表达瘤细胞高表达FasLFasL T T（FasFas）凋亡）凋亡无抗原肽：无抗原肽：MHC分子复合物分子复合物无辅助刺激分子无辅助刺激分子无粘附分子无粘附分子肿肿 瘤瘤 细细 胞胞连接化疗药连接化疗药Ab导向化疗导向化疗 移植免疫移植免疫 P230 指机体接受其他个体的细胞，组织或指机体接受其他个体的细胞，组织或器官后，机体与移植物相互作用
9、所产生的器官后，机体与移植物相互作用所产生的免疫应答。免疫应答。移植物（移植物（graftgraft）供供 者者(donor)(donor)受受 者（者（recipient recipient）移植的分类：移植的分类：自体移植自体移植同种同基因移植同种同基因移植同种异基因移植同种异基因移植异种移植异种移植recipient移植排斥移植排斥:受者免疫系统识别移植抗原后产受者免疫系统识别移植抗原后产生免疫应答，进而破坏移植物的过程生免疫应答，进而破坏移植物的过程.一、引起排斥反应的靶抗原：一、引起排斥反应的靶抗原：（一）主要组织相容性抗原（一）主要组织相容性抗原（HLAHLA系统）系统）（二）次要
10、组织相容性抗原（二）次要组织相容性抗原（mHAmHA）（三）其他组织相容性抗原（三）其他组织相容性抗原1.ABO1.ABO抗原系统：抗原系统：*供者与受者供者与受者ABOABO血型不配合血型不配合 受者血清抗体与移植物血管内皮细胞受者血清抗体与移植物血管内皮细胞表面的表面的ABOABO抗原结合抗原结合 血管内皮细胞损伤和血管内凝血血管内皮细胞损伤和血管内凝血2.2.组织特异性抗原：组织特异性抗原：移植排斥强度：皮肤肾肝脏移植排斥强度：皮肤肾肝脏二、同种异型抗原的识别机制：二、同种异型抗原的识别机制：（一）直接识别（一）直接识别(direct recognition)：受者受者T T细胞细胞TC
11、RTCR特异性特异性识别供者识别供者APCAPC表面的表面的同种异型同种异型MHCMHC抗原。抗原。（同种异型（同种异型MHCMHC抗原抗原抗原抗原肽复合物）肽复合物）T T细胞细胞MHCMHC抗原抗原 受者受者 供者供者*机制：机制：1.TCR1.TCR对对MHCMHC抗原识别具抗原识别具有简单性有简单性2.2.供受者的供受者的MHCMHC分子分子/复复合物结构相同或相似合物结构相同或相似*特点：特点：速度快、强度大速度快、强度大*对免疫抑制药（如环对免疫抑制药（如环孢素）敏感孢素）敏感完整完整（2 2）间接识别）间接识别(indirect recognition)：机制：等同于普通机制：等
12、同于普通外源性外源性AgAgCD4CD4T T*特点：特点：出现较晚，强度弱出现较晚，强度弱第二节第二节移植排斥反应的种类及发生机制移植排斥反应的种类及发生机制一、宿主抗移植物反应一、宿主抗移植物反应（host host versus graft rejectionversus graft rejection，HVGR HVGR）：概念：宿主内活化的免疫效应细胞概念：宿主内活化的免疫效应细胞和抗体对移植物进行免疫攻击，导致移和抗体对移植物进行免疫攻击，导致移植物损伤、破坏。植物损伤、破坏。（一）超急性排斥反应（一）超急性排斥反应 移植物血液循环恢复后数分钟至数小时移植物血液循环恢复后数分钟至数
13、小时内发生的排斥反应称为超急性排斥反应内发生的排斥反应称为超急性排斥反应原因：受者体内预存原因：受者体内预存AbAb：供、受者间供、受者间ABOABO血型不相容；血型不相容；受者血液中含有抗供者白细胞，血小板受者血液中含有抗供者白细胞，血小板的抗体；的抗体；非免疫因素：如移植物缺血时间过长，非免疫因素：如移植物缺血时间过长，灌流冲洗不彻底等。灌流冲洗不彻底等。（二）急性排斥反应（二）急性排斥反应 最常见，移植后最常见，移植后1周周3个月内发生的排斥。个月内发生的排斥。（三）慢性排斥反应（三）慢性排斥反应 发生于移植后数月、甚至数年，是影响移发生于移植后数月、甚至数年，是影响移植器官长期存活的主
14、要障碍。植器官长期存活的主要障碍。二、移植物抗宿主反应二、移植物抗宿主反应(graft versus (graft versus host rejectionhost rejection，GVHR)GVHR)概念：移植物中抗原特异性淋巴细胞，识概念：移植物中抗原特异性淋巴细胞，识别受者的同种异型抗原，诱发针对受者的排别受者的同种异型抗原，诱发针对受者的排斥反应。斥反应。常见于：常见于：骨髓、胸腺、脾等移植或大量输血后骨髓、胸腺、脾等移植或大量输血后机制：机制：供者供者CD4+TCD4+T细胞识别宿主细胞识别宿主MHCMHC抗原抗原临床的表现：临床的表现：炎症性疾病，皮疹、腹泻、肺炎等。炎症性疾
15、病，皮疹、腹泻、肺炎等。GVHRGraft versus host disease选择合适的供者选择合适的供者:1.HLA1.HLA配型配型 常用方法是补体依赖的细胞毒试验混合常用方法是补体依赖的细胞毒试验混合LCLC培养培养2.HLA2.HLA交叉配型与检测预存抗体交叉配型与检测预存抗体（1 1）淋巴细胞交叉配合试验）淋巴细胞交叉配合试验无论抗体是针对无论抗体是针对类还是类还是类类HLAHLA，只要细胞毒性，只要细胞毒性超过超过10%10%，则表明受者体内已有细胞毒性抗体，应，则表明受者体内已有细胞毒性抗体，应另选供者；若小于另选供者；若小于10%10%则为阴性，表明供受者匹配则为阴性，表明供受者匹配（2 2）T T细胞淋巴细胞毒性交叉配型细胞淋巴细胞毒性交叉配型无论反应水平高低，均为组织器官移植的禁忌症无论反应水平高低，均为组织器官移植的禁忌症（3 3）B B细胞淋巴细胞毒性交叉配型细胞淋巴细胞毒性交叉配型（4 4）自身交叉配型）自身交叉配型
