1、肿瘤治疗相关呕吐进展（优选）肿瘤治疗相关呕吐进展（优选）肿瘤治疗相关呕吐进展提提 要要 一、一、化疗所致恶心呕吐化疗所致恶心呕吐 二、二、放疗所致恶心呕吐放疗所致恶心呕吐 三、三、肿瘤切除手术所致恶心和呕肿瘤切除手术所致恶心和呕吐吐 四、四、阿片类药物所致恶心呕吐阿片类药物所致恶心呕吐 五、不良反应和并发症的处理五、不良反应和并发症的处理 六、六、临床常用止吐药物临床常用止吐药物关键词关键词 风险评估风险评估 预防为主预防为主 联合用药联合用药 全程管理全程管理 一、一、化疗所致恶心呕吐化疗所致恶心呕吐 轻微轻微 不适感、对治疗恐惧感不适感、对治疗恐惧感 严重严重 代谢紊乱、营养失调、体重下降
2、代谢紊乱、营养失调、体重下降 胃肠道粘膜撕裂出血、吸入性肺炎胃肠道粘膜撕裂出血、吸入性肺炎 治疗依从性降低治疗依从性降低 治疗贻误治疗贻误 中止抗肿瘤治疗中止抗肿瘤治疗情感情感体力体力社会社会Median VAS ScoresCurrent HealthPerfect Health黏膜炎黏膜炎死亡死亡Visual analog scale20%需要化疗的患者拒绝化疗的理由5-5-羟色胺羟色胺乙酰胆碱乙酰胆碱组胺组胺内啡肽类内啡肽类多巴胺多巴胺 P P 物质物质GABA*EmeticReflex皮质类固醇皮质类固醇苯二氮卓类？苯二氮卓类？Navari RM.Expert Opinion on P
3、harmacotherapy.2009;10(4):629-644.CINV=化疗所致恶心和呕吐化疗所致恶心和呕吐.1.Hesketh PJ et al.Eur J Cancer.2003;39(8):10741080.Illustration by Kirk Moldoff.中枢途径中枢途径 经P物质激活 由脑中高度聚集的神经激肽-1(NK1)受体介导 经5-羟色胺刺激 由主要位于肠内的5-HT3 受体介导外周途径外周途径2 条关键途径，2 种关键神经递质Tortorice PV,et al.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.Navari RM.J Suppor
4、t Oncol.2003;1:89-103.大脑皮质层大脑皮质层大麻大麻苯二氮类药物苯二氮类药物化学感受区化学感受区吩噻嗪类吩噻嗪类丁酰苯类丁酰苯类胃复安胃复安 5-HT3 5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂呕吐中枢呕吐中枢抗组胺类抗组胺类抗胆碱类抗胆碱类内脏传入系统内脏传入系统胃复安（高剂量）胃复安（高剂量）5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天突破性呕吐突破性呕吐难治性呕吐难治性呕
5、吐解救性止吐解救性止吐预防性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败治疗失败治疗失败阿霉素类阿霉素类（根据呕吐时间分类）肿瘤治疗相关呕吐防治指南（肿瘤治疗相关呕吐防治指南（版）版）肿瘤治疗相关呕吐防治指南（肿瘤治疗相关呕吐防治指南（版）版）确立确立4个致吐风险等级先后被个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO 所采用所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10-30%MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险)10%MASCC(Mult
6、inational Association of Supportive Care in Cancer)既往化疗是否合理有效应用镇吐药Eur J Cancer.对 5羟色胺、多巴胺和皮质类固醇受体亲和力低或无亲和力或对顽固性恶心呕吐加用小剂量酚噻嗪类药，抗胆碱药（东莨菪碱），或阿瑞匹坦（）。5-2 mg PO 每4或6h单日静脉输注剂型（fosaprepitant 福沙匹坦）已经在一些国家，开始销售24小时内恶心呕吐，2级药物一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合。化疗引起的恶心呕吐1级既往化疗恶心呕吐控制不良者既往化疗是否合理有效应用镇吐药化疗药物致吐作用的强弱DolasetronMODER
7、ATE (中度致吐风险)Hesketh PJ et al.2003;39(8):10741080.可结合脑内 NK1 受体IV=静脉内;TPN=全肠外营养.52mg 治疗前夜或晨有计划地继续按原方案进行解救性治疗，而不是必要时给药分级分级1234恶心恶心食欲缺乏，食欲缺乏，不伴有饮食不伴有饮食习惯改变习惯改变口服吸收下降，不伴有体口服吸收下降，不伴有体重显著下降、重显著下降、脱水或营养脱水或营养不良；不良；需要静脉补液（需要静脉补液（2424小时）小时）口服热量或液体摄入口服热量或液体摄入不足；不足；需要静脉补液、需要静脉补液、管饲管饲或或TPN TPN（2424小时）小时）危及生命的危及生命
8、的后果后果呕吐呕吐2424小时发作小时发作一次一次2424小时发作小时发作2-52-5次；次；需要静脉补液（需要静脉补液（2424小时）小时）2424小时发作小时发作6 6次；次；需要静脉补液或需要静脉补液或TPNTPN（2424小时）小时）危及生命的危及生命的后果后果IV=静脉内静脉内;TPN=全肠外营养全肠外营养.1.NCI 不良事件通用术语标准不良事件通用术语标准 v3.0；2006.http:/ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.l 预防为主预防为主l 治疗前给予预防性止吐治疗。治疗前给予预防性止吐治疗。l 接受高度、中度催吐风险药物进行化疗的恶心呕吐反
9、应至少接受高度、中度催吐风险药物进行化疗的恶心呕吐反应至少持续持续3 3天和天和2 2天。天。l 止吐药的选择基于催吐风险、既往使用止吐药经历及止吐药的选择基于催吐风险、既往使用止吐药经历及个体因素。个体因素。l 多药联合基于催吐风险最高的药物，联合应用多药联合基于催吐风险最高的药物，联合应用 l 若干种止吐药效果更好。若干种止吐药效果更好。l 注意避免止吐药物副作用注意避免止吐药物副作用l 良好的生活方式良好的生活方式l 注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其它因注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其它因素素部分或完全性肠梗阻部分或完全性肠梗阻脑转移脑转移电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血
10、症电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症尿毒症尿毒症伴随治疗用药，如阿片类药伴随治疗用药，如阿片类药化疗等引起的胃肠麻痹，如长春新碱化疗等引起的胃肠麻痹，如长春新碱前庭功能障碍，精神心理因素，如焦虑前庭功能障碍，精神心理因素，如焦虑肿瘤治疗相关呕吐防治指南（肿瘤治疗相关呕吐防治指南（版）版）肿瘤治疗相关呕吐防治指南（肿瘤治疗相关呕吐防治指南（版）版）高致吐化疗高致吐化疗预防呕吐预防呕吐 化疗开始前化疗开始前 Aprepitant 125mg d1 80mg d23Aprepitant 125mg d1 80mg d23 DXM 12mg d1 8mg d24DXM 12mg d1 8mg d24
11、5HT35HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 Granisetron Granisetron OndansetronOndansetron DolasetronDolasetron PalonosetronPalonosetron Lorazepam(Lorazepam(氯羟安定）氯羟安定）0.52mg q6h d140.52mg q6h d145mg/kg or 20mg q6h 苯海拉敏 2550mg q46h or单日静脉输注剂型（fosaprepitant 福沙匹坦）已经在一些国家，开始销售1st 5HT3RAs开始广泛应用于临床或对顽固性恶心呕吐加用小剂量酚噻嗪类药，抗胆碱药（东莨菪碱），或
12、阿瑞匹坦（）。六、临床常用止吐药物苯海拉敏N/V 未控制5级治疗12mg/m2 q34h大麻隆 1-2 mg PO bid口服吸收下降，不伴有体重显著下降、脱水或营养不良；伴随治疗用药，如阿片类药24小时内恶心呕吐，2级药物24小时内恶心呕吐，2级药物DXM 12mg d1 8mg d24口服吸收下降，不伴有体重显著下降、脱水或营养不良；止吐药的选择基于催吐风险、既往使用止吐药经历及个体因素。Ondansetron治疗前给予预防性止吐治疗。CINV=化疗所致恶心和呕吐.Ondansetron一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合。d1化疗前DXM 12mg5HT3受体拮抗剂氯羟安定部分Apr
13、epitantd24DXM 8mg or5HT3受体拮抗剂 or胃复安 0.5mg/kg or 20mg q6h 苯海拉敏 2550mg q46h orAprepitant 80mg d23 氯羟安定中度致吐化疗中度致吐化疗预防呕吐预防呕吐 低度致吐化疗低度致吐化疗预防呕吐预防呕吐 化疗前化疗前 DXM 12mg orDXM 12mg or 丙氯拉嗪丙氯拉嗪 10mg q46h or 10mg q46h or 胃复安胃复安 20 2040mg q46h40mg q46h 12mg/m2 12mg/m2 q34hq34h 苯海拉敏苯海拉敏氯羟安定氯羟安定 轻微致吐化疗轻微致吐化疗 不进行预防呕吐
14、治疗 24小时内恶心呕吐，2级药物任何恶心呕吐 增加不同类型药物丙氯拉嗪 25mg q12h 15mg q812h 10mg q46h胃复安苯海拉敏氯羟安定5HT3受体拮抗剂氟哌啶醇 12mg q46h大麻酚DXM奥氮平 2.55mg bid无N/V治疗方案不变N or V 本方案治疗N/V 未控制5级治疗突发性呕吐治疗突发性呕吐治疗 先期性呕吐预防和治疗先期性呕吐预防和治疗 预防每周期化疗前用最佳止吐治疗预防每周期化疗前用最佳止吐治疗 行为治疗行为治疗 放松放松/全身脱敏全身脱敏 催眠催眠/诱导联想诱导联想 音乐疗法音乐疗法 阿普唑仑阿普唑仑 0.52mg 0.52mg 治疗前夜治疗前夜 氯
15、羟安定氯羟安定 0.52mg 0.52mg 治疗前夜或晨治疗前夜或晨总原则是必要时增加不同类型的止吐药总原则是必要时增加不同类型的止吐药丙氯拉嗪丙氯拉嗪 25 mg 25 mg 纳肛纳肛 每每12 h or 10 mg PO or IV 12 h or 10 mg PO or IV 每每4 4或或6h6h 或或 胃复安胃复安 10-40 mg PO or IV 10-40 mg PO or IV 每每4 4或或6h6h 或或劳拉西泮劳拉西泮0.5-2 mg PO 0.5-2 mg PO 每每4 4或或6h6h 或或昂丹司琼昂丹司琼 16 mg PO or 8 mg IV daily16 mg
16、PO or 8 mg IV daily 或或格拉司琼格拉司琼 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kgmg/kg (最大最大 1 mg)IV or 1 mg)IV or 透皮剂含透皮剂含34.3 mg34.3 mg格拉司琼格拉司琼 或或多拉司琼多拉司琼 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV or 100 mg 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IVIV 或或氟哌啶醇氟哌啶醇 1-2 mg PO
17、1-2 mg PO 每每4-6 h prn4-6 h prn 或或屈大麻酚屈大麻酚 5-10 mg PO 5-10 mg PO 每每3 3或或 6 h6 h 或或大麻隆大麻隆 1-2 mg PO bid1-2 mg PO bid 或或地塞米松地塞米松 12 mg PO or IV daily12 mg PO or IV daily 或或奥氮平奥氮平 2.5-5 mg PO bid(2B2.5-5 mg PO bid(2B推荐推荐)或或异丙嗪异丙嗪 12.5-25 mg PO or IV 12.5-25 mg PO or IV 每每4 h4 h有恶心呕吐有恶心呕吐治疗效果治疗效果后续周期后续周期
18、恶心呕恶心呕吐已控吐已控恶心和恶心和/或或呕吐未控呕吐未控有计划地继续按原方有计划地继续按原方案进行解救性治疗，案进行解救性治疗，而不是必要时给药而不是必要时给药升高止吐治疗的级别升高止吐治疗的级别 二、二、放疗所致恶心呕吐放疗所致恶心呕吐 迄今尚不明确，多因素共同作用的结果。胃肠道内（尤其是小肠），对于放疗特别敏感。在放疗照射野之内，可以直接刺激上消化道传入神经纤维。延髓最后区也可能涉及放疗相关的恶心呕吐。放射诱导的组织崩解产物也可能刺激。照射部位照射部位 上腹部 盆腔 其它部位 照射区面积照射区面积 大 小 多区照射多区照射 多区 单区发生率发生率90%90%的全身放疗患者会出现呕吐的全身
19、放疗患者会出现呕吐 分割剂量越高 总剂量越高 自身因素化疗引起的恶心呕吐1级食欲缺乏，不伴有饮食习惯改变推荐以 受体拮抗剂、地塞米松或氟哌啶的一种或两种作为首选预防药（）。2nd 5HT3RA批准应用于临床具备上述任一种情况者即为低危患者，具备 种情况为中危患者，种或以上即为高危患者。5mg/kg or 20mg q6h 苯海拉敏 2550mg q46h or胃复安 10-40 mg PO or IV 每4或6h12mg/m2 q34h2009;10(4):629-644.预防用药应考虑药物起效和持续作用时间，一般 应于手术结束前给予静脉负荷量，以后再持续或依据作用时间间断给药。预防每周期化疗
20、前用最佳止吐治疗52mg 治疗前夜或晨胃复安 10-40 mg PO or IV 每4或6h阿瑞吡坦可以用于高致吐性药物的多日化疗，以预防延迟性恶心/呕吐。具备上述任一种情况者即为低危患者，具备 种情况为中危患者，种或以上即为高危患者。化疗所致恶心呕吐的治疗原则24小时发作2-5次；既往化疗恶心呕吐控制不良者肿瘤治疗相关呕吐防治指南（肿瘤治疗相关呕吐防治指南（版）版）三、三、肿瘤切除手术所致恶心和呕肿瘤切除手术所致恶心和呕吐吐 具备上述任一种情况者即为低危患者，具备 种情况为中危患者，种或以上即为高危患者。肿瘤治疗相关呕吐防治指南（肿瘤治疗相关呕吐防治指南（版）版）应根据危险因素的多少酌情采用
21、 种止吐 药物进行预防；联合用药的防治作用均优于单一用药；增加药物剂量或重复使用同作用机制的药物不能 显著提高效果；预防用药应考虑药物起效和持续作用时间，一般 应于手术结束前给予静脉负荷量，以后再持续或依据作用时间间断给药。肿瘤治疗相关呕吐防治指南（肿瘤治疗相关呕吐防治指南（版）版）术后恶心、呕吐管理指南术后恶心、呕吐管理指南 美国门诊麻醉学会美国门诊麻醉学会 四、四、阿片类药物所致恶心呕吐阿片类药物所致恶心呕吐 呕吐中枢接受来自阿片、大麻素、多巴胺、胆碱能及组胺等多种受体组成的化学感应带的刺激，可能是阿片类药物导致恶心呕吐的主要原因。肠道 受体以及阿片受体兴奋导致胃肠运动减少，并且使食道下端
22、括约肌张力减低，是促发恶心、呕吐的机制。推荐以 受体拮抗剂、地塞米松或氟哌啶的一种或两种作为首选预防药（）。如果仍发生恶心呕吐，可叠加另一种药物（）。或对顽固性恶心呕吐加用小剂量酚噻嗪类药，抗胆碱药（东莨菪碱），或阿瑞匹坦（）。五、不良反应和并发症的处理五、不良反应和并发症的处理 电解质紊乱呕吐及禁食 便秘 受体拮抗剂最常见。腹胀 头痛 受体拮抗剂的常见。锥体外系症状见于甲氧氯普胺 六、六、临床常用止吐药物临床常用止吐药物 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000sPhenothiazines:Phenothiazin
23、es:第一个被证实有效的药物第一个被证实有效的药物证实高剂量胃复安增加疗效证实高剂量胃复安增加疗效证实联合糖皮质激素疗效更佳证实联合糖皮质激素疗效更佳第一个第一个5HT5HT3 3RARA的临床研究的临床研究1st 5HT1st 5HT3 3RAsRAs开始广泛应用于临床开始广泛应用于临床 2nd 5HT2nd 5HT3 3RARA批准应用于临床批准应用于临床NKNK1 1受体拮抗剂批准应用于临床，国内目前尚未上市受体拮抗剂批准应用于临床，国内目前尚未上市CINVCINV防治药物的发展历史防治药物的发展历史经典结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受体3D构型帕洛诺司琼 3D构
24、型 帕洛诺司琼特有新结合位点高亲和力和超长半衰期的基础22%诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用消除半衰期与5-HT3R亲和力pKi（-Ki）用法分类 恩丹西酮34h8.398mg，3次/日第一代多拉司琼7.3h7.610mg/日第一代托烷司琼8h/5mg/日第一代格拉司琼9h8.913mg/日第一代雷莫司琼6h/0.3mg/日第一代帕洛诺司琼40h10.450.25mg第二代常用常用5-HT3R5-HT3R拮抗剂的特点拮抗剂的特点 最初作为抗抑郁药被开发最初作为抗抑郁药被开发 是此类药物的先驱者是此类药物的先驱者 具有高度选择性的具有高度选择性的NKNK1 1
25、受体拮抗剂，能够与中枢神受体拮抗剂，能够与中枢神经系统经系统NKNK1 1受体紧密结合长达数天时间受体紧密结合长达数天时间 阿瑞匹坦是针对人类P物质/神经激肽1(NK1)受体的一种选择性、高亲和力拮抗剂 针对NK1 受体的选择性是其他受体选择性的3,000倍 对 5羟色胺、多巴胺和皮质类固醇受体亲和力低或无亲和力 可穿过血脑屏障 可结合脑内 NK1 受体 口服制剂口服制剂3 3天天(1258080 mg)(1258080 mg)单日静脉输注剂型（单日静脉输注剂型（fosaprepitant fosaprepitant 福沙匹坦）已经在一福沙匹坦）已经在一些国家，开始销售些国家，开始销售 II II期随机试验证明不用期随机试验证明不用5HT3 RA5HT3 RA或皮质类固醇不能达到最或皮质类固醇不能达到最佳效果。佳效果。细胞色素细胞色素P450 3A4P450 3A4的中度抑制剂的中度抑制剂(临床试验中阿瑞匹坦组临床试验中阿瑞匹坦组口服地塞米松剂量减少口服地塞米松剂量减少1/2)1/2)受体占用率125 mg40 mg375 mg 多项评估接受顺铂或AC方案化疗的患者应用阿瑞匹坦疗效的研究 421例 含顺铂70 mg/m2化疗方案 对照组（格拉司琼+地塞米松）阿瑞匹坦组（对照组药物+阿瑞匹坦）Support Care Cancer2014,22(4):979
