1、慢性乙型肝炎治疗慢性乙型肝炎治疗()-副本副本2 慢乙肝防治指南不断更新慢乙肝防治指南不断更新22001200520072004200620082003APASLAPASL7 7AASLDAASLD1010美国消化协会治疗规范11APASLAPASL1 12 2美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLDAASLD6 6EASLEASL4 4APASLAPASL3 3AASLDAASLD2 22000APASLAPASL1 12009EASLEASL1 13 3AASLD AASLD 14142010/2015中国指南中国指南8 8中国指南中国指南15152流行病学流行病学 1591
2、59岁人群岁人群HBsAgHBsAg携带率携带率7.18%7.18%慢性慢性HBVHBV感染者感染者93009300万；慢性乙型肝炎万；慢性乙型肝炎20002000万万 1414岁人群岁人群 HBsAg HBsAg携带率携带率0.32%0.32%514514岁人群岁人群 HBsAg HBsAg携带率携带率0.94%0.94%15291529 岁人群岁人群 HBsAg HBsAg 流行率为流行率为4.38%4.38%预防预防 单用乙肝疫苗阻断母婴传播阻断率单用乙肝疫苗阻断母婴传播阻断率87.8%出生后出生后24小时内加小时内加HBIG，可提高阻断母婴传播，可提高阻断母婴传播阻断率阻断率 出生后出
3、生后12小时内加小时内加HBIG和乙肝疫苗后，可接受和乙肝疫苗后，可接受HBsAg母亲的哺乳母亲的哺乳 接种疫苗后普有抗体应答者的保护效果一般可达接种疫苗后普有抗体应答者的保护效果一般可达12年年5治疗的总体目标治疗的总体目标 20152015年中国慢乙肝防治指南年中国慢乙肝防治指南慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制制HBVHBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、少肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及其他并发症的发生，及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。对于
4、治疗过程中从而改善生活质量和延长存活时间。对于治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求，对于部分适合的患者应尽可能追求CHBCHB的临床治愈的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAgHBsAg消失、消失、ALTALT复常和肝组织学的改善复常和肝组织学的改善55治疗终点治疗终点 理想的终点理想的终点HBeAgHBeAg阳性与阳性与HBeAgHBeAg阴性患者，停药后阴性患者，停药后获得持久的获得持久的HBsAgHBsAg消失，伴或不伴消失，伴或不伴HBsAgHBsAg血清学转血清学转换换 满意的终点满意的终点 HBeAg HBeAg阳性，停药后获得持久
5、的病毒阳性，停药后获得持久的病毒学应答，学应答，ALTALT复常，伴复常，伴 HBeAg HBeAg血清学转换血清学转换 基本的终点抗病毒治疗期间维持病毒学应答基本的终点抗病毒治疗期间维持病毒学应答需同时满足以下条件需同时满足以下条件(1)HBV DNA105(1)HBV DNA105 拷贝拷贝/ml/ml；HBeAgHBeAg阴性者为阴性者为104 104 拷贝拷贝/ml)/ml)；(2)ALT 2(2)ALT 2ULNULN；如用干扰素治疗，；如用干扰素治疗，ALTALT应应1010ULNULN，总胆红素水平应总胆红素水平应22ULNULN或或（1 1）肝组织学炎症坏死）肝组织学炎症坏死G
6、2G2，或纤维化，或纤维化 S2 S2；（2 2）存在肝硬化证据时，无论）存在肝硬化证据时，无论ALTALT和和HBeAgHBeAg情况，均情况，均建议抗病毒治疗建议抗病毒治疗（聚乙二醇）（聚乙二醇）干扰素干扰素-核苷核苷(酸酸)类似物类似物 免疫调节作用抗病毒作用有效的抗病毒作用新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略长效干扰素在HBeAg血清学转换，病毒抑制，生化应答方面优于普通干扰素。(2)HBVDNA2108IUml（2）存在肝硬化证据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议抗病毒治疗对于HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性肝衰竭（1）肝组织
7、学炎症坏死G2，或纤维化S2；19921998-122005-32005-52005-112007-22007-2之前用过LAM/LTD一旦发现耐药，尽早给予救援治疗2、密切监测治疗依从性出生后12小时内加HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg母亲的哺乳核苷(酸)类似物初始治疗患者耐药发生率2、HBeAg阴性患者12周HBsAg未下降且HBVDNA下降2lg，建议停止治疗，改用NAs治疗。HBeAg血清学转换率较高159岁人群HBsAg携带率7.对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗。199119
8、98-122002-92005-52005-32006-122008长期应用可产生耐药变异聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韦恩替卡韦聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素-2a阿德福韦酯阿德福韦酯拉米夫定拉米夫定IFN-FDASFDA替诺福韦替诺福韦核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物 口服给药口服给药 抑制病毒作用强抑制病毒作用强 不良反应少而轻微不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者可用于
9、肝功能失代偿者 疗程相对不固定疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低血清学转换率低 疗效不够持久疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化停药后可出现病情恶化 干扰素干扰素 疗程相对固定疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高 疗效相对持久疗效相对持久 无耐药变异问题无耐药变异问题需要注射给药需要注射给药不良反应较明显不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。不适于肝功能失代偿者。抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见 无论是无论是 HBeAg HBeAg 阳性还是阴性患者，均优先推荐选阳性还是阴性患者，均优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或用恩替
10、卡韦、替诺福韦酯或PeglFNPeglFN。对于已经开。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗关于干扰素治疗关于干扰素治疗 长效干扰素在长效干扰素在 HBeAg 血清学转换，病毒抑制，生血清学转换，病毒抑制，生化应答方面优于普通干扰素。从经济学角度考虑，化应答方面优于普通干扰素。从经济学角度考虑，目前不推荐延长干扰素治疗疗程。目前不推荐延长干扰素治疗疗程。2015指南增加了指南增加了PegIFN与核苷和核苷酸类药物（与核苷和核苷酸类药物（NAs）联合或序）联合或序贯治疗的研究进展，提出使用贯治疗的研究进展，提出使用 NAs 降低病毒载量降低病
11、毒载量后联合或序贯后联合或序贯 PegIFN的方案，较的方案，较 NAs 单药在单药在 HBeAg 血清学转换及血清学转换及 HBsAg 下降方面有一定的下降方面有一定的优势，但仍需从药物经济学角度进一步评估。优势，但仍需从药物经济学角度进一步评估。1、HBeAg阳性患者聚乙二醇IFN 2a治疗48周，停药后24周HBeAg血清学转换率32%36%,停药后24周时HBsAg转换率2.3%3%2、HBeAg阴性患者聚乙二醇IFN 2a治疗48周，停药后24周HBV DNA2000u/L占43%；停药后24周时HBsAg消失率3%，停药随访至3年增加为8.7%,5年增加至12%。(1)(1)治疗前
12、治疗前ALTALT水平较高；水平较高；(2)HBV DNA 2 (2)HBV DNA 2 10108 8 IU IUml ml (3)HBV (3)HBV基因基因A A型或型或B B型；型；(4)(4)基线基线 （5 5）肝组织炎症坏死较重，）肝组织炎症坏死较重，G2G2以上；以上；1、HBeAg阳性患者接受PegIFN者，24周 HBsAg20000IU/ml，建议停止治疗，改用NAs治疗。2、HBeAg阴性患者12周HBsAg未下降且HBVDNA下降2lg，建议停止治疗，改用NAs治疗。长效干扰素在HBeAg血清学转换，病毒抑制，生化应答方面优于普通干扰素。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、
13、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。对于HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性肝衰竭停药后24周时HBsAg消失率3%，停药随访至3年增加为8.1、治疗基线指标监测：定期检测肝脏生化指标、HBVM、根据病情需要监测肾功能、CK、血磷、乳酸等；替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对HCVRNA和HBVDNA均可检出，PegIFN治疗下HBVDNA下降不理想时，建议加用ETV或TDF治疗；建议尽早抗病毒治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。谨慎选择核苷（酸）类药物不适于肝功能失代偿者。(2)HBVDNA2108IUml核苷(酸)类似物初始治疗患者耐药发
14、生率抗病毒治疗的一般适应证IFN有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗。精神病史(如严重抑郁症)新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略HBeAg阴性患者除HBVDNA检测不到外，还要求HBsAg消失，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗绝对禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证相对禁忌证妊娠妊娠精神病史精神病史 (如严重抑郁症如严重抑郁症)未能控制的癫痫未能控制的癫痫未经控制的自身免疫
15、性疾病未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化心衰心衰COPDCOPD伴有严重感染伴有严重感染视网膜疾病视网膜疾病甲状腺疾病甲状腺疾病既往抑郁症史既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的糖尿病未控制的高血压未控制的高血压中性粒细胞计数中性粒细胞计数 1.0 1.0 10 109 9/L/L血小板血小板 计数计数 50 50 10 109 9/L/L 拉米夫定拉米夫定 阿德福韦酯阿德福韦酯 恩替卡韦恩替卡韦 替比夫定替比夫定 替诺福韦替诺福韦CHBCHB的主要抗病毒药物比较的主要抗病毒药物比较恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦Peg IFN病毒抑制病毒抑制 A
16、LT 复常复常 耐药率耐药率低低高高+极高极高+中中+无无副作用副作用轻微轻微轻微轻微轻微轻微肾毒性肾毒性 NAsNAs治疗疗程治疗疗程 HBeAg HBeAg 阳性患者阳性患者 NAs NAs 治疗总疗程建议治疗总疗程建议 4 4 年以上年以上 HBeAg HBeAg 阴性患者除阴性患者除 HBVDNA HBVDNA 检测不到外，还要求检测不到外，还要求 HBsAg HBsAg 消失，再巩固治疗消失，再巩固治疗 1 1年半（经过至少年半（经过至少 3 3 次复次复查，每次间隔查，每次间隔 6 6 个月）仍保持不变时，可考虑停药个月）仍保持不变时，可考虑停药 肝硬化患者对于病情已经进展至肝硬化
17、的患者，需要肝硬化患者对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。对初治患者优先推荐选用恩替卡韦长期抗病毒治疗。对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯。、替诺福韦酯。IFNIFN有导致肝衰竭等并发症的可能，有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用患者也应慎用一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证 1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测3尽量避免单药序贯治疗5 严格掌握治疗适应证严格掌握治疗适应证 1对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应
18、答的患者，特别是当这些患者者，特别是当这些患者30岁时，应当尽量避免岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。使用核苷（酸）类似物治疗。注意注意:无适应证不轻易开始抗病毒治疗无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人抗病毒的治疗的病人!谨慎选择核苷（酸）类药物谨慎选择核苷（酸）类药物2无论是无论是 HBeAg 阳性还是阴性患者，均阳性还是阴性患者，均优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯23230 01 14.44.42.72.746463 31 121.621.68.68.6555511111 1717118181 129296565
19、0 010102020303040405050606070708080拉米夫定拉米夫定阿德福韦(eAg-)阿德福韦(eAg-)恩替卡韦恩替卡韦替比夫定(eAg+)替比夫定(eAg+)替比夫定(eAg-)替比夫定(eAg-)1年1年2年2年3年3年4年4年5年5年核苷核苷(酸酸)类似物初始治疗患者耐药发生率类似物初始治疗患者耐药发生率抗病毒耐药的表现抗病毒耐药的表现时间时间HBV DNA(log10 拷贝拷贝/毫升毫升)ALT(IU/L)基因型耐药基因型耐药病毒学突病毒学突 破破病毒学反弹病毒学反弹 2468ULN生化学突生化学突 破破肝炎复燃肝炎复燃 治疗中密切监测治疗中密切监测31 1、治疗
20、基线指标监测：定期检测肝脏生化指标、治疗基线指标监测：定期检测肝脏生化指标、HBV HBV MM、根据病情需要监测肾功能、根据病情需要监测肾功能、CKCK、血磷、乳酸等；、血磷、乳酸等；无创肝纤维化监测等无创肝纤维化监测等2 2、密切监测治疗依从性、密切监测治疗依从性3 3、不良反应的处理：如肾功能（主要见于、不良反应的处理：如肾功能（主要见于ADVADV治疗）、治疗）、低磷性骨病（低磷性骨病（ADVADV和和TDFTDF）、横纹肌溶解（主要见于）、横纹肌溶解（主要见于LTDLTD）、乳酸酸中毒等）、乳酸酸中毒等4 4、耐药监测、耐药监测 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗一旦发现耐药，尽早给予救
21、援治疗4 拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNAHBVDNA开始升高开始升高时时 就加用阿德福韦酯联合治疗。就加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN PE
22、G-IFN 联合应用，因为可导联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。致外周神经肌肉疾病。(4)基线HBsAg水平低；一旦发现耐药，尽早给予救援治疗2、密切监测治疗依从性（1）肝组织学炎症坏死G2，或纤维化S2；对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗聚乙二醇干扰素2b阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。(2)HBVDNA2108IUml2、密切监测治疗依从性2015年中国慢乙肝防治指南（5）肝组织炎症坏死较重，G2以上；对于HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性肝衰竭长期应用可产生耐药变异(1)治疗前ALT水平较高；长效干扰素在HBeAg血清学转换，病
23、毒抑制，生化应答方面优于普通干扰素。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。7%,5年增加至12%。出生后12小时内加HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg母亲的哺乳对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯。耐药药物耐药药物 中国指南中国指南拉米夫定拉米夫定加用加用ADV；换用；换用TDF替比夫定替比夫定加用加用ADV；换用；换用TDF恩替卡韦恩替卡韦加用加用ADV；换用；换用TDF阿德福韦酯阿德福韦酯多药耐药突多药耐药突变变之前未用之前未用LAMLAM之前用过之前用过LAM/LTDLAM/LTD换用换用ETV或或TDF换用换用TDFTDF；或；或ETV+ADVETV+ADVE
24、TV+LTD,ETV+LTD,或或ETV+ADVETV+ADV 尽量避免单药序贯治疗尽量避免单药序贯治疗5有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。聚乙二醇干扰素2b新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略严格掌握治疗适应证理想的终点HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换HBeAg阳性患者NAs治疗总疗程建议4年以上理想的终点HBeAg
25、阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗。(4)基线HBsAg水平低；聚乙二醇干扰素-2a不适于肝功能失代偿者。不适于肝功能失代偿者。对于HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性肝衰竭（1）肝组织学炎症坏死G2，或纤维化S2；干扰素治疗中的预测因素(2)HBVDNA2108IUml2、HBeAg阴性患者12周HBsAg未下降且HBVDNA下降2lg，建议停止治疗，改用NAs治疗。新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略一旦发现耐药，尽早给予救援治疗血小板计数5
26、0109/L如用干扰素治疗，ALT应10ULN，总胆红素水平应2ULN阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。特殊人群抗病毒治疗特殊人群抗病毒治疗1.对应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 根据引起 HBV 再激活可能性大小，将免疫抑制药物分为高、中、低风险三类，结 HBsAg、抗 HBc 状态进行预防性抗病毒治疗的推荐，不再推荐拉米夫定等高耐药药物，而直接建议选用强效低耐药的 ETV 或 TDF 治疗。2.HBV 合并 HCV 对 HCV RNA 和 HBV DNA 均可检出，PegIFN 治疗下 HBV DNA 下降不理想时，建议加用 ETV或 TDF 治疗；或换用抗 HCV
27、 直接作用抗病毒药物并加用 ETV或 TDF 治疗(4)基线HBsAg水平低；对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。(4)基线HBsAg水平低；无论是HBeAg阳性还是阴性患者，均优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或PeglFN。对应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。HBeAg血清学转换率低2、密切监测治疗依从性阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。19921998-12200
28、5-32005-52005-112007-22007-219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2满意的终点HBeAg阳性，停药后获得持久的病毒学应答，ALT复常，伴HBeAg血清学转换HBeAg阴性患者除HBVDNA检测不到外，还要求HBsAg消失，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药对于HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性肝衰竭干扰素治疗中的预测因素精神病史(如严重抑郁症)中性粒细胞计数1.聚乙二醇干扰素-2a特殊人群抗病毒治疗特殊人群抗病毒治疗3.对于 HBsAg 阳性或 HBV DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭 建议尽早抗病毒治疗。对于慢加急亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要 HBV DNA 阳性就应抗病毒治疗，药物选择建议为 ETV 或 TDF4.对肝移植患者 推荐尽早使用抑制 HBV 作用强且耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染。根据移植肝 HBV 再感染风险确定术后是否联合HBIG
