1、 成都公共卫生临床医疗中心 李熙目的早期、正确地处理药品不良反应是保证患者依从性、取得治疗成功的关键。MDR-TB 治疗的特殊性：抗结核药物品种多、时间长、合并症多、伴随用药多保证用药安全，减少医疗纠纷，杜绝医疗事故内容1.药物不良反应概念2.超敏反应发生机理 3.毒性反应发生机理4.不良反应临床表现5.不良反应的临床处理原则药物不良反应概念SFDA：合格药品在正常用法、用量下，出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。副作用毒性反应过敏反应致畸作用 药物不良反应概念超敏反应：超敏反应：与剂量及疗程无关，一般发生在用药2周以内毒性反应毒性反应：与剂量及用药时间和药物的蓄积有关过敏反应发生机理(1
2、)结核药物(半抗原)+蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应。1型变态反应（速发型）图型反应（细胞毒型）（1）在这一类型反应中IgG、IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应型反应（细胞毒型）（2）药物血细胞膜蛋白（血浆蛋白）免疫原性机体特异性抗体再次与药物接触抗原抗体复合物RBC,WBC,PLT RBC,WBC,PLT 溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜3型反应（免疫复合物型）图 型反应（免疫复合物型）临床表现 血清病样反应，有发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹
3、痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等，药物热有人认为也属型过敏反应。一般在用药10天内发生，热型为稽留热型或弛张型，可同时伴有皮疹。型反应（细胞介导或迟发型）临床表现主要药物性皮炎，一般发生在与药物接触3-12个月内，在两手手臂、眼睑、颈等处，表现为皮肤搔痒、发红丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接触可逐渐消退。毒性反应发生机制毒性反应是由于药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。毒性反应可分为急性和慢性。减少剂量和缩短用药时间可以防止毒性反应的发生。毒性反应一般是可逆的。不良反应的判断时 间 顺 序停药或减量后，反应是否减轻或消失不良反应的发现及处理程序知晓：医务人员、患者及患者家属判断：是否？
4、程度？危害？后果？处理：是否停药？采用何种治疗方式？再用药：怎样继续抗结核治疗一、病史的采集出现症状与用药的时间关系出现症状与用药的时间关系 时间顺序时间顺序 是判断是否为药物不良反应的主要依据是判断是否为药物不良反应的主要依据 采集基线值采集基线值 用药前记录患者的症状体征（体温、脉搏、皮肤黄染、用药前记录患者的症状体征（体温、脉搏、皮肤黄染、皮疹等）以及进行基线化验检查（如肝、肾功能、血皮疹等）以及进行基线化验检查（如肝、肾功能、血常规、尿常规常规、尿常规,视野，听力）。视野，听力）。二、体格检查对可疑出现药品不良反应的患者，应该重视体格检查，对可疑出现药品不良反应的患者，应该重视体格检查
5、，及时发现患者没有主诉的体征，比如黄疸、肝脾肿大、及时发现患者没有主诉的体征，比如黄疸、肝脾肿大、皮肤及粘膜出血点、皮疹等，还应该注意观察患者的皮肤及粘膜出血点、皮疹等，还应该注意观察患者的精神状态精神状态三、实验室检查定期进行实验室检查（血常规、尿常规、肝功能、肾定期进行实验室检查（血常规、尿常规、肝功能、肾功能等，视野，听力）。功能等，视野，听力）。是否有？是否有？严重程度？严重程度？波及脏器？波及脏器？抗痨药物的主要不良反应V组组疗效不疗效不确切确切I组组一线口服一线口服II组组注射用注射用III组组FQsIV组组二线口服二线口服抗结核治疗可能引起的不良反应的概率较高WHO 不良反应发生
6、率不良反应发生率 5%-20%（10%-15%）几乎每种药物都可能发生过敏反应几乎每种口服药物都可能发生胃肠反应常用药物的主要不良反应异烟肼1）周围神经炎：四肢感觉异常，肌肉痉挛等。2）中枢症状：欣快感，兴奋，记忆力减退，抑郁，性格改变，癫痫发作等。3）肝脏损害：转氨酶升高，极少有黄疸出现，发生急性肝坏死或肝萎缩者更为罕见。4）内分泌失调：男性乳房增大，柯兴氏综合症，月经不调，阳萎等。5）血液系统：贫血，白细胞、血小板减少等。6）过敏反应：皮疹，药物热。7）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，便秘等。常用药物的主要不良反应利福类1）肝损害：多为一过性转氨酶升高，可出现黄疸，亦可引起急性坏死性肝炎。2
7、）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹痛，腹泻等。3）过敏反应：用于间歇疗法或治疗间断后再用药时易发生过敏反应。表现为流感样综合征等。4）血液系统反应：骨髓抑制，白细胞、血小板减少；急性溶血性贫血。5）神经系统：头晕，头痛，疲倦等。6）其它副反应：血压升高，心律失常，关节肿胀，常用药物的主要不良反应吡嗪酰胺1）肝损害：PZA的肝毒性与剂量、疗程有关。用量大、疗程长不良反应较多见。表现为肝肿大，压痛，转氨酶升高，偶可因肝坏死而造成死亡。2）关节痛：PZA的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的清除作用，使尿酸升高，停药48小时内恢复正常。3）胃肠道反应：食欲不振，恶心，呕吐。4）过敏反应：偶见发热、皮疹、对光
8、过敏、皮肤暴露部位呈鲜红色。常用药物的主要不良反应乙胺丁醇1）视神经炎：是EMB最多见的副反应。表现为：视力下降，视野缩小，眼球运动疼痛，干燥感，异物感，辨色力减弱等。2）其他神经系统反应：周围神经炎，表现为下肢麻木，异物爬行感，感觉过敏及活动障碍，个别可出现听神经损害，听力障碍，声带麻痺等。3）过敏反应：皮疹，严重可到剥脱性皮炎，血小板减少性紫癜，支气管痉挛导致呼吸困难、过敏性休克等。4）其他副反应：关节痛（痛风），低钙血症，消化道反应，阿斯综合征，帕金森氏病等。1）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹部不适或腹痛、腹泻等。2）神经系统反应：头痛，头晕，失眠等。3）超敏反应：皮疹，瘙痒，药物热等。4）
9、骨骼肌肉系统：主要表现为肌肉酸痛、肌腱疼痛，甚至断裂：影响骨骺形成，故儿童、孕妇禁用。5）心血管系统：Q-T间期延长（Mfx）6）血糖影响：（Gfx）7)光敏反应常用药物的主要不良反应氟喹诺酮类药物常用药物的主要不良反应链霉素1）耳毒性：以前庭损害较多见，耳蜗损害较迟发生。表现为：眩晕，运动失调，耳鸣，耳聋。2）肾毒性：多见蛋白尿，管型尿，少数出现肾功能减退。3）过敏反应：皮疹，发热，嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿，剥脱性皮炎，过敏性休克等。4）口唇、面或四肢麻木，与SM本身及所含杂质有关5）骨髓抑制：粒细胞、血小板减少，再生障碍性贫血6）神经肌肉接头阻滞作用：SM对神经肌肉机制正常者的阻滞
10、作用不强，但在同时应用肌肉松弛剂或麻醉剂者，则可能发生神经肌肉接头阻滞现象，表现为急剧出现的呼吸停顿7）其他反应：口炎，阴囊炎，腹泻，凝血酶时间延长。常用药物的主要不良反应卡那及丁卡1）耳毒性：主要损害耳蜗，听力减退，耳聋多为双侧，少数为永久性耳聋，少部分损害前庭器。2）肾毒性：KM应用早期即可出现，常持续存在，停药后只能部分恢复。3）过敏反应：嗜酸细胞增多多见，药物热、皮疹不常见，偶可见过敏性休克。4）其他副反应：KM可暂时损害舌咽神经，表现为舌后1/3味觉丧失，也有可能阻滞神经肌肉接头，偶可引起白细胞减少，凝血酶时间延长。常用药物的主要不良反应卷曲霉素1）听神经损害：耳鸣，听力下降，耳聋，
11、很少影响前庭功能。2）肾毒性：表现为蛋白尿、血尿、尿中白细胞增多、BUN、肌酐升高，肾损害为不完全可逆性。3）电解质紊乱：低血钾，低血镁，低血钙，碱中毒。4）其他副反应：麻木，恶心，呕吐，食欲减退，一过性转氨酶升高，皮疹，过敏性休克，神经肌肉接头阻滞作用等。常用药物的不良反应对氨基水杨酸钠1）胃肠道反应：恶心，呕吐，食欲不振，上腹疼痛或灼热感，腹胀，腹泻，甚至胃溃疡及出血。2）过敏反应：皮疹，药物热，剥脱性皮炎，流感样综合征，淋巴结肿大，过敏性肺炎，过敏性休克，嗜酸细胞增多，白细胞增多或类白血病反应，肺结核病灶周围炎等。3）肝、肾损害：转氨酶轻、中度升高，严重可引起急性肝坏死。蛋白尿，腰痛，尿
12、频，尿痛，少数出现肾功能衰竭4）内分泌障碍：甲状腺机能减退，粘液性水肿，甲状腺代偿性肥大，血糖降低，男性乳房肥大。常用药物的主要不良反应丙硫异烟胺1）消化道反应：肝功能障碍,及口腔有金属味道，恶心，呕吐，腹泻，口角炎，舌炎。2）精神神经系统副反应：抑郁，精神异常，自杀倾向，失眠，皮肤蚁走感，周围神经炎。3）皮肤黏膜副反应：痤疮，脱发，皮疹，色素沉着。4）内分泌改变：男性乳房女性化，甲状腺增生，月经紊乱，低血钾，阳萎。5）其他：体位性低血压，粒细胞减少。常用药物的主要不良反应环丝氨酸外周神经炎精神异常 如幻觉抑郁症 甚至出现自杀倾向惊厥常用药物的主要不良反应氯发齐明1）鱼鳞癣、皮肤干燥，皮肤、角
13、膜、视网膜和尿呈粉色到黑褐色改变 2）消化系统：肝功能异常、厌食、腹痛等常用药物的主要不良反应利耐唑胺1）骨髓抑制（贫血，血小板减少）2）视神经炎，外周神经炎 3）恶心，呕吐 4）乳酸酸中毒 5）菌群失调（口腔念珠菌感染）不良反应处理原则 1.立即停用所有可能引起不良反应的药物2.判定不良反应的程度3.激素的应用4.抗组胺药5.解毒，对症6.补液促进排泄不良反应处理程序与方法：胃肠道反应是否药物引起？复查肝功能：排除药物性肝损害调整用药时间：分次服用、睡前服用对症治疗：止吐药物、镇静药物、补充电解质不良反应处理程序与方法：低钾血症应用卷曲霉素是应监测电解质呕吐剧烈、进食差的患者应监测电解质顽固
14、性低钾血症时应注意补镁不良反应处理程序与方法：抑郁症家族史个人性格特征注意宣教，主动发现与甲状腺功能低下鉴别精神专科医生会诊抗抑郁治疗调整抗结核药物不良反应处理程序与方法：甲状腺功能减退症引起的药物：丙硫异烟胺、PAS症状：疲劳、甲状腺肿大、乏力、虚弱、抑郁、便秘、畏寒、注意力不集中、食欲减退、体重减轻、皮肤干燥、头发干枯监测甲状腺过功能与抑郁症鉴别左旋甲状腺素替代治疗继续抗结核治疗不良反应处理程序与方法：肝脏毒性高危人群：高龄、酗酒、病毒性肝炎、慢性疾患、营养不良监测：用药前评价、用药后监测调整抗结核治疗方案肝脏损害的机理抗结核药物对肝脏造成损伤的机理总体来说是毒性作用与变态反应。肝损害诊断
15、依据合理的时间关系：使用对肝脏有损害的抗结核药物后出现。停药或减量后，不良反应减轻或消失（停药或减量后30天内ALT或/和TB降低50%）。再次使用后再次激发肝损害。肝损害定义：1、间隔2周以上、连续2次检测ALT40U/L（正常值上限）或TB19mol/L（正常值上限），2、单次检测ALT80U/L（正常值上限2倍）或TB38mol/L（正常值上限2倍），凡符合其中之一即可定义为肝损害。如转氨酶/碱性磷酸酶5时，提示肝细胞损害，转氨酶/碱性磷酸酶2时，提示胆管损害，25间时，为混合性损害。肝损害严重程度分级：1、肝功能异常：40U/LALT80U/L，患者无相关症状和体征。2、轻度肝损害：8
16、0U/LALT120U/L，或38mol/LTB57mol/L，或间隔2周以上、2次检测ALT40U/L（正常值上限）或TB19mol/L（正常值上限），病人无症状或仅有轻微症状。3、中度肝损害：120U/LALT200U/L，或57mol/LTB95mol/L；或80U/LALT120U/L和TB38mol/L（或伴有肝损害症状和体征）。4、重度肝损害：ALT200U/L（正常值上限5倍），或TB95mol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征。肝衰竭：（1）ALT200U/L（正常值上限5倍）；（2）胆红素上升1mg/dl/天；（3）凝血酶原活动度60%；（4）病人极度乏力、
17、厌食、呕吐；（5）肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；（6）出现腹水、浮肿、出血倾向；（7）发病7-10天内出现精神症状；（8）肝性脑病，肝肾功能衰竭。以上客观检查（1）（2）（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）（8）中各具备两条。药物性肝损害的临床对策1.去除病因2.促进黄疸的消退3.加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复4.对症处理1.去除病因停药指征 单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物。转氨酶3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。转氨酶5ULN，有明显症
18、状或黄疸，应立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施去除一切加重肝脏负担的因素2.促进黄疸的消退黄疸的出现代表肝脏损害严重，在总胆红素持续升高，特别是每日上升1mg/dl往往提示重症肝损害，预后不佳黄疸的危害：胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧坏死2.促进黄疸的消退早期短程应用激素治疗。防止因胆汁淤积造成的肝细胞缺氧性坏死。激素治疗时间不宜过长，其用法强的松60mg每日一次，三天后减为60mg隔日一次，黄疸消退后强的松逐渐减量，一般在二三周内停用。茵栀黄口服液等退黄治疗。3.加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复 甘草甜素类药物治疗 应用还原型谷胱甘
19、肽 促进肝细胞再生不良反应处理程序与方法：肾毒性高危人群：高龄、糖尿病、脱水状态、其他损害肾脏的药物同用引起肾损害的药物：氨基糖苷类、利福类、EMB监测：用药前评估、用药后监测尿常规、肾功能处理：停用肾毒性药物，或所有药物；激素治疗；维持体液平衡，纠正电解质紊乱；透析：血透、腹膜透析抗结核药物：更换无肾毒性药物，根据肌酐清除率，调整所有药物剂量血系液统损害处理原则除遵循总原则外，当出现严重造血功能障碍时需少量输新鲜血或成分血，以尽快达到缓解症状。（一）粒系细胞受损1、白细胞34109/L：可维持原治疗方案，在严密监测下继续抗结核治疗（每周复查一次或两次血常规）；2、白细胞23109/L：停用利
20、福类药品，并应用升白细胞药品，如利血生20 mg，一日三次，口服，每周复查一次血常规；3、白细胞2109/L：停用所有可能引起骨髓抑制的药品，积极给予升白细胞治疗，如利血生等，每周复查两次血常规；4、白细胞1109/L：停用所有结核药品，并给予集落刺激因子。皮下注射集落刺激因子2g/kg(或50g/m2)，每日1次。如皮下注射有困难，可改为静滴，成人5g/kg(或100g/m2)，儿童2g/kg(或100g/m2)；5、当白细胞恢复至3109/L，且中性白细胞恢复至2109/L以上时才可逐步恢复抗结核治疗，尽量避免使用可能引起骨髓抑制的药品。（二）血小板受损1、血小板80100109/L：可维
21、持原治疗方案，在严密监测下继续抗结核治疗（每周复查一次或两次血常规）；2、血小板5080109/L：停用利福类药品，并应用升血小板药品；3、血小板50109/L：应停用所有可能引起血小板减少的药品；4、血小板30109L以下：应密切监测出、凝血时间。有出血倾向时，应及时给予输注血小板或新鲜全血。（三）贫血血红蛋白很少受药品影响，一旦发生溶血性贫血时可危及患者的生命安全。有些结核病患者尤其是重症结核病患者在抗结核治疗前由于结核菌毒素的作用，或因食欲不振长期处于营养不良状态，存在不同程度的贫血，因此观察血红蛋白的变化应与患者治疗前水平或前次复查结果比较，当血红蛋白较前下降30g/L时，在排除其它原
22、因引起的血红蛋白下降后，应该考虑为抗结核药品引起的骨髓抑制或溶血，应停用利福类药品。再用药原则再用药原则及步骤（1）1.仔细分析不良反应为超敏反应还是毒性反应，判断不良反应发生的程度。2.新方案的制定应结合结核病病变程度，不良反应的轻重综合考虑。3.新方案中应剔出可能引起严重不良反应的药物。再用药原则及步骤（2）4.避免选用同类已经确定引起严重不良反应的药物。如对利福平过敏则不应该再选用利福喷丁；应用异烟肼出现严重精神症状后，不应再选用丙硫异烟胺。5.根据不良反应表现，合理选用替代药物 肝脏曾出现不良反应的在肝功能指标恢复正常后应该考虑选用利福喷丁取代利福平；以喹诺酮类取代吡嗪酰胺；根据年龄及肾脏功能情况选用有肾毒性的药物。再用药原则及步骤（3）6.发生超敏反应后，的加药顺序从引起超敏反应可能性小的药物加起，逐一加起，每种药物之间应间隔35天，试药期间避免进食易过敏食物。7.发生严重不良反应，再用药的患者，应住院观察，严密观察病情变化，及时复查相关指标。
