1、 凌静萍 研究员 国家食品药品监督管理局药品审评中心 2004.3.12 表格请见WORD文档。国外新药研究l中华人民共和国药品管理法l药品注册管理办法l药品临床质量管理规范l研制新药经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。药物临床试验机构资格认定办法，由国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定（第二十九条）l药物临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。（第三十条）l新药临床研究须经国家药品监督管理局新药临床研究须经国家药品监督管理局批准后方可进行，应当在批准后二年内批准后方可进行，应当在批准后二年内实施。实施。l新药临床研究应当在国家药品临床研究新药临床研究应当在
2、国家药品临床研究基地进行。基地进行。l新药临床研究必须执行药品临床试验新药临床研究必须执行药品临床试验管理规范。管理规范。l临床研究用药物，应当在符合药品生临床研究用药物，应当在符合药品生产质量管理规范条件的车间制备，并产质量管理规范条件的车间制备，并经检验合格。制备过程应当严格执行经检验合格。制备过程应当严格执行药品生产质量管理规范的要求。药品生产质量管理规范的要求。l保障药品临床试验过程规范，结果科学保障药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。可靠，保护受试者的权益并保障其安全。l 临床试验全过程的标准规定，包括方案临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实
3、施、监查、稽查、记录、设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。分析总结和报告。l药品各期临床试验均需按本规范执行。药品各期临床试验均需按本规范执行。lI期临床试验：初步的临床药理学及人体期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特点，为制定给耐受程度和药代动力学特点，为制定给药方案提供依据。药方案提供依据。l I期临床试验：初步的临床药理学及人体期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药安全性评价试验。观察人体对于新药lII期临床试验：治疗作用初步评价阶段。期临床试验：治疗作用初
4、步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为者的治疗作用和安全性，也包括为III 期期临床试验研究设计和给药剂量方案临床试验研究设计和给药剂量方案 的确的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。括随机盲法对照临床试验。lIII期临床试验：治疗作用确证阶段。其期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风者的治疗作用和安全性
5、，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。够样本量的随机盲法对照试验。lIV期临床试验：新药上市后由申请人自期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。的利益与风险关系；改进给药剂量等。（申请新药注册应进行（申请新药注册应进行I、II、I
6、II期临期临床试验，有些情况下可仅进行床试验，有些情况下可仅进行II期和期和III期，或者期，或者III期临床试验。）期临床试验。）注册注册分类分类 临床研究要求临床研究要求 1，2临床试验的病例数应当符合统计学要求和最临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求（低病例数要求（I期为期为20至至30例，例，II期为期为100例，例，III期为期为300例，例，IV期为期为2000例）。例）。3，4人体药代动力学研究和至少人体药代动力学研究和至少100对随机对照对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于的病例数不少于60对。对。注
7、册分注册分类类临床研究要求临床研究要求 5 口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18-24例；例；难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为临床试验，临床试验的病例数至少为100对；对；速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为100对；对；同一活性成分制成的小水针、
8、粉针剂、大输液之间互相改变的药品同一活性成分制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究。究。注册分类注册分类临床研究要求临床研究要求6口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为为18-24例；难以进行生物等效性试验的，可仅例；难以进行生物等效性试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验。进行溶出度、释放度比较试验。注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已工艺与已上
9、市销售药品一致的，可以免临床研究。上市销售药品一致的，可以免临床研究。研究类型研究类型研究目的研究目的研究目的研究目的人体药理学人体药理学 评价耐受性评价耐受性定义或描述药代定义或描述药代动力学及药效学动力学及药效学研究药物代谢和研究药物代谢和药物相互作用药物相互作用评估药物活性评估药物活性剂量剂量-耐受性研究耐受性研究单次和多次给药的药代动单次和多次给药的药代动力学力学和和/或药效学研究或药效学研究药物相互作用药物相互作用 研究类研究类型型 研究目的研究目的研究目的研究目的治疗探治疗探索研究索研究研究药物对目标适应症研究药物对目标适应症的作用的作用为后续研究估计给药剂为后续研究估计给药剂量量
10、为验证研究的设计、终为验证研究的设计、终点和方法学提供依据点和方法学提供依据 使用替代终点、药理使用替代终点、药理学终点或临床测定，学终点或临床测定，在严格界定的小范围在严格界定的小范围人群中进行的人群中进行的相对较短的最早期试相对较短的最早期试验验量效关系研究量效关系研究研究类研究类型型研究目的研究目的研究目的研究目的治疗验治疗验证证 证实或验证疗效确定安全证实或验证疗效确定安全性性为注册所需的受益和风险为注册所需的受益和风险关系评价提供足够依据关系评价提供足够依据确立量效关系确立量效关系 为验证疗效的恰当且为验证疗效的恰当且良好的对照研究良好的对照研究随机平行量效关系研随机平行量效关系研究
11、究临床安全性研究临床安全性研究死亡率或发病率转归死亡率或发病率转归研究研究大样本量试验大样本量试验比较研究比较研究 研究类研究类型型研究目的研究目的研究目的研究目的治疗应治疗应用用改进在普通或特殊的人群和改进在普通或特殊的人群和/或环境中对受益和风险关或环境中对受益和风险关系的认识系的认识确定较少见的不良反应确定较少见的不良反应调整推荐剂量调整推荐剂量 疗效比较研究疗效比较研究死亡率或发病率死亡率或发病率转归研究转归研究附加治疗终点的附加治疗终点的研究研究大样本量试验大样本量试验药品经济学研究药品经济学研究l美国颁布申办者及监查员职责（美国颁布申办者及监查员职责（1977年）、研究者职责年）、
12、研究者职责（1978年）、保护受试者权益（年）、保护受试者权益（1981年）。年）。l欧共体起草欧共体国家药品临床试验理规范，欧共体起草欧共体国家药品临床试验理规范，1991年年7月颁月颁布，布，1992年年1月生效月生效l其他国家：韩国（其他国家：韩国（1987年）、北欧（年）、北欧（1989年）、日本年）、日本（1989年）、加拿大（年）、加拿大（1989年）、年）、l澳大利亚（澳大利亚（1991年）。年）。l世界卫生组织药品临床试验管理规范指南（世界卫生组织药品临床试验管理规范指南（1993年）。年）。lICH临床试验管理规范指南（临床试验管理规范指南（1996年）（年）（ICH：人用药
13、人用药品注册技术国际协调会议）品注册技术国际协调会议）目前世界各国的临床试验，特别是国际多中心目前世界各国的临床试验，特别是国际多中心药品临床试验，均以药品临床试验，均以WHO和和ICH的临床试验的临床试验范指南为参照标准，使世界的药品临床试验规范指南为参照标准，使世界的药品临床试验规化管理进入了国际统一标准的时期。化管理进入了国际统一标准的时期。l 1992年：卫生部派员参加年：卫生部派员参加WHO的的GCP定稿会，并起定稿会，并起草我国草我国GCP。l1997年：卫生部派员参加年：卫生部派员参加ICH4大会，参照大会，参照ICH GCP，七次修订后，完成我国七次修订后，完成我国GCP试行稿
14、。试行稿。1998年：药品年：药品临床试验管理规范（试行）（卫生部颁发）临床试验管理规范（试行）（卫生部颁发）l1999年：药品临床试验管理规范（国家药品监督年：药品临床试验管理规范（国家药品监督管理局颁发）管理局颁发）l2003年：药物临床试验质量管理规范（国家食品年：药物临床试验质量管理规范（国家食品药品监督管理局颁发）药品监督管理局颁发）新新新新名称名称药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范 药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范条款条款70条条66条条组织组织用词更确切及专业、排列次序更有条用词更确切及专业、排列次序更有条理理增 加增 加内容内容临床试验药品应符合药品生产质
15、量管临床试验药品应符合药品生产质量管理规范理规范成立伦理委员会应当在国家食品药品成立伦理委员会应当在国家食品药品监督管理局备案监督管理局备案试验目的增加试验药物存在人种差异试验目的增加试验药物存在人种差异的可能。的可能。统计分析计划，统计分析数据集的定统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择义和选择试验相关的伦理学试验相关的伦理学 新新新新变更变更儿童作为受试者，当儿童能做出同意儿童作为受试者，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本参加研究的决定时，还必须征得其本人同意；人同意；在紧急情况下，无法取得本人及其合在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被法代表人的
16、知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会试者的方法，并事先取得伦理委员会同意；同意；申办者建议临床试验的申办者建议临床试验的机构和研究者机构和研究者 申办者选择临床试验的机构和研究者申办者选择临床试验的机构和研究者 宗旨宗旨保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保
17、障其安全护受试者的权益并保障其安全。（一）保护受试者权益并保障其安全（一）保护受试者权益并保障其安全（1）机构及人员）机构及人员 伦理委员会伦理委员会 申办者申办者 研究者研究者 药品监督管理部门药品监督管理部门（一）保护受试者权益并保障其安全（一）保护受试者权益并保障其安全（2）伦理委员会）伦理委员会1.组成组成应包括从事非医药相关工作的委员，代表一般受应包括从事非医药相关工作的委员，代表一般受试者的认识水平和权益来考虑问题。试者的认识水平和权益来考虑问题。2.职责职责l试验开始前由伦理委员会审阅临床试验批件、试验开始前由伦理委员会审阅临床试验批件、试验药品检验报告、研究者资格、试验方案、试
18、验药品检验报告、研究者资格、试验方案、知情同意书、研究者手册、病例报告表。知情同意书、研究者手册、病例报告表。l 定期审查定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。临床试验进行中受试者的风险程度。（一）保护受试者权益并保障其安全（一）保护受试者权益并保障其安全（3）知情同意书）知情同意书1.内容内容l试验目的试验目的l试验内容和过程试验内容和过程l试验分组试验分组l受试者的义务，应遵守试验步骤受试者的义务，应遵守试验步骤l能预见的益处和风险能预见的益处和风险l 受试者参加试验的自愿原则受试者参加试验的自愿原则（一）保护受试者权益并保障其安全（一）保护受试者权益并保障其安全（3）知情同意书）知情同
19、意书1.内容内容l受试者个人资料的保密受试者个人资料的保密l受试者可能终止试验的预期情形和受试者可能终止试验的预期情形和/或原因或原因l发生与试验相关的伤害事件时，受试者可能获发生与试验相关的伤害事件时，受试者可能获得的补偿和得的补偿和/或治疗。或治疗。（一）保护受试者权益并保障其安全（一）保护受试者权益并保障其安全（3）知情同意书）知情同意书2.各机构及人员的职责各机构及人员的职责l伦理委员会：（见伦理委员会部分）伦理委员会：（见伦理委员会部分）申办者准备知情同意书，指派监查员及稽查员对临申办者准备知情同意书，指派监查员及稽查员对临床试验进行监查和稽查床试验进行监查和稽查l 研究者：必须用正
20、当方式获得受试者愿意参加试验，研究者：必须用正当方式获得受试者愿意参加试验，并与受试者一起签署知情同意书后，方能入选受试者。并与受试者一起签署知情同意书后，方能入选受试者。l监查员：确认在试验前取得受试者的知情同意书。监查员：确认在试验前取得受试者的知情同意书。药品监督部门：对临床试验的稽查和视察。药品监督部门：对临床试验的稽查和视察。（一）保护受试者权益并保障其安全（一）保护受试者权益并保障其安全（4）其他）其他研究者：保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适研究者：保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。在对验过程中发生的严重不良事件，应立当的治疗。在对验过程中发生的严重不良事件
21、，应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。在报告上签名及注明日期。l申办者：应和研究者迅速研究所发生的严重不良事件，申办者：应和研究者迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要措施保证受试者安全。及时报告药品监督管采取必要措施保证受试者安全。及时报告药品监督管理部门和伦理委员会。理部门和伦理委员会。（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠对临床试验方案设计、组织、实施、监查、对临床试验方案设计、组织、实施、监查、
22、稽查、记录、分析总结和报告的全过程稽查、记录、分析总结和报告的全过程制定了标准。制定了标准。（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员）机构及人员 申办者申办者 研究机构及研究者研究机构及研究者 监查员监查员 稽查员稽查员 临床统计学家临床统计学家 药品监督管理部门药品监督管理部门（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员）机构及人员l1.申办者：申办者：l 组建临床研发队伍（相关临床专业资深专家、组建临床研发队伍（相关临床专业资深专家、监查员、药品及档案管理员），确定有关职责。监查员、药品及档案管理员），确定有关职责。l 选择临床试
23、验的机构和研究者，认可其资格及选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成。条件以保证试验的完成。l选择临床统计学家。选择临床统计学家。l制定临床试验方案。制定临床试验方案。（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员）机构及人员l1.申办者申办者l向研究者提供研究者手册、病例记录表、药品记录表向研究者提供研究者手册、病例记录表、药品记录表和和/或病人日记本。或病人日记本。l组织试验前研究者参加的准备会议。组织试验前研究者参加的准备会议。l提供试验药物、对照药品或安慰剂，并保证质量合格。提供试验药物、对照药品或安慰剂，并保证质量合格。l建立试验用药品
24、的管理制度和记录系统。建立试验用药品的管理制度和记录系统。（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员）机构及人员l1.申办者申办者l建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，实地稽查临床试验及内部临床开发部门质量。实地稽查临床试验及内部临床开发部门质量。l有条件时，选择合格的实验室作为中心实验室。有条件时，选择合格的实验室作为中心实验室。l接受药品监督管理局检查。接受药品监督管理局检查。（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员）机构及人员2.研究机构及研究者研究机构及研究者l主要研究者组建研究小
25、组（协作研究者、护理人员、主要研究者组建研究小组（协作研究者、护理人员、药品及试验档案保管员、辅助科室人员），进行培训，药品及试验档案保管员、辅助科室人员），进行培训，了解试验方案、了解试验方案、GCP、现行法规、各自职责。人员尽现行法规、各自职责。人员尽量不要变动。量不要变动。l主要研究者负责制定标准操作规程。主要研究者负责制定标准操作规程。l主要研究者定期检查研究小组工作进度及质量主要研究者定期检查研究小组工作进度及质量l研究者资格研究者资格（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员）机构及人员2.研究机构及研究者研究机构及研究者l 研究者在协定入组期限有足够
26、数量合格受试者。研究者在协定入组期限有足够数量合格受试者。必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。案执行。l应了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性。应了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性。l保证有充分的时间负责和完成临床试验。保证有充分的时间负责和完成临床试验。l应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。病历和病例报告表。（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员）机构及人员2.研究机构及研究者研究机构及研究者l研究者保持
27、与受试者联系，减少失访率。研究者保持与受试者联系，减少失访率。l研究者应接受申办者的监查员或稽查员的监查和稽查研究者应接受申办者的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。质量。l根据临床试验数据的统计分析结果，按临床试验报告根据临床试验数据的统计分析结果，按临床试验报告要求试验写出疗效和安全性总结报告。要求试验写出疗效和安全性总结报告。（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠 （1）机构及人员机构及人员 l3.监查员监查员l监查员资格。监查员资格。l熟悉临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其
28、熟悉临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件相关的文件。l试验前确认试验单位具有适当的条件。试验前确认试验单位具有适当的条件。l试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，入选试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，入选率及进展状况，入选受试者合格。率及进展状况，入选受试者合格。（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠 （1）机构及人员机构及人员 3.监查员监查员l确认病例报告表填写正确，与原始资料一致。错误或确认病例报告表填写正确，与原始资料一致。错误或遗漏均已改正，签名并注明日期。受试者的剂量或治遗漏均已改正，签名并注明日期。受试者的剂量或治疗的变更、合并用药、
29、间发疾病、失访、检查遗漏等疗的变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。入选受试者的退出与失访已在病例均应确认并记录。入选受试者的退出与失访已在病例报告表中予以说明。报告表中予以说明。l确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案。时间内作出报告并记录在案。（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠 （1）机构及人员机构及人员 3.监查员监查员l核实试验用药品保存条件、及药品供应、储藏、分发、核实试验用药品保存条件、及药品供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录。收回，并做相应的记录。l应清楚如
30、实记录研究者未能做到的随访、未进行的试应清楚如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正。验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正。l及时写出监查报告，递送申报者。及时写出监查报告，递送申报者。（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠 （1）机构及人员机构及人员 3.稽查员稽查员l稽查员资格稽查员资格l临床试验常规稽查临床试验常规稽查l临床试验重点稽查临床试验重点稽查l临床稽查次数和时间临床稽查次数和时间l临床稽查报告临床稽查报告（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠 （1）机构及人员机构及人员 3.临床统计学家临床
31、统计学家l临床试验设计临床试验设计l分析计划分析计划l数据管理及标准操作程序数据管理及标准操作程序l试验数据统计学分析试验数据统计学分析（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠 （1）机构及人员机构及人员 3.药物监督管理部门药物监督管理部门l稽查稽查l视察视察（二）保证试验的结果科学可靠（二）保证试验的结果科学可靠 （1）标准操作程序（标准操作程序（SOP）l临床试验每项工作都应制定标准操作程序，统一操作临床试验每项工作都应制定标准操作程序，统一操作规程，达到统一标准的有效方法。规程，达到统一标准的有效方法。l标准操作程序应是可操作的，有详细操作步骤以便遵标准操作程序应是可操
32、作的，有详细操作步骤以便遵从。从。l应根据应根据GCP、有关法规、工作职责、每项工作的技术有关法规、工作职责、每项工作的技术范围和试验要求制定各项工作的范围和试验要求制定各项工作的SOP。l试验前应对有关人员进行相关的试验前应对有关人员进行相关的SOP培训，试验中应培训，试验中应对对SOP的执行进行监查。的执行进行监查。lSOP应定期复查、修改或更新。应定期复查、修改或更新。l方案的设计质量直接关系到试验结果能否达到方案的设计质量直接关系到试验结果能否达到研究目的。研究目的。l根据药物研究在临床开发中所处的阶段或研究根据药物研究在临床开发中所处的阶段或研究目的，设计科学合理的试验的方案。目的，
33、设计科学合理的试验的方案。l申办者组织有关该专业的有药物临床试验经验申办者组织有关该专业的有药物临床试验经验的临床专家、临床药理专家、临床统计学家设的临床专家、临床药理专家、临床统计学家设计。计。l申办者应对临床试验方案质量负责。申办者应对临床试验方案质量负责。l试验目的，试验背景，临床前研究及有关的临床试验试验目的，试验背景，临床前研究及有关的临床试验结果。结果。l研究适应症研究适应症l试验的患者人群（受试者）和入选的患者数试验的患者人群（受试者）和入选的患者数l入选标准、排除标准，退出试验的标准及随访入选标准、排除标准，退出试验的标准及随访l受试者分配方法、设盲水平、对照类型、设计方法受试
34、者分配方法、设盲水平、对照类型、设计方法（平行、交叉）（平行、交叉）l试验治疗（包括对照药的用量用法）。试验治疗（包括对照药的用量用法）。l试验各阶段的顺序和持续时间（附流程图），及筛选试验各阶段的顺序和持续时间（附流程图），及筛选访视检查和评价的程序表。访视检查和评价的程序表。l主要终点和次要终点。主要终点和次要终点。l安全性变量（预期不良事件、严重不良事件、安全性变量（预期不良事件、严重不良事件、实验室检查）实验室检查）l中期分析。中期分析。l统计和分析计划。统计和分析计划。l数据管理。数据管理。l试验的质量控制和质量保证试验的质量控制和质量保证l伦理学要求伦理学要求选择原则选择原则在早期
35、试验中，可以用严格的筛选标准，使受试者（被在早期试验中，可以用严格的筛选标准，使受试者（被研究患者）限制在狭小范围内；当研究向前推进时，研究患者）限制在狭小范围内；当研究向前推进时，应扩大受试人群，以能反映出目标人群的特征应扩大受试人群，以能反映出目标人群的特征。l 入选标准入选标准l严格的公认的诊断标准严格的公认的诊断标准l特定疾病条件（疾病程度或病程）特定疾病条件（疾病程度或病程）l特定检查、分级或体格检查结果特定检查、分级或体格检查结果l年龄等其他因素年龄等其他因素l签署知情同意书签署知情同意书排除标准排除标准l安全性考虑安全性考虑l影响结果的各种因素影响结果的各种因素 有些药物的临床试
36、验中，初筛的患者还要经过一有些药物的临床试验中，初筛的患者还要经过一个导入期，以便排除那些症状能自发改善或相个导入期，以便排除那些症状能自发改善或相关功能指标变异大的受试者，减少不希望有的关功能指标变异大的受试者，减少不希望有的变异，提高试验的效率。变异，提高试验的效率。统计学要求统计学要求根据试验主要目标确定，受研究疾病、主要变量（主要根据试验主要目标确定，受研究疾病、主要变量（主要终点、主要指标）的预期量值、检验统计量、检验假终点、主要指标）的预期量值、检验统计量、检验假设、设、I型和型和II型错误（显著性水平、检验功效）等，根型错误（显著性水平、检验功效）等，根据统计公式估算。据统计公式
37、估算。药物开发的早期阶段，常选择安慰剂对照平行试验，而药物开发的早期阶段，常选择安慰剂对照平行试验，而且研究对象往往是病人总体中很局限，最容易显示疗且研究对象往往是病人总体中很局限，最容易显示疗效，故需要的样本量少。效，故需要的样本量少。在药物开发的后期阶段，采用活性对照药的平行试验进在药物开发的后期阶段，采用活性对照药的平行试验进行优效性、等效性或非劣性评价，需要大样本量，尤行优效性、等效性或非劣性评价，需要大样本量，尤其是非劣性试验。其是非劣性试验。药品注册管理法规定最低例数药品注册管理法规定最低例数 I期：期：20至至30例例 II期：为期：为100例例 III期：期：300例例 IV期
38、：期：2000例例选择对照组是一项关键性决定。选择对照组是一项关键性决定。目的目的l最大程度减少试验实施和分析中的偏倚程度，最大程度减少试验实施和分析中的偏倚程度，l影响受试者的类型和入选速度，影响受试者的类型和入选速度，l影响试验终点的种类，影响试验终点的种类，l影响试验推论、结果的可信度、管理当局的可影响试验推论、结果的可信度、管理当局的可接受性等。接受性等。l安慰剂对照安慰剂对照l活性药物对照活性药物对照l无治疗对照无治疗对照l外部对照（历史对照及基线对照）外部对照（历史对照及基线对照）安慰剂对照试验的优点：安慰剂对照试验的优点：能可靠证明药物的疗效。能可靠证明药物的疗效。检测检测“绝对
39、绝对”安全性，区分不良事件是安全性，区分不良事件是 物还是某些潜在疾病或物还是某些潜在疾病或“背景噪音背景噪音”所致。所致。高效率，只要较小的样本量就可以检测出高效率，只要较小的样本量就可以检测出 疗疗 用。用。安慰剂对照试验的缺点：安慰剂对照试验的缺点：l伦理问题，只限在特定人群小样本的短期试验。伦理问题，只限在特定人群小样本的短期试验。l患者和医师的实际顾虑。（患者可能认为因被分配到患者和医师的实际顾虑。（患者可能认为因被分配到安慰剂组使疾病未改善而退出试验。）安慰剂组使疾病未改善而退出试验。）安慰剂对照的应用安慰剂对照的应用lI期耐受性试验，各剂量组内可设安慰剂对照。期耐受性试验，各剂量
40、组内可设安慰剂对照。lII期的早期的疗效探索试验。期的早期的疗效探索试验。lII、III期的活性药物对照试验中，设置安慰剂期的活性药物对照试验中，设置安慰剂组。可检测对组。可检测对”有效性和安全性。有效性和安全性。试验设计是否合适，又能检测试验设计是否合适，又能检测“绝绝所用的活性对照药物必须是得到管理当局批准的对试所用的活性对照药物必须是得到管理当局批准的对试验的适应症有确定的疗效。验的适应症有确定的疗效。活性对照试验优点：活性对照试验优点：l伦理或实际的优点，减少伦理方面顾虑，打消患者和伦理或实际的优点，减少伦理方面顾虑，打消患者和医师的担忧。医师的担忧。l可进行大样本量的试验，能提供更多
41、的疗效和安全性可进行大样本量的试验，能提供更多的疗效和安全性方面的资料。方面的资料。活性对照试验缺点：活性对照试验缺点：l不能直接评价绝对作用的大小。不能直接评价绝对作用的大小。l不仅在非劣效性试验中，样本量可能很大；在优效性不仅在非劣效性试验中，样本量可能很大；在优效性试验中，二种药物的差异总是比药物与安全剂间的预试验中，二种药物的差异总是比药物与安全剂间的预期差异小的多，故需要样本量大。期差异小的多，故需要样本量大。目的目的防止由于对治疗的了解而在临床试验过程中（受试者分防止由于对治疗的了解而在临床试验过程中（受试者分配、治疗、受试者对治疗态度）配、治疗、受试者对治疗态度）以及对结果评价时
42、产生的有意和无意的偏倚。以及对结果评价时产生的有意和无意的偏倚。种类种类 l非盲（开放）非盲（开放）l单盲单盲l双盲双盲l多盲多盲1.单盲单盲受试者或研究人员有一方不知道所接受的治疗。受试者或研究人员有一方不知道所接受的治疗。开放及单盲试验中最大程度减少偏倚方法开放及单盲试验中最大程度减少偏倚方法l采用中心化随机方法以不影响受试者的入选，采用中心化随机方法以不影响受试者的入选，l临床评判人员不参与治疗，并在评判过程中始终处于临床评判人员不参与治疗，并在评判过程中始终处于盲态。盲态。l主要变量应尽可能客观。主要变量应尽可能客观。2.双盲双盲受试者及所有参加临床试验的研究人员及申办者受试者及所有参
43、加临床试验的研究人员及申办者均不知道所接受的治疗。均不知道所接受的治疗。l 胶囊技术胶囊技术 需建立生物等效性需建立生物等效性l双模拟技术双模拟技术 用药计划复杂化，影响受试者依从性用药计划复杂化，影响受试者依从性。3.多盲多盲有些双盲试验，由于治疗效应明显，仍会影响盲有些双盲试验，由于治疗效应明显，仍会影响盲态维持。可对研究人员和有关人员加盲。态维持。可对研究人员和有关人员加盲。在对照试验中，随机分配受试者是确保试验组间在对照试验中，随机分配受试者是确保试验组间的可比性和减少产生选择偏倚的可能性的较好的可比性和减少产生选择偏倚的可能性的较好方法。方法。1.分层随机分层随机l按试验中心分层按试
44、验中心分层l按疾病亚型分层分层随机优点按疾病亚型分层分层随机优点l保证层内的均衡性保证层内的均衡性l分层随机问题分层因素太多，需要大样本量，否则病分层随机问题分层因素太多，需要大样本量，否则病例数太少，难以统计处理。例数太少，难以统计处理。2.区组随机区组随机区组随机优点区组随机优点l有助于增加处理组之间的可比性有助于增加处理组之间的可比性l能保证各处理组受试者基本相等能保证各处理组受试者基本相等l在多中心试验中，也可采用将几个整的区组分到一个在多中心试验中，也可采用将几个整的区组分到一个中心的随机方法中心的随机方法区组随机注意事项区组随机注意事项l区组大小适当，太大使各组不均衡，太小易造成对
45、区区组大小适当，太大使各组不均衡，太小易造成对区组终末的可预测性研究者及其他有关人员应对区组大组终末的可预测性研究者及其他有关人员应对区组大小保持盲态小保持盲态平行组设计平行组设计交叉设计交叉设计析因设计析因设计成组序贯设计成组序贯设计1.平行组设计平行组设计l验证性临床试验常采用平行组对照设计验证性临床试验常采用平行组对照设计l受试者随机分配到二个或多个组中的一个受试者随机分配到二个或多个组中的一个l这种设计最有效，有明确的有效性结果这种设计最有效，有明确的有效性结果l采用随机化及盲法，保证试验组和对照组的所有基线采用随机化及盲法，保证试验组和对照组的所有基线值以及其他可能影响结果的有关变量
46、基本相似。值以及其他可能影响结果的有关变量基本相似。2.交叉设计交叉设计l每个受试者随机接受二次或多次不同顺序安排每个受试者随机接受二次或多次不同顺序安排的处理，是一种自身比较的试验方法。的处理，是一种自身比较的试验方法。l可减少受试者。可减少受试者。l要注意延滞作用，使疗效和不良反应的判断困要注意延滞作用，使疗效和不良反应的判断困难。使用上有局限性。难。使用上有局限性。l2x2的交叉设计常应用在二种不同配方制剂的的交叉设计常应用在二种不同配方制剂的生物等效性研究生物等效性研究。1.优效性比较优效性比较l安慰剂对照试验安慰剂对照试验l阳性药物对照试验阳性药物对照试验l剂量剂量-反应关系试验反应
47、关系试验2.等效性或非劣性比较：等效性或非劣性比较：l非专利产品与市售产品的生物等效性试验非专利产品与市售产品的生物等效性试验l与阳性对照药物的临床等效性试验与阳性对照药物的临床等效性试验l与阳性对照药物的临床非劣性试验与阳性对照药物的临床非劣性试验l试验药品的不同剂量比较，或与标准药品的不试验药品的不同剂量比较，或与标准药品的不同剂量的比较同剂量的比较 1.有效性有效性l主要变量（目标变量、主要终点）主要变量（目标变量、主要终点）l次要变量次要变量l替代变量（间接变量）替代变量（间接变量）l复合变量复合变量2.安全性安全性l预期不良事件预期不良事件l严重不良事件严重不良事件l实验室检查实验室
48、检查l生命体征、心电图生命体征、心电图l研究药品毒性相关的特殊检查研究药品毒性相关的特殊检查l试验的主要目的为提供与有效性相关的证据，试验的主要目的为提供与有效性相关的证据，主要变量通常是一个有效性变量。主要变量通常是一个有效性变量。l主要变量的选择应考虑相关研究领域已有的公主要变量的选择应考虑相关研究领域已有的公认的标准。认的标准。l主要变量也是估计样本量时的一个重要因素方主要变量也是估计样本量时的一个重要因素方案中要说明选择主要变量的理由。案中要说明选择主要变量的理由。l次要变量是与主要目的相关的支持性指标，或与次要次要变量是与主要目的相关的支持性指标，或与次要目的相关的疗效指标。目的相关
49、的疗效指标。l次要变量的数目应有限，用于回答试验中有限的几个次要变量的数目应有限，用于回答试验中有限的几个问题。问题。替替代代变变量量（间接变量）（间接变量）l在直接测定临床效果不可能或不实际时，提供效果间在直接测定临床效果不可能或不实际时，提供效果间接测定的变量。接测定的变量。l如果间接变量是临床疗效可靠的预测指标时，可用作如果间接变量是临床疗效可靠的预测指标时，可用作主要变量。主要变量。如果与试验主要目的有关的多种测定中不能选出如果与试验主要目的有关的多种测定中不能选出单一个主要变量，可组合多个变量组成一个复单一个主要变量，可组合多个变量组成一个复合变量。常见于治疗精神疾病时使用精神卫生合
50、变量。常见于治疗精神疾病时使用精神卫生评分量表或关节病的评分尺度。评分量表或关节病的评分尺度。l试验题目试验题目l前言及摘要前言及摘要l符合药物临床试验质量管理规范的说明符合药物临床试验质量管理规范的说明l试验目的试验目的l试验方法（随机方法、设盲水平、平行或交叉试验方法（随机方法、设盲水平、平行或交叉设计等）设计等）l试验人群的选择试验人群的选择l药物剂量及用药时间（包括伴随治疗情况）药物剂量及用药时间（包括伴随治疗情况）l疗效和安全性评价参数及流程图疗效和安全性评价参数及流程图l疗效评价疗效评价 人口统计学和其他基线特征人口统计学和其他基线特征 疗效依从性的检测疗效依从性的检测 疗效统计分
