1、 各位同仁 大家下午好2 晚期肺癌化疗及靶向药物治疗晚期肺癌化疗及靶向药物治疗回顾 肿瘤：机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。良性肿瘤：分化成熟生长缓慢，在局部生长，不浸润不转移对机体影响较小，主要表现为压迫阻塞症状。恶性肿瘤：分化不成熟，浸润性生长，对机体危害较大。癌：来源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌，来源于间叶组织的恶性肿瘤称为肉瘤，间叶组织包括：结缔组织、脂肪、肌肉、骨、脉管等；3回顾 肿瘤是机体在复杂的内外因素作用下导致细胞在基因水平上发生的改变，是一种全身性的疾病在局部的表现。同一肿瘤不同个体之间基因表达不同、同
2、一肿瘤不同个体对药物的反应不同。迄今无任何单一简单的治疗方法或药物能治愈所有肿瘤。面前根据循证医学来看，规范化、个体化的综合治疗是医学界公认的治疗方法。化学药物治疗同手术放疗等作为肿瘤综合治疗的重要内容，是最有可能成为最终治愈肿瘤的一种方法。45肺癌病理类型非小细胞肺癌非小细胞肺癌小细胞肺癌小细胞肺癌腺癌40%化疗，靶向治疗大细胞癌9%小细胞肺癌15%化疗鳞状细胞癌30%化疗占肺部肿瘤15%，与吸烟密切相关侵袭性强化疗、放疗 EP方案6化疗前的评估 患者的体能状态评分 PS 评分 ECOG-WHO(ZPS5)KPS评分（0-100）分级 体力状况 0 0 正常活动 1 1 症轻状，生活自在，能
3、从事轻体力活动 2 2 能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床 时间不超过50%3 3 肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还 能起床站立，部分生活自理 4 4 病重卧床不起 5 5 死亡 非小细胞肺癌的一线化疗方案78EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）（易瑞沙、特罗凯）第第3代含铂双药方案代含铂双药方案 GP TP DP NP培美曲塞培美曲塞+铂类铂类 MP一线化疗方案一线化疗方案+/-靶向治疗（安维靶向治疗（安维汀汀爱必妥爱必妥恩度）恩度）白蛋白紫杉醇（白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择9v 非小细细胞肺癌含铂铂的两药联两药联合方案TP方案方案紫杉醇
4、紫杉醇+顺铂顺铂DP方案方案多西紫杉醇多西紫杉醇+顺铂顺铂GP方案方案吉西他吉西他滨滨+顺铂顺铂NP方案方案长长春瑞春瑞滨滨+顺铂顺铂MP方案方案培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂IP方案方案依立替康依立替康+顺铂顺铂第第3 3代含铂两药方案代含铂两药方案EP方案方案依托泊依托泊苷苷+顺铂顺铂10EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）（易瑞沙、特罗凯）第第3代含铂双药方案代含铂双药方案 GP TP DP NP/顺铂顺铂P 卡铂卡铂C培美曲塞培美曲塞+铂类铂类一线化疗方案一线化疗方案+/-靶向治疗（安维靶向治疗（安维汀汀爱必妥爱必妥恩度）恩度）白蛋白紫杉醇（白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）紫杉醇）晚期NSCL
5、C肺癌的一线治疗选择 体能状态体能状态PS PS 评分评分0-10-1分患者，含铂两药分患者，含铂两药方案优于非铂类方案方案优于非铂类方案其中，其中，DPDP优于优于NPNP，GPGP方案降低疾病进展方案降低疾病进展方面有优势方面有优势4 4种含铂方案对不同组织学类型的种含铂方案对不同组织学类型的NSCLCNSCLC疗效相似疗效相似，OS 8-10OS 8-10月月治疗治疗平台期平台期11成份：22-二氟脱氧胞嘧啶核苷，dFdc。进入肿瘤细胞，代谢为有活性的三磷酸盐，整合到DNA分子中，促使1)ATR/Chk1激酶激活，阻断细胞周期进程；2)激活P53依赖性途径，引起DNA双链断裂。临床药理学
6、：剂量剂量1000mg/M2,30min1000mg/M2,30min静脉滴注静脉滴注，最长150min，长时间滴注可能产生更强抗肿瘤作用，亦出现更严重的毒性。清除：脱氨作用迅速从血浆中清除，半衰期15-20min。药物毒性：骨髓抑制；长期用药的有轻度肝损，其他少见的有肺毒性、呼吸困难、肺间质受累、贫血等。溶于溶于NS 100mlNS 100ml中，滴注中，滴注15-30min15-30min，d1d1，d8,Q3Wd8,Q3W GP方案方案吉西他吉西他滨滨+顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨 GEMGEM12TP方案方案紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂紫杉醇 Paclitaxel P/T作用：是微管稳定剂，阻碍
7、有丝分裂的进程，改变信号传导通路并促进凋亡。另外，具有抗血管生成生物学效应。代谢：1口服利用度低，静脉滴注给药；2经肝细胞色素p450酶系统代谢；注意：血胆红素水平大于1.5mg/dl，紫杉醇应减少50%。TP或DP方案时，顺铂先于紫杉用药时，紫杉的清除率下降25%。建议顺铂给药24小时前给予紫杉醇。但是与卡铂联用不会。毒性：中性粒细胞减少；心律失常，尤其是无症状性心动过缓；紫杉醇联合顺铂，剂量相关的肌痛和神经病变。其他：恶心、呕吐、腹泻等。过敏反应与赋形剂蓖麻油相关，需要激素预处理。激素预处理。13目的：目的：聚氧乙基聚氧乙基-35-35-蓖麻油引起的过敏反应。蓖麻油引起的过敏反应。药物：药
8、物：1.地塞米松20mg：输注前12h、6h口服2.异丙嗪25-50mg：输注前30min肌肉注射3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：输注前30min静脉输注。预处理紫杉醇紫杉醇135-175mg/M2 135-175mg/M2 大于大于3 3小时小时,Q3W,Q3W 溶于溶于NS 500mlNS 500ml中，中，d1d1，特殊皮条，心电监护，激素预处理，特殊皮条，心电监护，激素预处理TP方案方案紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂14多西紫杉醇 Doc D 临床常用剂量下多西紫杉醇骨髓抑制骨髓抑制较重，口腔炎更多见。使用激素预处理激素预处理，降低了液体潴留综合征。多西紫杉醇多西紫杉醇 60-100
9、mg/M2 d1 60-100mg/M2 d1 大于大于1 1小时小时 Q3wQ3w 激素预处理激素预处理 地塞米松地塞米松8mg8mg，bid 3bid 3天天DP方案方案多西紫杉醇多西紫杉醇+顺铂顺铂15来源不同紫杉醇来源于紫杉醇来源于美国西部紫美国西部紫杉树皮杉树皮中中分离分离得到得到多西紫杉醇来源于多西紫杉醇来源于欧洲针欧洲针叶叶为原料的为原料的半合成品半合成品规格与辅料不同规格与辅料不同紫杉醇紫杉醇 规格：规格：30mg/30mg/瓶。瓶。辅料：辅料：聚氧乙基蓖聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。麻油，无水乙醇。多西他赛多西他赛 规格：规格：20mg/20mg/瓶。瓶。辅料：辅料：吐温（聚山吐
10、温（聚山梨酯）梨酯）808016NP方案方案长长春瑞春瑞滨滨+顺铂顺铂长春瑞滨 N机制：与-微管蛋白共价结合位点结合，阻止微管蛋白a和亚单位形成微管二聚化过程，使得处于有丝分裂期的细胞缺乏染色体分离所需的微管装置，导致有丝分裂受阻，随后细胞凋亡。临床药理：通过肝P450同工酶CYP3A4代谢，半衰期18-49h。血胆红素水平大于1.5mg/dl的患者，第一次给药剂量应减少50%。毒性：神经毒性，外周神经病变神经毒性，外周神经病变；静脉炎静脉炎，外渗后皮肤毒性大，需要大静脉给药。有骨髓抑制骨髓抑制副反应。25-30mg/m2.25-30mg/m2.d1d1，d5 Q3Wd5 Q3W 大静脉，勿外
11、渗，静脉推注大静脉，勿外渗，静脉推注17顺铂 P作用：和DNA嘌呤碱基形成加合物，启动一系列程序，删除承载加合物的DNA序列，P53基因启动凋亡程序。副反应：1 急性恶心、呕吐，需要止吐药及激素预处理；2 肾小管损伤，需要含氯化钠的液体水化并利尿；3 渐进性高音听力损失；4 骨髓抑制作用轻，但是重复多次使用会引起贫血，EPO治疗有效；5 低钙、低镁，手足抽搐。用法用量 1 一般剂量：75mg/m275mg/m2，分，分3-43-4天用天用；（20mg/m2，qd*5天，或30mg/m2，qd*3天）需适水化利尿。需适水化利尿。2 大剂量：75mg/m275mg/m2，1 1天用，水化天用，水化
12、；（每次80120mg/m2，静滴，每34周一次，最大剂量不应超过120mg/m2，以100mg/m2为宜。）为预防本品的肾脏毒性，需充分水化充分水化：顺铂(PDD)用前12小时静滴等渗葡萄糖液2000ml，DDP使用当日输等渗盐水或葡萄糖液30003500ml，并用氯化钾氯化钾、甘露醇及速尿速尿，每日尿量20003000ml。治疗过程中注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁。含含顺铂顺铂案案两药两药方案方案18卡铂 C/cP经肾排泄。卡铂的剂量通过肌酐清除率、Calvert公式计算：剂量（剂量（mgmg）=目标目标AUC(5-6mg/mlAUC(5-6mg/ml*min)min)*肾小球
13、滤过率肾小球滤过率ml/min+25ml/min+25副反应：卡铂的肾毒性和耳毒性比顺铂小，但骨髓抑制、血小板减少较严重。高剂量的可引起间质性肺炎及肺部纤维化。用法用量：用5%5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液溶解本品，浓度为10mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250500ml中静脉滴注。19EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）（易瑞沙、特罗凯）第第3代含铂双药方案代含铂双药方案 GP TP DP NP培美曲塞培美曲塞+铂类铂类 MP一线化疗方案一线化疗方案+/-靶向治疗（安维靶向治疗（安维汀汀爱必妥爱必妥恩度）恩度）白蛋白紫杉醇（白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一线治疗选
14、择20培美曲塞 M作用机制：抗叶酸制剂，破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。毒性反应：神经障碍，运动神经元病，腹痛，肌酐升高，中性粒细胞减少性发热，无中性粒细胞减少性感染，变态反应/过敏和多型红斑剂量：500mg/500mg/滴注时间滴注时间 大于大于1010分钟分钟 Q3WQ3W（MP方案中，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注）预处理1 地塞米松4mg bid po*3天降低皮肤反应的发生2 维生素补充为了减少毒性反应，在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12 1mg一次，以后每3个周期肌注一次；本品治疗必须在治疗开始前7天及治疗同时服用低剂量叶酸
15、：常用剂量是400ug qd。MP方案方案培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂21EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）（易瑞沙、特罗凯）第第3代含铂双药方案代含铂双药方案 GP TP DP NP培美曲塞培美曲塞+铂类铂类 MP一线化疗方案一线化疗方案+/-靶向治疗（安维靶向治疗（安维汀汀爱必妥爱必妥恩度）恩度）白蛋白紫杉醇（白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择22白蛋白结合型紫杉醇 与白蛋白和细胞膜上的白蛋白受体白蛋白受体(Gp60)结合结合，激活细胞膜上窖蛋白1，将紫杉醇 以细胞转运形式通过血管内皮细胞转运 到组织中，并从组织间液中转运到肿瘤 细胞内。与红细胞结合红细胞
16、结合量比紫杉醇更高，红细胞 结合的白蛋白结合型紫杉醇可以增加紫 杉醇向组织的转运。23白蛋白紫杉醇Abraxane24EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）（易瑞沙、特罗凯）第第3代含铂双药方案代含铂双药方案 GP TP DP NP培美曲塞培美曲塞+铂类铂类 MP一线化疗方案一线化疗方案+/-靶向治疗（安维靶向治疗（安维汀汀爱必妥爱必妥恩度）恩度）白蛋白紫杉醇（白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择25安维汀贝伐珠单抗，靶向VEGF-A ECOG4599 PC（紫衫+卡铂）+安维汀 用于非鳞癌、未知EGFR状态患者 OS 12.3月，腺癌亚组 14.2月 AVAIL
17、研究 GP+安维汀 延长OS和PFS 对于EGFR突变阴性或未知，PS 0-1分，无脑转移、无咯血及大血管受累的非鳞癌患者，选择安维汀联合安维汀联合PCPC或或GPGP方案，具有生存获益 7.5mg/kg7.5mg/kg或或15mg/kg 15mg/kg 输注输注9090（60,3060,30）minmin，NSNS中，中，Q3WQ3W 副作用：血压升高，出血，蛋白尿，伤口愈合不良，穿孔，动脉血栓，肾病综合征，可逆性后部白质脑病综合征26恩度血管内皮抑素 国人自主研发药物 与NP方案联合治疗NSCLC能够提高ORR,TTP 用法：7.5 mg/m2/d7.5 mg/m2/d*1414天天，加入
18、500 ml生理盐水中，滴注时间34小时；Q3W。不良反应：疲乏、胸闷、心慌，心电图异常，偶见腹泻，肝功能异常；皮疹。27爱必妥西妥昔单抗 靶向EGFR的单抗 NP联合爱必妥 2b类证据28EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）（易瑞沙、特罗凯）第第3代含铂双药方案代含铂双药方案 GP TP DP NP培美曲塞培美曲塞+铂类铂类 MP一线化疗方案一线化疗方案+/-靶向治疗（安维靶向治疗（安维汀汀爱必妥爱必妥恩度）恩度）白蛋白紫杉醇（白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）紫杉醇）晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择2930厄洛替尼特罗凯 是表皮生长因子受体（EGFR）/人表皮生长因子受体I（也称为HER1）的酪
19、氨酸激酶抑制剂。EGFR 通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。厄洛替尼可抑制细胞内的EGFR 磷酸化，引起细胞生长停滞和/或细胞死亡。推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。副作用：皮疹，腹泻等。31吉非替尼易瑞沙 本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。不良反应：腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒）32持续维持：NCCN指南推荐与传统化疗联合的生物制剂应持续使用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，没有随机数据支持4-6周期传统细胞毒化疗继续维持治疗贝伐单抗(1类证据)西妥昔单抗(1类
20、证据)培美曲塞用于非鳞癌(2B类证据)NCCN Guidelines Version 3.2011 Non-Small Cell Lung Cancer:NSCL-F 2/3.33换药维持:培美曲塞与厄洛替尼是得到推荐的药物，支持的证据更充分 近期两项研究显示近期两项研究显示4-64-6周期一线化疗后未进展患者接受周期一线化疗后未进展患者接受 培美曲塞培美曲塞或或厄洛替尼厄洛替尼有无进展生存期的获益有无进展生存期的获益NCCN Guidelines Version 3.2011 Non-Small Cell Lung Cancer:NSCL-F 2/3.34 一线治疗后肿瘤缩小选择原方案中一种
21、低毒、方便的药物继续治疗；稳定则换药治疗。继续维持的药物：安维汀、爱必妥、培美曲塞 换药维持的药物：培美曲塞、特罗凯、易瑞沙 非鳞癌患者：培美曲塞 对于非选择性NSCLC，有症状的：多西他赛v 非小细细胞肺癌维维持治疗疗 35厄洛替尼厄洛替尼特罗凯特罗凯多西紫杉醇多西紫杉醇培美曲塞培美曲塞含铂两药联合方案含铂两药联合方案吉非替尼吉非替尼易瑞沙易瑞沙晚期NSCLC肺癌的二线治疗选择36 推荐单药：多西他赛（多西紫杉醇）或 培美曲塞 对于EGFR突变晚期NSCLC一线选择特罗凯进展后也可选择含铂两药联合方案 特罗凯或易瑞沙单药是2线治疗的标准方案 TKI小分子制剂厄洛替尼作为不能耐受化疗或不适合化
22、疗患者的二线治疗，并可作为所有二线化疗失败后患者的三线治疗v 非小细细胞肺癌2线线治疗疗方案 37肺癌病理类型非小细胞肺癌非小细胞肺癌小细胞肺癌小细胞肺癌腺癌 化疗，靶向治疗鳞状细胞癌鳞状细胞癌 化疗化疗大细胞癌 化疗，靶向治疗占肺部肿瘤占肺部肿瘤15%15%，与吸烟密切，与吸烟密切相关相关侵袭性强侵袭性强化疗、放疗化疗、放疗EPEP方案（方案（依托泊苷+DDP）38小细胞肺癌39小细胞肺癌40小细胞肺癌41小细胞肺癌42依托泊苷 E 作用于DNA拓扑异构酶，形成稳定的药物-酶-DNA可逆性复合物，阻碍DNA修复。药理学：肝代谢、肾排泄。任一脏器功能不全时都要调整药物。正常状态下半衰期8小时。剂量：常用剂量为每日80-100mg/M2,连用3天，Q3W。主要毒性为骨髓抑制。EP方案方案依托泊依托泊苷苷+顺铂顺铂43肺癌化疗方案总结 病理类型 患者年龄，基础疾病，体能状态PS EGFR基因外显子检测：突变/非突变 ALK融合基因检测：阳性、阴性 经济条件 既往应用过的方案 个体化药物靶标检测 指南指导下的个体化治疗！指南指导下的个体化治疗！44
