1、【适应症】Dacogen适用于IPSS评分系统中中危中危-2和高危和高危的 初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多转变型，慢性粒难治性贫血伴有原始细胞增多转变型，慢性粒-单核细胞白血病单核细胞白血病。中国国家食品药品监督管理局，2008年9月28日FDA/sFDAFDA/sFDA对达珂治疗推荐对达珂治疗推荐【Indications Indications】Dacogen is indicated for treatment o
2、f patients with myelodysplastic syndromes(MDS)including previously treated and untreated,de novo and secondary MDS of all French-American-British subtypes(refractory anemia,refractory anemia with ringed sideroblasts,refractory anemia with excess blasts,refractory anemia with excess blasts in transfo
3、rmation,and chronic myelomonocytic leukemia)and Intermediate-1,Intermediate-2,and High-Risk International Prognostic Scoring System groups.FDA,FDA,May 2006May 2006 危险度评分危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5 1.030%3.33.5中危-21.5 2.033%1.11.2高危2.545%0.20.4预后参数预后参数0 00.50.51.01
4、.01.51.52.02.0骨髓原始细胞（%）5%5-10%11-20%21-30%染色体核型*良好中间不良血细胞减少#0 1 系2 3 系 注:*预后良好核型:正常核型,-Y,5q-，20q-;（70%）*预后不良核型:复杂核型异常(3种异常),7号染色体异常;（16%）*预后中间核型:除上述2类以外的其他核型异常（14%）(处于“复杂”核型者除具有其它异常外，大多数都存在染色体5或7的异常)#血细胞减少：中性粒细胞计数1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血红蛋白 10g/dL2013 NCCN指南l国际工作组（IWG）推荐，针对不同危险度MDS患者，治疗目标不同 摆脱输血依
5、赖 改善生活质量危险度低（IPSS低危及中危-1）快速有效缓解 延缓疾病进展 延长生存危险度高（IPSS中危-2及高危）Cheson BD,Greenberg PL,Bennett JM,et al.Blood.2006;108(2):419-425.支持治疗免疫调节剂（来那度胺）免疫抑制剂（CSA/ATG）生长因子（G-CSF/EPO）去甲基化治疗支持治疗支持治疗化疗化疗去甲基去甲基化治疗化治疗移植移植低危低危MDSMDS、中危、中危-1-1非非DelDel（5q5q）诊断诊断MDSMDS来那度胺来那度胺*地西他滨地西他滨或临床试验或临床试验治疗选择治疗选择有症状的贫血有症状的贫血DelDe
6、l（5q5q）EPOEPO 500 500 mu/mlmu/mlEPOEPOG-csfG-csf有有ISTIST有效指征有效指征ATG/CSAATG/CSA无无ISTIST有效指征有效指征地西他滨地西他滨EPOEPO500 mu/ml500 mu/ml临床相关的临床相关的血小板、血小板、中性粒细胞减少中性粒细胞减少 地西他滨地西他滨在在FDAFDA的适应症包括了的适应症包括了Int-I,Int-IIInt-I,Int-II及及High RiskHigh Risk的的MDSMDS人群人群*来那度胺在美国只获批用于低危来那度胺在美国只获批用于低危MDSMDS、贫血和、贫血和5q-5q-的治疗的治疗
7、治疗选择具体方案局限性支持治疗输血治疗:80%的初治MDS病人Hb10g/dl;血小板输注：PLT10109/L，或 存在PLT消耗危险因素（感染、出血、使用抗生素或ATG等）且PLT20109/L者，予浓缩血小板或单采血小板输注细胞因子治疗：EPO：促红细胞生成素G-CSF：粒细胞集落刺激因子TPO：促血小板生成素不能延长不能延长PFSPFS、OSOS医学影响医学影响:感染感染、自体免疫自体免疫、铁超负荷、铁超负荷1.转白风险增加2.生存率下降3.移植不良影响4.对实质脏器的损害：对肝脏、心脏和内分泌等功能有不良影响其他影响其他影响:对血源供应的依赖对血源供应的依赖、治疗费用的长期治疗费用的
8、长期负担负担、对患者对患者QoLQoL的影响的影响低强度治疗免疫调节药：沙利度胺，雷那度胺 刺激正常的残存造血干细胞，改善病态造血克隆的造血效率雷那雷那度胺治疗度胺治疗仅限于单纯仅限于单纯伴伴del5q-del5q-、以贫血表、以贫血表现的低危现的低危患者患者不作为首选：1 骨髓抑制比例高；2 即使CCR的患者，在干细胞中仍可以检出5q-；3 复杂染色体和伴P53基因突变者，使用来那度胺会导致疾病进展，促进转白。治疗选择具体方案局限性免疫抑制剂免疫抑制剂治疗：抗胸腺细胞球蛋白（ATG），环孢素（CsA）ISTIST有效指征：有效指征：=6012109/L的CMML。CMML患者中低危MDS的治
9、疗的选择*不适用，是继发性MDS或者WBC计数12109/L的CMML。血小板输注：PLT20109/L改良的D-CAG方案：D:25mg bid（间隔4-5h）,静脉点滴，d1-3 C:阿糖胞苷 10mg/m2/次，ih q12h,d3-9 A:阿克拉霉素 20mg/d,静脉点滴，d3-4 G:G-CSF 300ug/d,d0开始至WBC20109/L华西医院血液科常用的含达珂方案华西医院血液科常用的含达珂方案临床经验分享临床经验分享 王*男 64岁 MDS-M6 染色体：44XY psu dic dup(1)（p22q25),-5,-7,add(12)(p13),-17,+mar 2(cp
10、15)/46,XY 治疗方案：（1）HAG(ara-C 50mg ih qd,H 1mg ivgtt qd,G 150ug ih q12h)（2）HAG 血常规 HGB 68g/L,WBC 15.5*109/L,PLT 16*109/L 血常规 HGB 46g/L,WBC 4.56*109/L,PLT 44*109/L 异常细胞百分率11.0 （3）改用骨髓流式细胞 原始细胞占有核细胞0.2 (4)D-CAG血常规 HGB 39g/L,WBC 4.1*109/L,PLT 350*109/L （5）D-CAG (6)DA巩固化疗（柔红霉素+阿糖胞苷）血常规 HGB 135g/L,WBC 5.52
11、*109/L,PLT 170*109/L 未检出异常细胞 (7)D-CAG巩固化疗 (8）DA巩固化疗血常规 HGB 125g/L,WBC 2.96*109/L,PLT 50*109/L 流式：原始细胞约占有核细胞3.3 (9)D-CAG方案（国产）(10)D-CAG方案（国产）(11)D-CAG方案血常规 HGB 90g/L,WBC 2.98*109/L,PLT 224*109/L总结总结：1.患者在前两个HAG方案治疗无效的情况下，换用DAC联合小剂量化疗快速起效，说明DAC在不增加毒副作用的基础上提高化疗效果对部分难治患者有效2.在第三化疗过程中加用达珂，快速起效一个疗程即达到缓解。在第
12、九次和十次化疗过程中，换用国产地西他宾但是由于起效慢，在第十一次化疗过程中换回达珂。MDS MDS 分型及预后分型及预后MDSMDS分层治疗及治疗选择分层治疗及治疗选择达珂治疗达珂治疗MDS的的优势优势临床经验分享临床经验分享MDS MDS 分型及预后分型及预后MDSMDS分层治疗及治疗选择分层治疗及治疗选择达珂治疗达珂治疗MDS的的优势优势临床经验分享临床经验分享骨髓增生异常综合征（MDS）是指一组骨髓造血功能障碍性疾病，患者的骨髓无法产生健康的具备正常功能的血细胞。MDS患者的造血干细胞不成熟，外周血中正常功能的血细胞数量减少，形态发育不良，转变为急性髓性白血病（AML）的风险高达30%健
13、康的骨髓和造血造血干细胞髓系干细胞淋巴系干细胞髓系干细胞原始髓细胞原始淋巴细胞红细胞血小板白细胞Odenike O,et al.Clin Lab Med.2011;31(4):763-784.2001WHO2008WHORARARSRCMD,RCMD-RSRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-URCUD(RA,RN,RT)RARSRCMDRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-URCC扩展合并增加PB blasts诊断理念更新多指标综合诊断形态学+染色体1982FAB形态学诊断理念更新RARASRAEBRAEB-TCMML增加增加分为取消影响生存期的不良预后因素:染色体5
14、 或 7 异常(不包括单独的5q-综合征)24109/L,Hb86g/L,PLT40109/L;，当地行骨穿检查：原始细胞3%，可见粒细胞发育异常。J Cancer Res Clin Oncol(2011)137:156315695天静脉给药方案CR率（39%）显著高于其它两个给药方案初治、病程短：初次治疗、未经其它药物（尤其是化疗）治疗的患者；Del(5q),MDS-U预激方案常用于治疗AML，目前并没有大样本数据来证实预激方案治疗MDS的有效性和安全性。骨髓移植在MDS治疗中的应用MDS-RAEB的患者（原始细胞5%）阿糖胞苷：1mg/d （d1-d14）2013 NCCN指南Clin L
15、ab Med.(8）DA巩固化疗血常规 HGB 125g/L,WBC 2.14CR,1PR,6 HI,7 mCRMDS MDS 分型及预后分型及预后MDSMDS分层治疗及治疗选择分层治疗及治疗选择达珂治疗达珂治疗MDS的的优势优势临床经验分享临床经验分享Ernesto V.Expert opinion 2011(465).Epigenetic regulation in myelodysplastic syndromes.British Journal of Haematology,153,568581MDS MDS 分型及预后分型及预后MDSMDS分层治疗及治疗选择分层治疗及治疗选择达珂治疗
16、达珂治疗MDS的的优势优势临床经验分享临床经验分享MDS MDS 分型及预后分型及预后MDSMDS分层治疗及治疗选择分层治疗及治疗选择达珂治疗达珂治疗MDS的的优势优势临床经验分享临床经验分享Kantarjian et al.Blood 2007;109:52 Kantarjian et al.Blood 2007;109:52 3 3种剂量地西他滨治疗种剂量地西他滨治疗MDSMDS的的IIII期研究期研究（MDACC)MDACC)12研究设计研究设计 采用Bayesian调整方案法，前45例患者随机分到3个治疗组，之后的患者入组到CR率高的治疗组。20 mg/m2 IV输注1h以上 x 5
17、days;10 mg/m2 分2次皮下给药x 5 days 10 mg/m2 IV输注1h以上 x 10 days每疗程100mg/m2，每4周1个疗程，至少坚持3疗程后评价地西他滨剂量20 mg/m2 5天10 mg/m2 皮下5天10 mg/m2 10天64例（67%）14例（15%）17例（18%）疾病类型MDSCMML77例（81%）18例（19%）中位年龄65（37-83）染色体异常62%原始细胞10%47%原发MDS继发MDS65例（68%）30例（32%）初治MDS复治MDS37例（39%）58例（61%）IPSS 评分中危-1中危-2高危不适用*19例（34%）26例（46%）
18、11例（20%）39例*不适用，是继发性MDS或者WBC计数12109/L的CMML。患者特征患者特征：95例受试者接受治疗Hagop Kantarjian，Blood，2007；109；52-57 中位疗程数，程中位疗程数，程8 8+CRCR39%(36)39%(36)总缓解率总缓解率81%(75)81%(75)中位达缓解时间中位达缓解时间2.3 2.3 月月CRCR中位持续时间中位持续时间14 14 月月(范围范围 3 316+16+月月)中位达中位达AMLAML或死亡时间或死亡时间15 15 月月中位达中位达AMLAML时间时间30 30 月月中位生存期中位生存期2020月月1-year
19、 1-year 生存率生存率61%61%2-year 2-year 生存率生存率41%41%u5 5天静脉给药方案天静脉给药方案CRCR率（率（39%39%）显著高于其它两个给药方案）显著高于其它两个给药方案 （5 5天皮下给药方案天皮下给药方案21%21%，1010天静脉给药方案天静脉给药方案24%24%）Kantarijan et alKantarijan et al.ASH 2007(Abstract 115);.ASH 2007(Abstract 115);IPSS IPSS 评分亚组的缓解率评分亚组的缓解率危险度分层危险度分层缓解率缓解率 ,%缓解缓解中危中危-1-171%71%9C
20、R,1 mCR9CR,1 mCR中危中危-2-270%70%9CR,6 HI,4 mCR高危高危62%62%4CR,3 HI,1 mCR其他其他7272%14CR,1PR,6 HI,7 mCRCR:完全缓解;HI:血液学改善;mCR:骨髓完全缓解143 3种剂量地西他滨治疗种剂量地西他滨治疗MDSMDS的的IIII期研究：期研究：5 5天静脉组亚组疗效天静脉组亚组疗效Kantarijan et alKantarijan et al.ASH 2007(Abstract 115);.ASH 2007(Abstract 115);回顾1995-2010 年间35篇文献 共1029患者,其中AML 8
21、14例，MDS 215例45.745.757.957.964.5 69.629.5p20109时停用)OR 66.7 CR 57.6 PR(9.1)Xiao Li et al.J Cancer Res Clin Oncol(2011)137:15631569 Xiao Li et al.J Cancer Res Clin Oncol(2011)137:15631569总结：总结：预激方案常用于治疗AML，目前并没有大样本数据来证实预激方案治疗MDS的有效性和安全性。小剂量化疗对于高危MDS和基因型复杂的患者缓解率较低在规定的疗程数内出现以下反应的患者l疗效标准主要包括以下指标（IWG2006）
22、(非疾病进展)：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，骨髓缓解(Mcr)（CRp），疾病稳定(SD)，疾病进展 血液学改善，HI HI-E(红细胞)HI-N(中性粒细胞)HI-P(血小板)生活质量CR带来的生存期改善最好其它的缓解(mCR,HI)与接受支持治疗或无缓解者相比，也与生存期改善相关。地西他滨治疗地西他滨治疗MDS/CMMLMDS/CMML的国际多中心研究：的国际多中心研究：达首次缓解及最佳缓解时间达首次缓解及最佳缓解时间比比率率达首次缓解疗程数达首次缓解疗程数达最佳缓解疗程数达最佳缓解疗程数比比率率u地西他滨治疗后大部分患者在地西他滨治疗后大部分患者在2 2疗程后达首次血液学缓解疗程
23、后达首次血液学缓解，98%98%患者在患者在4 4疗程后达最佳缓解疗程后达最佳缓解。MARCELO IASTREBNER，JUN HO JANG，Leukemia&Lymphoma,2010;Early Online,18 NCCN专家组建议患者至少接受4个疗程的治疗；然而，出现完全缓解或部分缓解可能需要大于4个疗程的治疗。NCCN建议在考虑治疗失败前最少应治疗4-6 疗程。总数总数 (n=83)(n=83)地西他滨地西他滨(n=28)(n=28)阿扎胞苷阿扎胞苷(n=55)(n=55)中位疗程数4.1(1-20)4(1-12)5(1-20)缓解率 CR/PR/mCR16(19.3%)11(3
24、9.3%)5(9.1%)血液学缓解(HI)33(39.8%)15(53.6%)18(32.7%)总缓解率 CR/PR/mCR/HI39(47.0%)19(67.9%)20(36.4%)中位达缓解疗程数2(1-15)2(1-4)3(1-15)达珂具有显著疗效达珂具有显著疗效及生存优势及生存优势Park YH et al.will be presented at ASH 2010去甲基化药物去甲基化药物强化疗强化疗支持治疗支持治疗中位OS(月）62.516.721中位PFS(月）37.713.817.8韩国回顾性研究，1992.7-2010.3就诊 Asan 医院的385例MDS患者与支持治疗相比
25、：HMT显著提高OS(p=0.043)，降低死亡风险71.1%(HR 0.289)；而强化疗无OS无获益(p=0.868)，反而可能增加死亡风险14%(HR 1.140)HMT显著提高PFS(p0.001)，降低疾病进展风险84.6%(HR 0.154)；而强化疗不能显著延缓疾病进展(p=0.445)。OS,OS,HR(95%CI)HR(95%CI)P-valueP-valuePFS,HR(95%CI)PFS,HR(95%CI)P-valuP-value e 支持治疗 HMT 强化疗 1.0000.289(0.087 0.961)1.140(0.244 5.336)0.0430.868 1.0
26、000.154(0.062 0.377)0.611(0.173 2.159)=3)(n=10)8(80%)(3CR,5其他）其他(n=8)5(63%)(3CR,2其他）【适应症】Dacogen适用于IPSS评分系统中中危中危-2和高危和高危的 初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多转变型，慢性粒难治性贫血伴有原始细胞增多转变型，慢性粒-单核细胞白血病单核细胞白血病。中国国家食品药品监督管理局，2008年9月28日FDA/sFD
27、AFDA/sFDA对达珂治疗推荐对达珂治疗推荐【Indications Indications】Dacogen is indicated for treatment of patients with myelodysplastic syndromes(MDS)including previously treated and untreated,de novo and secondary MDS of all French-American-British subtypes(refractory anemia,refractory anemia with ringed sideroblasts,
28、refractory anemia with excess blasts,refractory anemia with excess blasts in transformation,and chronic myelomonocytic leukemia)and Intermediate-1,Intermediate-2,and High-Risk International Prognostic Scoring System groups.FDA,FDA,May 2006May 2006 患者谢某，男性，51岁，主诉:头晕、乏力、消瘦6月余病史：患者6月前出现头晕、乏力伴消瘦、纳差，活动后心
29、悸，就诊于当地某医院，发现全血细胞减少：WBC2.24109/L,Hb86g/L,PLT40109/L;，当地行骨穿检查：原始细胞3%，可见粒细胞发育异常。未行染色体检查，考虑诊断为“骨髓增生异常综合征”，并给予以叶酸、维生素B12以及调节免疫、偶尔输血，病情未有好转，无发热等其它症状。后就诊于我院。患者吴某，女性，60岁，主诉:面色苍白、乏力1年半,间断发热3个月病史：患者1年半前出现面色苍白伴乏力，无纳差、恶心,偶有黑便，当地医院就诊，发现全血细胞减少：WBC 3.35109/L,Hb 75g/L,PLT 66109/L;行骨穿检查：可见原始细胞比例3%，粒系核桨发育不平衡，考虑病态造血骨
30、髓象，考虑“骨髓增生异常综合征”不除外。间断抗生素对症抗炎，应用环孢素、安雄治疗，间断输血，患者乏力无好转，病情逐渐加重，输血并需补充血小板。3月前出现发热，伴咳嗽、咳痰，给予抗生素治疗略有好转，现求进一步治疗，就诊于我院。有0，1或2或3种不良因素的受试者18个月生存率分别为82%,50%,和 33%.主诉:面色苍白、乏力1年半,间断发热3个月不良反应主要发生在第一疗程，治疗有效后不良反应明显减少：感染明显减少，红细胞输注及血小板输注亦明显减少在第九次和十次化疗过程中，换用国产地西他宾但是由于起效慢，在第十一次化疗过程中换回达珂。分型MDS-RAEB 2完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，骨
31、髓缓解(Mcr)（CRp），疾病稳定(SD)，疾病进展MARCELO IASTREBNER，JUN HO JANG，Leukemia&Lymphoma,2010;Early Online,18不良反应主要发生在第一疗程，治疗有效后不良反应明显减少：感染明显减少，红细胞输注及血小板输注亦明显减少病史：患者1年半前出现面色苍白伴乏力，无纳差、恶心,偶有黑便，当地医院就诊，发现全血细胞减少：WBC 3.免疫调节药：沙利度胺，雷那度胺 刺激正常的残存造血干细胞，改善病态造血克隆的造血效率患者吴某，女性，60岁，患者吴某，女性，60岁，3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究：5天静脉组疗效*不适用，是继
32、发性MDS或者WBC计数12109/L的CMML。（IPSS低危及中危-1）血常规 HGB 135g/L,WBC 5.52*109/L,PLT 170*109/L 未检出异常细胞 (7)D-CAG巩固化疗 (8）DA巩固化疗血常规 HGB 125g/L,WBC 2.96*109/L,PLT 50*109/L 流式：原始细胞约占有核细胞3.3 (9)D-CAG方案（国产）(10)D-CAG方案（国产）(11)D-CAG方案血常规 HGB 90g/L,WBC 2.98*109/L,PLT 224*109/L总结：总结：预激方案常用于治疗AML，目前并没有大样本数据来证实预激方案治疗MDS的有效性和
33、安全性。小剂量化疗对于高危MDS和基因型复杂的患者缓解率较低在规定的疗程数内出现以下反应的患者l疗效标准主要包括以下指标（IWG2006）(非疾病进展)：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，骨髓缓解(Mcr)（CRp），疾病稳定(SD)，疾病进展 血液学改善，HI HI-E(红细胞)HI-N(中性粒细胞)HI-P(血小板)生活质量地西他滨治疗地西他滨治疗MDS/CMMLMDS/CMML的国际多中心研究：的国际多中心研究：达首次缓解及最佳缓解时间达首次缓解及最佳缓解时间比比率率达首次缓解疗程数达首次缓解疗程数达最佳缓解疗程数达最佳缓解疗程数比比率率u地西他滨治疗后大部分患者在地西他滨治疗后大部分患者在2 2疗程后达首次血液学缓解疗程后达首次血液学缓解，98%98%患者在患者在4 4疗程后达最佳缓解疗程后达最佳缓解。MARCELO IASTREBNER，JUN HO JANG，Leukemia&Lymphoma,2010;Early Online,18 NCCN专家组建议患者至少接受4个疗程的治疗；然而，出现完全缓解或部分缓解可能需要大于4个疗程的治疗。NCCN建议在考虑治疗失败前最少应治疗4-6 疗程。
