1、 第十六章第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药Chapter 16 Chapter 16 AntiepilepticsAntiepileptics and Anticonvulsants and Anticonvulsants 思考题（思考题（5 5分钟内完成）：分钟内完成）：1 1、为什么钙剂（如葡萄糖酸钙）、为什么钙剂（如葡萄糖酸钙）是是硫酸镁中毒硫酸镁中毒的特效解救药？的特效解救药？2 2、钙剂中毒钙剂中毒如何治疗？可以应用如何治疗？可以应用硫酸镁吗？硫酸镁吗？教学要求：教学要求：1.掌握苯妥英钠的作用与用途，毒性掌握苯妥英钠的作用与用途，毒性反应及药物相互作用。应用抗癫痫药反
2、应及药物相互作用。应用抗癫痫药注意事项和常用抗癫痫药的选用。注意事项和常用抗癫痫药的选用。2.熟悉癫痫的主要临床分型与临床特熟悉癫痫的主要临床分型与临床特征。硫酸镁抗惊厥作用及其机理与用征。硫酸镁抗惊厥作用及其机理与用途。途。重点重点：苯妥英钠、乙琥胺、苯二氮：苯妥英钠、乙琥胺、苯二氮卓类的作用机理、临床应用及不良卓类的作用机理、临床应用及不良反应。反应。难点难点：各类癫痫治疗用药的选择：各类癫痫治疗用药的选择 What happen?癫痫概述视频癫痫病因癫痫病因：各种原因导致某各种原因导致某部位神经元异常放电部位神经元异常放电（发出异常的冲动信发出异常的冲动信号，导致肌肉收缩等号，导致肌肉收
3、缩等）(能根治吗？）能根治吗？）癫痫从病因上分癫痫从病因上分继发性继发性和和原发性原发性，原发性一般都是儿童多见，比较难原发性一般都是儿童多见，比较难治。而继发性一般见于成人，能找治。而继发性一般见于成人，能找到原因，比如炎症、肿瘤、血管畸到原因，比如炎症、肿瘤、血管畸形、形、外伤（血肿）、异物外伤（血肿）、异物等，可以等，可以手术治疗，可以治愈。手术治疗，可以治愈。(故癫痫病人要做故癫痫病人要做CT等检查等检查,以确诊以确诊)1、原发性癫、原发性癫痫痫2、继发性癫、继发性癫痫痫颅内钢针，继发性癫颅内钢针，继发性癫痫痫 1 15 5个月婴个月婴儿，尤其是儿，尤其是1 13 3个月婴儿，因缺个月
4、婴儿，因缺乏维生素乏维生素K K，导，导致颅内出血，致颅内出血，继继发癫痫发癫痫等，发病等，发病率较高。率较高。5050天婴儿因天婴儿因维生素维生素K K缺缺乏致乏致脑出血、昏迷，脑出血、昏迷，经经开颅止血开颅止血，急救成，急救成功。功。为了预防这类疾病，为了预防这类疾病，国家规定国家规定：产后婴儿均尽快给予维生素产后婴儿均尽快给予维生素K K1 1一次一次（5mg 5mg 肌注）（肌注）（20092009年，年，卫生部卫生部“计计划性剖宫产临床路径标准住院流程划性剖宫产临床路径标准住院流程”，在此之前各地医院自发实施）。实施在此之前各地医院自发实施）。实施这一措施后，发病率明显降低。这一措施
5、后，发病率明显降低。但还有部分婴幼儿仍然发但还有部分婴幼儿仍然发生维生素生维生素K K缺乏导致颅内出血。缺乏导致颅内出血。故首都儿科研究所的林良明教授故首都儿科研究所的林良明教授等通过数万例历时等通过数万例历时4 4年（年（1997199720012001）的研究，证实）的研究，证实以下措施以下措施更更能进一步能进一步降低发病率降低发病率。1 1、产后婴儿均尽快给予维生素、产后婴儿均尽快给予维生素K K1 1一一次，然后次，然后婴儿婴儿每隔每隔1010天口服天口服2mg2mg维维生素生素K K1 1,服至满服至满3 3个月。母亲多吃青个月。母亲多吃青菜、水果等。（部分农村不让产妇菜、水果等。（
6、部分农村不让产妇吃青菜是错误的）吃青菜是错误的）2 2、产后婴儿均尽快给予维生素、产后婴儿均尽快给予维生素K K1 1一次。一次。然后然后母亲母亲每隔每隔1010天口服天口服10mg10mg维生素维生素K K1 1（母乳中维生素（母乳中维生素K K1 1浓度提高浓度提高3 3倍）倍）,服服满满3 3个月。母亲多吃青菜、水果等。个月。母亲多吃青菜、水果等。（不采取这类措施的话，母乳中维生（不采取这类措施的话，母乳中维生素素K K含量偏低）含量偏低）南京市儿童医院急诊科副主任医南京市儿童医院急诊科副主任医师缪红军：师缪红军：“两个月来，南京市儿童两个月来，南京市儿童医院连续收治了医院连续收治了3
7、3名因为纯母乳喂养名因为纯母乳喂养导致颅内出血的孩子，其中一名已经导致颅内出血的孩子，其中一名已经死亡。死亡。母乳喂养的唯一缺点是容易引母乳喂养的唯一缺点是容易引起孩子维生素起孩子维生素k k的缺乏的缺乏”。缪红军：缪红军：母乳中维母乳中维K K含量只有含量只有牛乳的牛乳的1 14 4，且初乳几乎不含维，且初乳几乎不含维K K，加上母乳喂养者肠道内细菌少，维加上母乳喂养者肠道内细菌少，维K K合成也少。因此合成也少。因此单纯母乳喂养婴单纯母乳喂养婴儿极易患维儿极易患维K K缺乏症缺乏症。缪红军：母乳喂养的同时，缪红军：母乳喂养的同时，适适量给宝宝喂些配方奶粉量给宝宝喂些配方奶粉 国家规定国家规
8、定0 01212月婴儿配方奶粉中月婴儿配方奶粉中要添加适量的维生素要添加适量的维生素K K1 1，故，故母乳母乳婴儿配方奶粉婴儿配方奶粉混合喂养，效果较好！混合喂养，效果较好！（目前国内较难买到维生素（目前国内较难买到维生素K K1 1片剂，片剂，可以采用可以采用口服口服维生素维生素K K1 1 注射液）注射液）首都儿科研究所的林良明教授首都儿科研究所的林良明教授发现：婴儿颅内出血死亡率上升的时发现：婴儿颅内出血死亡率上升的时期，也正是我国各地大力创建爱婴医期，也正是我国各地大力创建爱婴医院提倡母乳喂养的时期，如果对于母院提倡母乳喂养的时期，如果对于母乳喂养婴儿普遍缺乏维生素的现实乳喂养婴儿普
9、遍缺乏维生素的现实不加以重视，那么我们推行多年母乳不加以重视，那么我们推行多年母乳喂养所取得的成果就会受到影响。喂养所取得的成果就会受到影响。美国美国：19621962年，儿科学会营养委员建年，儿科学会营养委员建议，对所有新生儿在出生后议，对所有新生儿在出生后1 1小时内小时内即预防性注射即预防性注射0.10.11 1毫克维生素毫克维生素K K。中国中国：近几年才统一实施这一措施：近几年才统一实施这一措施（卫生部（卫生部20072007年发布膳食指南：给年发布膳食指南：给新生儿和新生儿和1 1月月6 6月龄婴儿及时补充月龄婴儿及时补充适量维生素适量维生素K K）重庆西南医院为一名患重庆西南医院
10、为一名患原发原发性癫痫性癫痫24年的病人实施手术治疗年的病人实施手术治疗获得了成功。获得了成功。有人认为癫痫外科治疗是根有人认为癫痫外科治疗是根治癫痫发作的唯一方法。癫痫的治癫痫发作的唯一方法。癫痫的外科治疗在美国和欧洲已经发展外科治疗在美国和欧洲已经发展多年，但在我国则发展十分缓慢。多年，但在我国则发展十分缓慢。目前以药物治疗为主。目前以药物治疗为主。一、一、局限性发作局限性发作1.1.单纯性局限性发作单纯性局限性发作 （可自行终止）（可自行终止）2.2.复合性局限性发作（可自行终止）复合性局限性发作（可自行终止）二、二、全身性发作全身性发作1.1.失神性发作（小发作）可自行失神性发作（小发
11、作）可自行终止）终止）2.2.肌阵挛性发作肌阵挛性发作 （可自行终止）（可自行终止）失神小发作视频失神小发作视频3.3.强直强直-阵挛性发作（大发作）阵挛性发作（大发作）（可（可自行终止）自行终止）4.4.癫痫持续状态癫痫持续状态 为强直为强直-阵挛性阵挛性发作（大发作）一种特殊的连续发发作（大发作）一种特殊的连续发作状态，因呼吸道阻塞而导致缺氧，作状态，因呼吸道阻塞而导致缺氧，病人持续昏迷，可导致死亡。病人持续昏迷，可导致死亡。部分癫痫病人的临床表现不典型，部分癫痫病人的临床表现不典型，较特异，易漏诊较特异，易漏诊：1、上海有个家境很好的姑娘，在商、上海有个家境很好的姑娘，在商店见到好东西时
12、，癫痫就发作：拿店见到好东西时，癫痫就发作：拿东西就走，被处罚了多次。（中央东西就走，被处罚了多次。（中央电视台曾报道）电视台曾报道）2、有人看电视时，当出现某个镜、有人看电视时，当出现某个镜头时，就发作，意识暂时丧失等。头时，就发作，意识暂时丧失等。（电视型癫痫）（电视型癫痫）3、部分病人表现为：全身刺痛、头、部分病人表现为：全身刺痛、头痛、腹痛、关节痛、牙痛、胸闷、痛、腹痛、关节痛、牙痛、胸闷、胸痛、心悸等，但意识存在。胸痛、心悸等，但意识存在。4、不自觉地大喊大叫、不自觉地大喊大叫！5、四川自贡市、四川自贡市7岁男孩：精力旺盛，岁男孩：精力旺盛，对家具等不停地进行破坏！对家具等不停地进行
13、破坏！6、对着人傻笑，不自觉地磨牙，没、对着人傻笑，不自觉地磨牙，没事咂吧咂吧嘴，习惯性地吐口水，事咂吧咂吧嘴，习惯性地吐口水，夜里梦游等夜里梦游等“自动自动”现象。甚至突现象。甚至突然当众脱裤子撒尿、不合时宜地引然当众脱裤子撒尿、不合时宜地引吭高歌等常理无法解释的怪异行为，吭高歌等常理无法解释的怪异行为，检查发现是癫痫病。（精神分裂症检查发现是癫痫病。（精神分裂症也有类此表现）也有类此表现）癫痫病因：癫痫病因：各种原因各种原因导致某部位神经导致某部位神经元异常放电。元异常放电。治疗思路治疗思路就是就是:1.抑制病灶神经元过度放电抑制病灶神经元过度放电2.抑制病灶周围正常神经元，遏制异抑制病灶
14、周围正常神经元，遏制异常放电扩散常放电扩散抗癫痫药具有其中一点或全部两点抗癫痫药具有其中一点或全部两点以上效应通过：以上效应通过：(1)增强增强GABA介导的抑制效应介导的抑制效应:Cl-内流增加内流增加,出现超极化，如苯二氮卓出现超极化，如苯二氮卓类类(2)抑制细胞膜抑制细胞膜Na+,Ca2+,K+,等阳等阳离子通道离子通道,如苯妥英钠如苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)又称大仑丁（又称大仑丁（dilantin)（而镇痛药的哌替啶（而镇痛药的哌替啶（pethidine)又称又称度冷丁度冷丁(dolantin)，要注意，要注意dilantin 与与dolantin 书
15、写的差异）书写的差异）苯妥英钠：苯妥英钠：不能抑制癫痫病灶异常不能抑制癫痫病灶异常放电，但因其有膜稳定作用，可阻止放电，但因其有膜稳定作用，可阻止异常放电向正常脑组织扩散。（机制：异常放电向正常脑组织扩散。（机制：见上）见上）1.抗癫痫抗癫痫:除小发作外各型有效除小发作外各型有效,用于大发作及用于大发作及局限性发作局限性发作(平时维持平时维持:首选首选),癫痫持癫痫持续状态续状态(iv，但首选是，但首选是valii)（对小发对小发作无效）作无效）2.三叉神经痛三叉神经痛,舌咽神经痛舌咽神经痛,坐骨神坐骨神经痛经痛治疗中枢疼痛综合征治疗中枢疼痛综合征:用于等用于等.3.抗心律失常抗心律失常 详见
16、第二十二章详见第二十二章1、血药浓度过高（、血药浓度过高（IV过快等）可过快等）可致心律失常、昏迷。致心律失常、昏迷。IV时可有静时可有静脉炎脉炎2、胃肠道刺激、眩晕、共济失调、胃肠道刺激、眩晕、共济失调、眼球震颤。眼球震颤。3、长期用药可致牙龈增生，也有过、长期用药可致牙龈增生，也有过敏反应。（敏反应。（不能不能i.m给药给药）4、低钙血症，佝偻病等。、低钙血症，佝偻病等。（用维生（用维生素素D预防）预防）5、血液：、血液：A.巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血（用甲酰四（用甲酰四氢叶酸预防）氢叶酸预防）B.再生障碍性贫血再生障碍性贫血 C.血小板减少，血小板减少，D.粒细胞缺粒细胞缺 乏乏
17、定期血常规定期血常规6、肝损害、肝损害 定期肝功能检查定期肝功能检查7、致畸反应。外周神经炎。、致畸反应。外周神经炎。苯妥英钠歌诀：苯妥英钠歌诀：苯妥英钠作用多苯妥英钠作用多 作用机制膜稳定作用机制膜稳定 “大大”“”“局局”首选首选“小小”禁用禁用 尚可治疗神经痛尚可治疗神经痛 室性失常也可用室性失常也可用 不良反应心脑畸不良反应心脑畸 齿龈增生与过敏齿龈增生与过敏 卡马西平（酰胺咪嗪）卡马西平（酰胺咪嗪）【作用机制作用机制】作用机制与苯妥英钠相似，抑制作用机制与苯妥英钠相似，抑制Na内流，抑制癫痫灶及其周围神经内流，抑制癫痫灶及其周围神经元放电元放电(苯妥英钠苯妥英钠不能不能抑制癫痫灶及其
18、周围神抑制癫痫灶及其周围神经元放电）经元放电）【临床应用临床应用】为广谱抗癫痫药。大发作和单纯为广谱抗癫痫药。大发作和单纯性局限性发作的性局限性发作的首选药之一首选药之一，也可，也可用于复合性局限性发作和小发作。用于复合性局限性发作和小发作。亦用于治疗躁狂症和抑郁症。亦用于治疗躁狂症和抑郁症。治疗神经痛的疗效优于苯妥英钠。治疗神经痛的疗效优于苯妥英钠。【不良反应不良反应】1.血液：血液：再生障碍性贫血再生障碍性贫血 血小板减少，血小板减少，粒细胞缺乏粒细胞缺乏 定期血常规。定期血常规。2.肝损害肝损害 定期肝功能检查定期肝功能检查3.心血管虚脱心血管虚脱休克休克苯巴比妥苯巴比妥 作用机制：作用
19、机制：对病灶的异常放电和异常对病灶的异常放电和异常放电的扩散都有抑制作用。放电的扩散都有抑制作用。苯巴比妥苯巴比妥用于用于除小发作以外的除小发作以外的各型癫痫，包括癫痫持续状态。都各型癫痫，包括癫痫持续状态。都有效。但中枢抑制作用明显，不作有效。但中枢抑制作用明显，不作为常用药，为常用药，仅仅用于癫痫持续状态用于癫痫持续状态（为次选药为次选药，地西泮是首选药），地西泮是首选药）临床上接诊到临床上接诊到抽搐抽搐病人，要病人，要立立刻使用地西泮刻使用地西泮，没有地西泮则改用，没有地西泮则改用苯巴比妥，如癫痫大发作不能观察苯巴比妥，如癫痫大发作不能观察是否会发展至癫痫持续状态等。是否会发展至癫痫持续
20、状态等。乙琥胺乙琥胺（ethosuximide)乙琥胺乙琥胺仅仅对失神小发作有对失神小发作有效因不良反应少而作为效因不良反应少而作为首选药首选药。对其他类型癫痫无效对其他类型癫痫无效不良反应不良反应：较严重为精神行为异常、较严重为精神行为异常、再生障碍性贫血再生障碍性贫血丙戊酸钠丙戊酸钠(sodium valproate)特点：特点：丙戊酸钠对丙戊酸钠对各种类型各种类型的癫痫发的癫痫发作均有一定疗效。对其它药物未能作均有一定疗效。对其它药物未能控制的顽固癫痫有时候可能奏效。控制的顽固癫痫有时候可能奏效。对小发作的疗效优于乙琥胺，对小发作的疗效优于乙琥胺，因有因有肝毒性，均不作为首选药。肝毒性，
21、均不作为首选药。苯二氮卓类苯二氮卓类1.地西泮地西泮:治疗癫痫持续状态治疗癫痫持续状态首选药首选药2.硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效；作和婴儿痉挛有较好疗效；3.氯硝西泮和氯巴占对各型癫痫都有效，氯硝西泮和氯巴占对各型癫痫都有效，尤以对小发作、肌阵挛发作和不典型尤以对小发作、肌阵挛发作和不典型小发作为佳。小发作为佳。氟桂利嗪氟桂利嗪(flunarizine),（西比灵）（西比灵）是钙离子通道阻断剂。临床用于是钙离子通道阻断剂。临床用于各各型癫痫型癫痫。不良反应少而轻，为安全有。不良反应少而轻，为安全有效的药物。效的药物。抗痫灵抗痫灵(an
22、tiepilepsirin)临床用于各型癫痫。临床用于各型癫痫。不良反应不良反应少而轻，为安全有效的药物。作少而轻，为安全有效的药物。作用可能与升高脑内用可能与升高脑内5-HT有关。有关。小结：小结：1.苯妥英钠苯妥英钠:除小发作外各型有效除小发作外各型有效,大发大发作及局限性发作作及局限性发作(首选首选),癫痫持续状态癫痫持续状态(iv)。禁用于小发作。禁用于小发作2.苯巴比妥苯巴比妥:除小发作外各型有效，但除小发作外各型有效，但均不作为首选药。均不作为首选药。3.卡马西平卡马西平(酰胺咪嗪酰胺咪嗪):为广谱抗癫痫药。为广谱抗癫痫药。大发作和单纯性局限性发作的首选药大发作和单纯性局限性发作的
23、首选药之一。之一。4.乙琥胺乙琥胺:小发作首选小发作首选 5.丙戊酸钠丙戊酸钠:各型癫痫各型癫痫,多用于其他药多用于其他药物未能控制的顽固性癫痫物未能控制的顽固性癫痫.（因肝毒性最大，故不作首选药）（因肝毒性最大，故不作首选药）6.苯二氮卓类苯二氮卓类:癫痫持续状态癫痫持续状态(i.v.地西地西泮首选泮首选),小发作小发作,肌阵挛性发作治疗肌阵挛性发作治疗.7.氟桂利嗪和抗痫灵氟桂利嗪和抗痫灵：广谱抗癫痫药。：广谱抗癫痫药。不良反应最少而轻。不良反应最少而轻。抗癫痫药歌诀：抗癫痫药歌诀：“大大”“”“局局”首选苯妥卡首选苯妥卡 “小发小发”首选乙琥胺首选乙琥胺 “小发小发”禁用苯妥英禁用苯妥英
24、 神经运动卡马西神经运动卡马西 “大、小大、小”顽症用顽症用“丙戊丙戊”持续状态选安定持续状态选安定 丙戊酸钠有肝毒丙戊酸钠有肝毒 苯妥英钠龈增生苯妥英钠龈增生 常用药物常用药物:苯二氮卓类、巴比妥类、水合氯苯二氮卓类、巴比妥类、水合氯醛和硫酸镁等醛和硫酸镁等临床临床应用于：应用于：小儿高热、破伤风、子痫、中枢小儿高热、破伤风、子痫、中枢兴奋药中毒等所致的惊厥兴奋药中毒等所致的惊厥硫酸镁硫酸镁(magnesium sulfate)1.静脉用药：静脉用药：(1)产生中枢抑制和骨骼肌松弛产生中枢抑制和骨骼肌松弛(2)产生降压作用产生降压作用产生骨骼肌松弛机制产生骨骼肌松弛机制:Mg2+与与Ca2+
25、的化学性质相似，竞的化学性质相似，竞争性地拮抗争性地拮抗Ca2+的内流，使运动神的内流，使运动神经末梢经末梢Ach释放减少，骨骼肌松弛。释放减少，骨骼肌松弛。应用于各种惊厥，尤其是子痫。应用于各种惊厥，尤其是子痫。产生降压作用机制产生降压作用机制:直接舒张血管和抑制信息传导直接舒张血管和抑制信息传导,用用于高血压脑病及危象于高血压脑病及危象.2.口服口服(本内容详见本内容详见32章章):(1)导泻导泻:不易吸收不易吸收,高渗性导泻高渗性导泻,用于排除肠用于排除肠内毒物及驱虫药后导泻内毒物及驱虫药后导泻.(2)利胆利胆:反射性使胆总管括约肌松弛反射性使胆总管括约肌松弛,胆囊收胆囊收缩缩,用于慢性胆囊炎胆炎用于慢性胆囊炎胆炎,胆石症等胆石症等3.外用热敷：外用热敷：消炎去肿（外阴水肿，包消炎去肿（外阴水肿，包皮嵌顿，外伤水肿等）皮嵌顿，外伤水肿等）不良反应不良反应 过量中毒过量中毒致呼吸抑制、血压下降、致呼吸抑制、血压下降、死亡，立即进行人工呼吸，并死亡，立即进行人工呼吸，并缓慢缓慢i.v.葡萄糖酸钙或氯化钙抢救葡萄糖酸钙或氯化钙抢救（应用硫酸（应用硫酸镁前必须备有钙剂）镁前必须备有钙剂）
