1、福建省山河药业有限公司福建省山河药业有限公司内容目录u公司介绍公司介绍uTollToll样受体研究样受体研究u产品介绍产品介绍u临床应用临床应用 公司成立时间：2013年 2014年通过新版GMP认证 产品名称：注射用红色诺卡氏菌细胞壁骨架 原商品名：胞必佳 现商品名：艾克佳 全国独家品种 已纳入中国药典2010增补版余受程.红色诺卡氏菌制备的细胞壁骨架（N-CWS）期临床试验.中国肿瘤临床，1995，22（增刊）：254-257.公司介绍公司介绍ScienceScience评选评选20132013年十大科学突破年十大科学突破癌症免疫疗法癌症免疫疗法（cancer cancer immunot
2、herapyimmunotherapy）位居第一位居第一 200g200g免疫免疫新工艺：提取高品质纯净的胞壁单体成分高效滤过致热源：减轻杂质性致热反应、局部疼痛发热：免疫相关性反应采用分级过滤方法，使用一次性过滤器，采用分级过滤方法，使用一次性过滤器，达到除菌过滤的效果。保证产品品质。达到除菌过滤的效果。保证产品品质。批号批号-1批号批号-2批号批号-3对照组对照组注射用红色诺卡氏菌细胞壁骨架国家标准注射用红色诺卡氏菌细胞壁骨架国家标准 WS4-(S-)2014ZBWS4-(S-)2014ZB：抑瘤试验抑瘤试验保证临床疗效保证临床疗效内容目录u公司介绍公司介绍uTollToll样受体研究样受
3、体研究u产品介绍产品介绍u临床应用临床应用CW国家生物制品二类新药国家生物制品二类新药国药准字国药准字S19980022S19980022200g200gTollToll样受体激动剂样受体激动剂具有激活免疫、直接抗癌双重作用具有激活免疫、直接抗癌双重作用 表彰表彰:发现免疫激活关键性原发现免疫激活关键性原理理 彻底改变了对免疫系统的认识彻底改变了对免疫系统的认识TLRsTLRs：固有免疫系统的激活传感器固有免疫系统的激活传感器ONeill,Luke A.J.“Immunitys Early-Warning System”.Scientific American,Jan(2005),38-45.
4、Toll-like Receptor 2 and 4,Myocardial Ischemia/reperfusion InjuryNature Reviews Immunology 1,135-145(November 2001)病原相关分子模式病原相关分子模式PAMPPAMPTollToll样受体样受体细菌细菌细胞因子细胞因子什么是什么是TollToll样受体样受体 Toll样受体（Toll-like receptors,TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁 TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分
5、子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。免疫系统免疫系统已知已知1313个个TollToll样受体样受体受体信号通路受体信号通路Cell membrane细胞膜TLR3 TLR7 TLR8 TLR9H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+TLR2/TLR1 TLR2/TLR6 TLR4MAL MyD88 TRIF TRAMNF-BTRIF MyD88NF-B炎性细胞因子炎性细胞因子Inflammatory Cytokines干扰素通路干扰素通路Interferon PathwayEndosome内质体TLR3TRIF IRF3IR
6、F7MAL MyD88脂多糖脂多糖LPSLPS磷壁酸磷壁酸艾克佳：红色诺卡氏菌细胞壁骨架艾克佳：红色诺卡氏菌细胞壁骨架 Nocardia rubra Cell Wall Skeleton N-CWSNocardia rubra Cell Wall Skeleton N-CWS 特殊工艺提取特殊工艺提取细胞壁细胞壁骨架成分骨架成分诺卡氏诺卡氏霉菌酸霉菌酸含量：含量：9797%以上以上余受程.红色诺卡氏菌制备的细胞壁骨架（N-CWS）期临床试验.中国肿瘤临床，1995，22（增刊）：254-257.激活人体免疫系统机理激活人体免疫系统机理Toll样受体：对于癌症有价值或益处吗？TollToll样受
7、体作为癌症治疗靶点时具有双重样受体作为癌症治疗靶点时具有双重作用，具有免疫刺激和直接杀死癌细胞作用，具有免疫刺激和直接杀死癌细胞，TLRs have a dual role,when used as a target for immunostimulation,as well as when used directly to kill the cancer cell.Curr Pharm Des.2010;16(9):1081-90.Curr Pharm Des.2010;16(9):1081-90.Tis 原位癌Ta 乳头状无浸润T1 侵犯固有层(上皮下结缔组织)T2 侵犯肌层(a，b)T3
8、 侵犯膀胱周围组织(a，b)T4 侵犯前列腺、子宫、阴道、盆壁和腹壁膀胱癌临床分类分期膀胱癌临床分类分期 非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱癌癌SuperficialLocally InvasiveM etastaticB ladder C ancer膀胱癌预后膀胱癌预后决定于病理分期及决定于病理分期及细胞分级细胞分级Ta-1 Ta-1 级级5 5年生存率年生存率80%80%，-级级40%40%T23 部分切除，T2 5年生存率45%T3 5年生存率23%T23 T23 膀胱全切，膀胱全切，5 5年生存率年生存率16-48%16-48%T4 不治疗，生存期 1年 放、化疗，5年生存率6-10%非
9、肌层浸润性膀胱癌非肌层浸润性膀胱癌低、高、中三个危险度低度危险低度危险：单个肿瘤、Ta,G1，直径小于3cm高度危险高度危险：T1,G3,多灶性或频繁复发中度危险中度危险：所有其他肿瘤、Ta-T1,G1-G2,多灶性，直径大于3厘米。2011-7-426经尿道膀胱肿瘤电切术经尿道膀胱肿瘤电切术 TURBTTURBTT1,G3 T1,G3 膀胱癌的治疗膀胱癌的治疗BladderBladder cancercancer cystcystectomyectomy333333 属于高度危险SBC,容易进展。早期根治性膀胱切除术提高生存率，但有争议 50%BCG膀胱冲洗治疗可以保留膀胱。尿流改道尿流改道
10、膀胱癌治疗现状膀胱癌治疗现状 在中国，膀胱癌的发病率居泌尿系统肿瘤之首，且呈逐年上升趋势 膀胱癌中约70-80%为非肌层浸润性膀胱癌 一般先在内窥镜下进行肿瘤切除，之后定期灌注化疗药物预防复发 膀胱内灌注卡介苗效果显著好于化疗药物 美国、欧盟的非肌层浸润性膀胱癌诊断治疗指南，均把卡介苗灌注治疗作为中高危非肌层浸润性膀胱癌术后治疗的首选方案。20142014中国膀胱癌诊断治疗指南中国膀胱癌诊断治疗指南1 1术后膀胱灌注化疗术后膀胱灌注化疗（1）膀胱灌注化疗药物：吡柔比星、表柔比星、吡柔比星、表柔比星、多柔比星、丝裂霉素、羟喜树碱等。维持膀胱灌注化疗能够降低肿瘤的复发率，但不能预防肿瘤进展。维持膀
11、胱灌注化疗能够降低肿瘤的复发率，但不能预防肿瘤进展。目前，没有证据表明任何一种术后维持灌注化疗方案明显优于其他。2术后膀胱灌注免疫治疗术后膀胱灌注免疫治疗 通过膀胱内灌注免疫制剂，诱导机体局部免疫反应，以预防膀胱肿通过膀胱内灌注免疫制剂，诱导机体局部免疫反应，以预防膀胱肿瘤复发、控制肿瘤进展。瘤复发、控制肿瘤进展。（1）卡介苗（卡介苗（BCGBCG）（2）免疫调节剂国内外化疗药物做膀胱癌灌注的复发情况国内外化疗药物做膀胱癌灌注的复发情况化疗药组化疗药组4473 4473 例，复发率例，复发率 40.61%40.61%对照组复发率对照组复发率 87.67%87.67%微生物学免疫学进展,2003
12、,31(1):26-30.内容目录u公司介绍公司介绍uTollToll样受体研究样受体研究u产品介绍产品介绍u临床应用临床应用国家生物制品二类新药国家生物制品二类新药国药准字国药准字S19980022S19980022 TollToll样受体激动剂样受体激动剂具有激活免疫、直接抗癌双重作用具有激活免疫、直接抗癌双重作用CW200g200g艾克佳成分介绍艾克佳成分介绍【主要成份】:红色诺卡氏菌细胞壁霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽等。其中诺卡氏诺卡氏霉菌酸霉菌酸含量含量：97 97%以上以上【性状】白色疏松状体，加注射用水1分钟内成白色均匀的混悬液艾克佳药理作用艾克佳药理作用 注射用红色诺卡氏菌细胞
13、壁骨架系免疫调节剂 能增强体内巨噬细胞和自然杀伤细胞的免疫活力，具有抑制癌细胞、减少肿瘤复发的功能 能显著地延长肿瘤患者的生存期艾克佳膀胱癌灌注用法用量艾克佳膀胱癌灌注用法用量 膀胱癌手术后，用该药膀胱保留灌注，每次800g（以生理盐水50ml稀释后注入），保留2小时。每周1次，连续5-6次后，改为每月1次。总治疗期一年。（共64支）第二年改为2个月1次。（24支）G+细胞壁厚、单层细胞壁厚、单层含 肽聚糖、磷壁酸G-细胞壁薄、多层细胞壁薄、多层 含脂多糖（内毒素）、脂蛋白等细菌细胞壁约占全菌总量：细菌细胞壁约占全菌总量：20-50%20-50%艾克佳禁忌症艾克佳禁忌症 尚不明确其他相关药品禁
14、忌症其他相关药品禁忌症 表柔比星表柔比星1.禁用于因用化疗或放疗而造成明显骨髓抑制的患者；2.已用过大剂量蒽环类药物（如多柔比星或柔红霉素）的患者禁用；3.近期或既往有心脏受损病史的患者禁用。4.禁用于血尿患者膀胱内灌注。吡柔比星吡柔比星1.因化疗或放疗而造成明显骨髓抑制的患者禁用；2.严重器质性心脏病或心功能异常者及对本品过敏者禁用；3.已用过大剂量蒽环类药物（如多柔比星或柔红霉素）的患者禁用 4.妊娠期、哺乳及育龄期妇女禁用。其他相关药品禁忌症其他相关药品禁忌症注射用盐酸多柔比星注射用盐酸多柔比星严重器质性心脏病和心功能异常，及对本品及蒽环类过敏者禁用 既往细胞毒药物治疗所致持续的骨髓抑制
15、或严重的口腔溃疡 全身性感染 明显的肝功能损害严重心律失常，心功能不全，既往心肌梗塞既往蒽环类治疗已达药物最大累积剂量 侵袭性肿瘤已穿透膀胱壁泌尿道感染膀胱炎症导管插入困难（如由于巨大的膀胱内肿瘤）血尿注射用丝裂霉素注射用丝裂霉素1.水痘或带状疱疹患者禁用。2.用药期间禁用活病毒疫苗接种和避免口服脊髓灰质炎疫苗。3.孕妇及哺乳期妇女禁用。艾克佳包装规格艾克佳包装规格 包装：200g/瓶/盒 中包装：4X 200g/瓶/盒艾克佳储藏及有效期艾克佳储藏及有效期 储藏：4-20 ，避光保存 有效期：18个月内容目录u公司介绍公司介绍uTollToll样受体研究样受体研究u产品介绍产品介绍u临床应用临
16、床应用艾克佳：国内文献报道（膀胱癌）艾克佳：国内文献报道（膀胱癌）N-CWS皮下注射于同系移植膀胱癌小鼠小鼠存活期(23.06士5.39d)比对照组(19.06士2.75d)延长,存活延长率:21.0%。P0.01N-CWS组对照组抑瘤率%低荷瘤组肿瘤消退率4/100平均瘤重018士.02094.71士1.05996.2P.001高荷瘤组肿瘤消退率00平均瘤重3.31士.9394.69士.0659294P.001结论：结论：N-CWSN-CWS作为一种免疫增强剂具有明显的抑癌效应作为一种免疫增强剂具有明显的抑癌效应设计：接种小鼠膀胱瘤株BST739后，7-14天分别对侧腋窝皮下注射实验组：N-
17、CWS 50 mg 0.15 L，1次对照组：等量生理盐水结果 实验组：抑瘤率达96.2%，有甚至未见瘤结生长 小鼠IL-1、IL-2、IL-6水平及NK杀伤活性明显高于对照组天津医科大学总医院泌尿外科红色诺卡氏菌细胞壁骨架对小鼠膀胱癌的治疗作用.中华实验外科杂志,1999,16:554-555证明：证明：N-CWSN-CWS通过促进抗肿瘤免疫功能而发挥抑癌效应通过促进抗肿瘤免疫功能而发挥抑癌效应 术后每周1 次，连续12次,改每月1 次，连续2 年 每3 个月行膀胱镜检查 58 例随访15 年,平均34 个月 复发16 例,复发率27.6%,共复发22 次,最多的1 例复发4 次 6 例有膀
18、胱刺激症状,2 例有化学性膀胱炎复复发发率率%不良反应 N-CWS组：轻度尿频尿痛6例,低烧2例,2-3天消失,无白细胞降低及其他严重反应。MMC组:血尿、尿路刺激症状7例。乏力、食欲下降 4 例,皮疹2例,3例白细胞下降至 3 800-1400 暂停治疗。膀胱刺激症状发生率：膀胱刺激症状发生率：10%-15%10%-15%化疗药卡介苗艾克佳膀胱癌复发率（3-5年）40%-50%32.91%-37%（国外统计）27.6%-33.3%膀胱刺激症状30%-50%50%-90%（国外统计）10%-15%非肌层浸润性膀胱癌治疗药品比较非肌层浸润性膀胱癌治疗药品比较给患者多一个选择，给医生多一种治疗手段
19、给患者多一个选择，给医生多一种治疗手段目前非肌层浸润性膀胱癌治疗困惑目前非肌层浸润性膀胱癌治疗困惑 非肌层浸润性膀胱癌患者使用表柔比星、吡柔比星无效，或者因为毒副反应大患者不能坚持治疗，怎么办？还有其他药物可以选择吗？-艾克佳艾克佳“肿瘤免疫治疗”是目前新热点，但针对非肌层浸润性膀胱癌患者，没有药物可以选择，怎么办？-艾克佳艾克佳 美国、欧盟的非肌层浸润性膀胱癌诊断治疗指南，均把卡介苗灌注治疗作为中高危非肌层浸润性膀胱癌术后治疗的首选方案。但现在医院没有治疗用卡介苗，怎么办？-艾克佳艾克佳 针对非肌层浸润性膀胱癌患者，想联合（联合表柔比星、吡柔比星、治疗用卡介苗）提高疗效，怎么办？-艾克佳艾克
20、佳给患者多一个选择，给医生多一种治疗手段给患者多一个选择，给医生多一种治疗手段艾克佳针对膀胱癌最佳人群艾克佳针对膀胱癌最佳人群 1.使用化疗药复发的病人。2.使用化疗药有膀胱刺激症状不能耐受的病人。3.有经济条件愿意联合化疗药灌注的病人。4.给予单纯Tis患者膀胱灌注。5.不愿用化疗药或因化疗药毒副作用限制的病人 6.愿意接受新治疗的新病人。7.想用进口卡介苗而目前不能用的病人或因卡介 苗膀胱刺激症状不能耐受的病人。给患者多一个选择，给医生多一种治疗手段给患者多一个选择，给医生多一种治疗手段免疫调节剂艾克佳产品特性免疫调节剂艾克佳产品特性疗效佳疗效佳安全性高安全性高控制膀胱癌的复发控制膀胱癌的复发福建省山河药业有限公司福建省山河药业有限公司
