1、1利塞膦酸钠片利塞膦酸钠片OHR1OHR2OHPCPOOHO名称R1R2特点抗骨吸收强度依替膦酸钠-CH3-OH1替鲁膦酸钠-H10氯膦酸钠ClCl10帕米膦酸钠NH2-CH2-CH2-OH100奈立膦酸钠-NH2(CH2)5-OH100阿仑膦酸钠NH2CH2CH2CH2-OH1000利塞膦酸盐-OH5000伊本膦酸钠-OH10000不含氮原子BPs结合到三磷酸腺苷(ATP)中，影响细胞能量，导致细胞凋亡1烷烃基氨基烷烃基氨基BPs干扰干扰FPPS酶，诱导破骨酶，诱导破骨细胞细胞凋亡细胞细胞凋亡杂环氮BPs抑制FPPS酶，同时稳定空间构象，放大抑制FPPS酶效果，更有效的抑制破骨细胞，导致其凋
2、亡抑制破骨细胞活性，减少骨质吸收抑制破骨细胞活性，减少骨质吸收选择性地结合在选择性地结合在骨骨吸收的活跃部位，吸收的活跃部位，抑制破骨细胞的活抑制破骨细胞的活性，从而减少骨量性，从而减少骨量被吸收被吸收 。新形成的新形成的骨量逐渐超过骨量逐渐超过被吸收的骨量被吸收的骨量治疗使骨治疗使骨量获得持量获得持续的净增加，使骨续的净增加，使骨量趋于恢复正常量趋于恢复正常，参数利塞膦酸钠阿仑膦酸钠消除(终未）半衰期T1/2480h 10年清除率CL30ml/min达峰时间Tmax1h终末半衰期：代表药物从骨中解离速率。利塞膦酸钠与骨组织的结合具有良好可逆性，长期服用利塞膦酸钠不会造成药物在骨组织中长期蓄积
3、，即使是在停药后。适应症 利塞膦酸钠绝经期骨质疏松症剂量批准日期预防5 mg once a day2000.4治疗5 mg once a day2000.4糖皮质激素性骨质疏松2000.4预防5 mg once a day2000.4治疗5 mg once a day2000.4Paget 骨病30 mg once a day for 2 months1998.4男性骨质疏松35 mg once a day 2006.129DrugPMOGIO(Women,Men)MenPreventionTreatmentPreventionTreatmentEstrogen Alendronate PO
4、Risedronate PO Ibandronate PO Ibandronate IV Zoledronate IV Calcitonin IN Raloxifene PO Teriparatide SC 10利塞膦酸钠是利塞膦酸钠是FDAFDA批准唯一具有预防和治疗糖皮质激素骨质疏松的口服药物批准唯一具有预防和治疗糖皮质激素骨质疏松的口服药物Graphic courtesy of Dr.E.M.LewieckiRussell RG.Bisphosphonates:an update on mechanisms of action and how these relate to clinic
5、al efficacy.Ann N Y Acad Sci.2007 Nov;1117:209-57 Iwamoto J.Efficacy and safety of alendronate and risedronate for postmenopausal osteoporosis.Curr Med Res Opin.2006 May;22(5):919-28.D-PyrNTxCTx 一项单中心，开放性一项单中心，开放性研究研究，1515名名PMOPMO服用服用利塞膦酸钠，利塞膦酸钠，2 2周后周后D-PyrD-Pyr、NTxNTx、CTxCTx与基线比较分别下与基线比较分别下降了降了28%
6、28%、63%63%、73%73%。(p0.006)(p0.006)迅速，显著起效仅迅速，显著起效仅2周周ghRaisz L.Short-term risedronate treatment in postmenopausal women effects on biochemical markers of bone turnover.Osteoporos Int.2000;11(7):615-20 6个月，起效迅速个月，起效迅速Christian Roux.efficacy of risedronate on clinical vertebral fracture within six mon
7、ths.Curr Med Res Opin 2004;20(4).433-439 安慰剂安慰剂 利塞膦酸钠利塞膦酸钠 5mg 这是一项随机、双这是一项随机、双盲、多中心的研究，盲、多中心的研究，24422442名椎体骨折患者，名椎体骨折患者，随机分为两组，分别随机分为两组，分别接受利塞膦酸钠和安接受利塞膦酸钠和安慰剂治疗，慰剂治疗，治疗组治疗组6 6个月起效，个月起效，显著减少椎体骨折发显著减少椎体骨折发生率。生率。（p0.05p0.05）Osteoporos Int.2008,19:365372n 治疗时间：治疗3年，停药1年n健康的绝经期妇女（759名）分别接受利塞膦酸钠（5mg 398名
8、）安慰剂 （10mg 361名）n观察BMD，NTX，BAP和椎体骨折风险利塞膦酸钠对骨骼可逆性更好利塞膦酸钠对骨骼可逆性更好Osteoporos Int.2008,19:365372停药后停药后1 1年内，年内，BMDBMD与与BTMBTM均有恢复趋势均有恢复趋势Osteoporos Int.2008,19:365372后续效应：停药后后续效应：停药后1 1年内，依然能有效年内，依然能有效降低新发椎体骨折风险降低新发椎体骨折风险n利塞膦酸钠治疗3年后停止治疗，1年内仍能有效降低新发椎体骨折风险，具有后续效应。n治疗3年，停药后1年内，骨密度和骨标记物均有可逆性现象，BAP恢复到绝经前水平。n
9、较其它双膦酸盐，即使发生不良反应，也易于后续处理。“是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病.”骨密度骨密度骨质量骨质量骨强度骨强度和和1.1.骨微结构骨微结构2.2.骨转换骨转换3.3.微损伤累积微损伤累积4.4.骨矿化度骨矿化度BMDNIH Consensus Conference:Osteoporosis Prevention,Diagnosis,and Therapy JAMA 2001;285:785-795 利塞膦酸钠全面提高骨强度BMD11.5%6.1%3.9%腰椎骨股转子全髋利塞膦酸钠全面提高骨强度利塞膦酸钠7年临床研究延伸试验Calcif Tissue Int.20
10、04,75:462468利塞膦酸钠全面提高骨强度从基线到3年治疗结束-骨矿化度变化3年后密度峰变化很小年后密度峰变化很小(无统计学意无统计学意义义).与基线比较，利塞膦酸钠密度峰产生右移与基线比较，利塞膦酸钠密度峰产生右移5.1%(p0.001).矿化矿化=2.06%(NS)LS-BMD=0.84%矿化矿化=5.1%(p0.001)LS-BMD=7.58%Dufresne,et al,Calcified Tissue International,in press 2003.利塞膦酸钠全面提高骨强度利塞膦酸钠组维持微结构完整性基线基线1 年年利塞膦酸钠组利塞膦酸钠组对照组对照组1年期，利塞膦酸钠
11、保护骨小梁体积(BV/TV)Dufresne,et al,Calcified Tissue International,in press 2003.与基线比较与基线比较BV/TV 的变化的变化-8-6-4-202468安慰剂安慰剂利塞膦酸钠*组间比较组间比较p=0.011绝对变化(%BV/TV)*p=0.034 vs 基线p=0.25vs 基线1年期，利塞膦酸钠保护骨小梁数量和间距Dufresne,et al,Calcified Tissue International,in press 2003.骨小梁数量骨小梁数量-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.0500.050.10.1
12、50.2mm-1p=0.052 vs 基线p=0.27vs 基线组间比较组间比较p=0.01骨小梁间距骨小梁间距-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.0500.050.10.150.2mmp=0.056 vs 基线p=0.19vs 基线组间比较组间比较p=0.01安慰剂组安慰剂组利塞膦酸钠组利塞膦酸钠组利塞膦酸钠全面提高骨强度通过影响骨结构提高椎体强度（表观模量）Day et al,Annual Meeting of Orthopaedic Research Society 2002,Paper#0085*强度:通过显微-CT有限元建模结构计算，反应利塞膦酸钠或 阿仑膦酸钠增加BV
13、/TV值。*利塞膦酸钠与安慰剂的区别 (双向方差分析 P0.05).+35%*+40%*表观模量表观模量v 随机双盲、安慰剂对照 入组病例62例，试验组41例，对照组21例。试验疗程24个月。采用VAS评分方法v 受试药物的规格、用法用量：利塞膦酸钠片 2.5mg/片，1次/日-骨化醇 1.0 g/片 1次/日 所有受试者均加服钙剂800mg利塞膦酸钠或-骨化醇对日本原发性男性骨质疏松患者的骨密度，骨转换，背痛和骨折的效果：一项 为期2年研究结果J Bone Miner Metab(2009)27:168174利塞膦酸钠减轻疼痛利塞膦酸钠减轻疼痛Pa0.001Pb0.001Pa0.001Pb0
14、.001Pa0.001Pb0.001 利塞膦酸钠缓解骨质疏松患者背痛，3个月，12个月，24个月较-骨化醇组间、组内均具有统计学意义（P0.001）缓解骨痛缓解骨痛减少再骨折的发生率Placebo2.5mg/日利塞膦酸钠日利塞膦酸钠5mg/日利塞膦酸钠日利塞膦酸钠椎骨骨折发生率%20301510519/33345/33424/3292918.145/33424/3290-1年年137.15.60-3年年利塞膦酸钠利塞膦酸钠-VERT-VERT研究，研究，3 3年有效降低新发年有效降低新发椎骨骨折发生率，且第椎骨骨折发生率，且第1 1年快速起效年快速起效降低了50%P=0.012降低了61%P=
15、0.001降低了49%P0.01以往至少有以往至少有2处或以上椎骨骨折 利塞膦酸钠利塞膦酸钠-HIP-HIP研究，研究，3 3年有效降低年有效降低70-7970-79岁妇女髋部骨折骨折岁妇女髋部骨折骨折安慰剂安慰剂 2.5 or 5mg利塞膦酸钠利塞膦酸钠髋骨骨折发生率%25/57522/11285.72.3453216至少至少1 1次椎骨骨折次椎骨骨折T-3T-3基线时椎骨骨折状态基线时椎骨骨折状态降低了60%P=0.003 利塞膦酸钠利塞膦酸钠-HIP-HIP研究，研究，3 3年有效降低年有效降低70-7970-79岁妇女髋部骨折骨折岁妇女髋部骨折骨折安慰剂安慰剂 2.5 or 5mg利塞膦酸钠利塞膦酸钠髋骨骨折发生率%25/57522/11285.72.3453216至少至少1 1次椎骨骨折次椎骨骨折T-3T-3基线时椎骨骨折状态基线时椎骨骨折状态降低了60%P=0.003
