1、 全球哮喘防治创议 Global initative for asthma,GINA 1l支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。2l这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。3嗜中性细胞T 淋巴细胞嗜酸性细胞抗原抗原 炎症介质拮抗剂 炎症介质合成抑制剂 神经源性炎症抑制剂 IgE合成抑制剂 细胞因子抑制剂 粘附因子阻断剂 钾通道开
2、放剂 磷酸二酯酶同功酶抑制剂 巨噬细胞肥大细胞.感觉神经传导神经上皮脱落上皮下纤维化平滑肌粘液栓血管扩张新血管形成血浆渗漏4平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍气道气道炎症炎症气道气道重塑重塑哮喘病理生理学哮喘病理生理学5急性急性炎症炎症慢性慢性炎症炎症气道气道重塑重塑炎症细胞数量增加炎症细胞数量增加上皮损伤上皮损伤支气管痉挛支气管痉挛粘膜水肿粘膜水肿气道分泌增多气道分泌增多气道狭窄气道狭窄气道高反应性气道高反应性气道可逆性降低气道可逆性降低症状症状哮喘恶化哮喘恶化/加重加重细胞增生细胞增生细胞外基质增加细胞外基质增加6Acute on chronic inflammation慢慢 性性 炎炎 症症
3、结结 构构 改改 变变急性炎症急性炎症发作发作激素疗效激素疗效反应反应时间时间7平滑肌平滑肌上皮上皮肺泡隔肺泡隔健康人的气道健康人的气道上皮脱落，受损上皮脱落，受损炎症，水肿炎症，水肿粘液，血浆渗出粘液，血浆渗出哮喘病人的气道哮喘病人的气道平滑肌痉挛平滑肌痉挛8过敏性鼻炎使哮喘的风险增加了3倍.Ref 12,p 23,Table 4 121086420发展为哮喘发展为哮喘的病人数的病人数%10.5研究开始有过敏性鼻研究开始有过敏性鼻炎炎(n=162)3.6研究开始无过敏性鼻炎研究开始无过敏性鼻炎(n=528)p0.002Ref 12,p 21,C2,2,p 22,C1,4,L9,59CNS神经
4、节神经节C 纤纤维维A 纤维纤维气道刺激物气道刺激物呼吸道粘膜呼吸道粘膜迷走神经迷走神经ACh副交感神经节副交感神经节AChACh粘膜下腺体粘膜下腺体炎性细胞炎性细胞Ach-乙酰胆碱乙酰胆碱10l诊断标准.1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气，物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。l 2发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。l 3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。11l4除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。l5临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)至少应有下列三项中的一项：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管舒张试验阳性；昼
5、夜PEF变异率20。符合l4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。12哮喘哮喘13早年发病早年发病每日症状变化不大每日症状变化不大夜间或清晨有症状夜间或清晨有症状可同时出现过敏症，鼻炎，和可同时出现过敏症，鼻炎，和/或湿疹或湿疹哮喘家族史哮喘家族史气流受限大部分可逆气流受限大部分可逆哮喘哮喘中年发病中年发病症状缓慢进展症状缓慢进展长期吸烟史长期吸烟史活动后呼吸困难活动后呼吸困难气流受限大部分不可逆气流受限大部分不可逆COPD有参考意义的特征有参考意义的特征诊断诊断14有有无（无（90%患者）患者）对糖皮质激素反应对糖皮质激素反应强强弱弱对对B2激动剂反应激动剂反应有有无无气道高反应性气道高反应
6、性嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞血象血象哮喘哮喘COPD15l1急性发作期 是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。l 2慢性持续期 在相当长的时间内仍有不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽、胸闷等）16l3缓解期 系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上1718l二、药物治疗 治疗哮喘药物主要分为两类：l (一)缓解哮喘发作 此类药的主要作用为舒张支气管，故也称支气管舒张药。一、脱离变应原19未得到控制未得到控制良好控制良好控制完全控制完全控制(40%)(40%)(20%)哮
7、喘控制20 无（或2次/周）白天症状无日常活动（包括运动)受限无夜间症状或因哮喘憋醒无（或2次/周）需接受缓解药物治疗肺功能正常或接近正常无哮喘急性加重21为达到哮喘控制的治疗方案哮喘教育哮喘教育环境因素控制环境因素控制按需使用速效按需使用速效2 激动剂激动剂 按需使用速效按需使用速效2激动剂激动剂 控制控制治疗方案治疗方案选择选择1种种选择选择1种种增加增加1种种 或或1种以上种以上增加增加1种种 或或1种以上种以上低剂量低剂量ICS低剂量低剂量ICS长效长效2激动剂激动剂中高剂量中高剂量ICS长效长效2激动剂激动剂口服糖皮质激素口服糖皮质激素（最低剂量）（最低剂量）白三烯调节白三烯调节剂剂
8、中高剂量中高剂量ICS白三烯调节剂白三烯调节剂抗抗IgE治疗治疗低剂量低剂量ICS白三烯调节剂白三烯调节剂缓释茶碱缓释茶碱低剂量低剂量ICS缓释茶碱缓释茶碱22控制水平控制水平治疗建议治疗建议控制控制确定并维持最低控制剂量确定并维持最低控制剂量部分控制部分控制考虑升级治疗以达到哮喘考虑升级治疗以达到哮喘控制控制未控制未控制升级治疗直至达到哮喘控升级治疗直至达到哮喘控制制急性加重急性加重按急性加重治疗按急性加重治疗升级降级降级23l可以获得较高浓度，迅速到达肺部 起效迅速l所需药物剂量较小 全身不良反应较轻l便于携带 使用方便24拧开保护盖，并摇匀。深呼气，然后手持气雾剂，嘴唇合拢咬住喷嘴。尽量
9、深吸气，同时按动气雾剂的底部，释放一个定量。闭气数秒钟，然后移开喷嘴，缓慢呼气。25l将液体药物变成雾状后吸入，尤其适用于不能掌握气雾剂吸入方法的人l有助于提高药物的浓度l主要在医院内使用，尤其是在急诊，也可用于家庭治疗26l减少药物沉积在口腔内l促使更多的药物进入肺内l同时也可减少药物的副作用272 2-激动剂激动剂蛋白激酶蛋白激酶A A磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 3-3-激酶激酶环核苷酸环核苷酸应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白基因转录基因转录环核苷酸环核苷酸应答元件应答元件a ab bg g腺苷酸酶腺苷酸酶cAMPcAMP+ATPATP2 2-受体受体G G蛋白蛋白28 2 2-受体激动剂的化学
10、结构受体激动剂的化学结构福莫特罗:中等侧链沙丁胺醇:侧链较短沙美特罗:长的侧链OHNHOCHCH2NHCHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOH OOHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH229亲水的生物相细胞膜上的 2受体高亲水性作用时间短快速起作用中度亲脂性作用时间长快速起作用沙美特罗沙美特罗高亲脂性作用时间长起效较慢30不同的不同的2 2受体激动剂受体激动剂起效时间起效时间时间时间(分分)0 00 0404030302020101010102020303015%15%福莫特罗福莫特罗沙
11、丁胺醇沙丁胺醇沙美特罗沙美特罗支气管扩张作用支气管扩张作用起效时间起效时间Mean change in FEVMean change in FEV1 1(%baseline)(%baseline)31增强粘液的清除功能增强粘液的清除功能交感神经释放去甲肾上腺素交感神经释放去甲肾上腺素去甲肾上腺素激活去甲肾上腺素激活-肾上腺素能受体肾上腺素能受体腺苷酸环化酶释放腺苷酸环化酶释放催化催化ATPATP转变成转变成cAMPcAMP增加了增加了cAMPcAMP含量含量抑制肥大细胞脱颗粒抑制肥大细胞脱颗粒松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌抑制炎症抑制炎症支气管舒张支气管舒张5-AMP(-)茶碱茶碱磷酸二酯酶
12、磷酸二酯酶茶碱的作用机理茶碱的作用机理32抗胆碱能药物阻断抗胆碱能药物阻断抗胆碱能药物阻断抗胆碱能药物阻断副交感神经释放乙酰胆碱副交感神经释放乙酰胆碱副交感神经释放乙酰胆碱副交感神经释放乙酰胆碱乙酰胆碱激活气道胆碱能受体乙酰胆碱激活气道胆碱能受体乙酰胆碱激活气道胆碱能受体乙酰胆碱激活气道胆碱能受体鸟苷酸环化酶释放鸟苷酸环化酶释放鸟苷酸环化酶释放鸟苷酸环化酶释放催化催化催化催化GTPGTPGTPGTP转变成转变成转变成转变成cGMPcGMPcGMPcGMP增加了增加了增加了增加了cGMPcGMPcGMPcGMP含量含量含量含量刺激肥大细胞脱颗粒刺激肥大细胞脱颗粒刺激肥大细胞脱颗粒刺激肥大细胞脱颗
13、粒支气管平滑肌痉挛支气管平滑肌痉挛支气管平滑肌痉挛支气管平滑肌痉挛增加粘液分泌增加粘液分泌增加粘液分泌增加粘液分泌不经过不经过不经过不经过GTP GTP GTP GTP 直接扩张支气管直接扩张支气管直接扩张支气管直接扩张支气管加重炎症加重炎症加重炎症加重炎症支气管舒张支气管舒张支气管舒张支气管舒张ACHACHACHACHACHACHACHACHACHACHACHACHACHACHACHACH支气管收缩支气管收缩支气管收缩支气管收缩抗胆碱能的作用机理抗胆碱能的作用机理抗胆碱能的作用机理抗胆碱能的作用机理33l(二)控制哮喘发作 此类药物主要治疗哮喘的气道炎症，亦称抗炎药l1糖皮质激素 当前控制哮
14、喘发作最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞 2 2受体的反应性。34哮喘治疗药物细胞水平的作用哮喘治疗药物细胞水平的作用抗原抗原病毒?腺苷运动粉/烟雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活LABA病毒病毒?气道高反应性气道高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-淋巴细胞吸入激素吸入激素352 2-受体受体 激素对激素对2 2-受体的作用受体的作用 激素受体激素受体激素激素抗炎作用抗炎作用 2 2-激动剂对激素受体的作用激动剂对激素受体的作用2 2-受体激动剂受体激动剂支气管扩张作用支气管扩张作用3619581967197419761
15、9841993用于治疗哮喘的糖皮质激素的发展史用于治疗哮喘的糖皮质激素的发展史丙酸氟替卡松(FP)地塞米松丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德氟尼缩松 曲安奈德 37局部治疗效果局部治疗效果90%90%从气雾器中发出从气雾器中发出口腔口腔吞咽吞咽(70%)(70%)肠道吸收肠道吸收FP FP 口内生物口内生物利用度可忽略利用度可忽略(1%)(1%)肺肺20%20%吸收吸收FP FP 的全身的全身清除率较快清除率较快20%20%70%70%FP,FP,丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松38平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍气道气道炎症炎症 炎症细胞的渗出炎症细胞的渗出/活活化化 粘膜水肿粘膜水肿 细胞的增殖细胞的增
16、殖 上皮损伤上皮损伤 基底膜增厚基底膜增厚 支气管狭窄支气管狭窄 气道高反应性气道高反应性 过度增生过度增生 炎症介质释放炎症介质释放症状/哮喘恶化长效长效 2 2受体激动剂受体激动剂激素激素长效长效 2 2受体激动剂与激素的互补作用模式受体激动剂与激素的互补作用模式39举例说明舒利迭的疗效举例说明舒利迭的疗效舒利迭第舒利迭第2阶段阶段舒利迭第舒利迭第1阶段阶段FP第第2阶段阶段FP第第1阶段阶段44%29%50%16%28%40%208060400获得完全控制患者的比例（）未用过激素未用过激素(S1)低剂量低剂量 激素激素(S2)中等剂量激素中等剂量激素(S3)40l2白三烯（LT）调节剂
17、通过调节LT的生物活性而发挥抗炎作用。同时也具有舒张支气管平滑肌的作用。常用半胱氨酰LT受体拮抗剂，如扎鲁司特(zafirlukast)20mg、每日2次，或孟鲁司特(montelukast)l10mg、每天1次。41l3色苷酸钠及尼多酸钠 是非糖皮质激素抗炎药物。可部分抑制IgE介导的肥大细胞释收介质，对其他炎症细胞释放介质亦有选择性抑制作用。l4其他药物 酮替酚(ketotifen)和新一代组胺Hl受体拮抗剂l阿司咪唑、曲尼斯特、l氯雷他定42l 免疫疗法 l脱敏疗法,采用特异性变应原(如螨、花粉、猫毛等)作定期反复皮下注射，剂量由低至高，以产生免疫耐受性，使患者脱(减)敏。l非特异性免疫
18、疗法，如注射卡介苗、转移因子、疫苗等生物制品抑制变应原反应的过程。有一定辅助的疗效430.9Ref 20,p 59,C2,Table 1p 58,C2,2,3,L9 2.52.01.51.00.50病人数病人数%未被治疗过敏性鼻炎的病人未被治疗过敏性鼻炎的病人(n=1357)被治疗过敏性鼻炎的病人被治疗过敏性鼻炎的病人(n=3587)2.3p0.01治疗组病人的住院率减少了61%4445464748491.单纯中量吸入激素达到控制：单纯中量吸入激素达到控制：3个月减少个月减少50%2.单纯低剂量吸入激素达到控制：每天吸入一次单纯低剂量吸入激素达到控制：每天吸入一次3.ICS+LABA实现控制：
19、实现控制：ICS减少减少50%LABA；当；当ICS降低低剂量时，停用联降低低剂量时，停用联合药物（合药物（LABA或其他，）或其他，）4.备选的方法是改为每天一次联合用药备选的方法是改为每天一次联合用药5.低剂量低剂量ICS维持控制一年：可以停用维持控制一年：可以停用50l 哮喘的教育与管理 哮喘患者的教育与管理是提高疗效、减少复发、提高患者生活质量的重要措施。51l对持续性过敏性鼻炎患者应进行哮喘评估l哮喘患者应对过敏性鼻炎进行评估l根据安全性、有效性，应采用上下气道联合治疗的策略,“同一气道，同一疾病”.Ref 2,p S147,#9-11 52哮喘的管理和病人的教育 管理包括发作的管理
20、和日常的管理。发作的管理包括对病情严重程度的估计和如何有针对性地采取相应措施，根据病情决定门诊治疗、住院治疗还是送急诊抢救。日常的管理重点在于合理地进行预防性治疗和避免接触哮喘的触发因素。对病人的教育应使病人对哮喘的防治由53对病人的教育应使病人对哮喘的防治由被动变为主动；让病人在医生指导下对哮喘有一个长期的防治计划，知道如何监测病情的变化和采取相应的措施；如何用峰值流速仪(一种小型的，简易和廉价的监测呼吸道通畅程度的仪器，为病人自己携带和使用)，像高血压病人监测血压一样监测哮喘的病情变化；如何正确用药、了解快速缓解用药和长期预防用药的区别；如何有效地避开哮喘的触发因素，合理地使用预防性治疗；如何在病情逆转的早期寻求医疗帮助，避免病情恶化；如何在危急的时候及时得到救治。54哮喘控制哮喘控制哮喘控制哮喘控制哮喘控制哮喘控制5556l.57达到并维持哮喘临床控制达到并维持哮喘临床控制3个月个月后后,首选的减量首选的减量治疗方案是减少联合治疗中治疗方案是减少联合治疗中50%的的ICS剂量，同剂量，同时继续使用时继续使用LABA58 谢谢 谢谢 !59个人观点供参考，欢迎讨论！
