1、HVAC系统系统GEP与与GMP实施实施2重点目录重点目录1、HVAC系统与工程项目GEP 管理简介2、洁净室与HVAC 系统URS 编制3、洁净室与HVAC 系统硬件设计要点与DQ 确认4、HVAC 系统的施工过程控制与调试5、HVAC 系统的洁净室测试与竣工验收6、厂房设施与HVAC 系统的IQ、OQ、PQ 确认7、洁净环境日常监测与在线监控的实现8、HVAC 系统的运行与预防性维护相关SOP9、洁净环境的清洁、消毒、灭菌 以下讨论，是一个制药项目厂房设施与HVAC系统建设、验证、维护的全流程，每一步骤应该关注的重点。3GMP认证的主体：认证的主体：一、硬件1、厂房：工厂里的房子，主要指用
2、于工业制造、生产、装配、维修、检测、仓储等活动的建筑物（房屋），包含洁净厂房。2、设施：附着在厂房建筑物内的消防、防爆、配电、照明、暖通、给排水、公用工程、人净、物净、防鼠虫等设施。注意：是附着在厂房建筑物上（或内）的不可分割的部分。3、设备：由金属或其他材料组成，由若干零部件装配起来，在一种或几种动力驱动下，能够完成生产、加工、运行等功能或效用的装置。4注：设施、设备有时候没有明确的界限。系统，若干设备与设施的功能组合。二、软件1、组织、规程、工艺、标准、操作、记录 三、湿件1、人员（以上划分来源于别的行业）GMP认证的主体：认证的主体：5HVAC系统概念系统概念HVAC是Heating V
3、entilation and Air Conditioning 加热 通风 空气调节包括：1、空调机组（设备）2、加热、制冷、加湿、除湿的设备（设备）3、通风管道（送、回、排风、除尘，设施）4、空气净化过滤系统（设施、设备）5、净化厂房（属于厂房）一般HVAC系统的确认不包含净化厂房及室内设施，厂房设施单独确认。6GEP概念概念 GEP是Good Engineering Practice的缩写“良好工程管理规范”GEP是制药企业较为理想的一种工程项目管理模式。旨在规范制药企业对于工程项目的良好管理与过程控制，以保证工程项目的质量。7实施实施GEP的目的的目的 在新建或改扩建项目的整个生命周期中
4、，依据国家标准、行业规范，通过实施确定的工程方法，在适当的成本条件下找到有效的解决方案，使工程施工的各环节符合“通用的工程规范”，使项目中与GMP相关的厂房、设施、设备、系统符合GMP规范并满足用户需求URS，从而实现“质量、进度、成本、收益、风险”之间的平衡，获得项目价值的最大化。8GEP的重要性的重要性 是确保工程项目“合适、合法、经济、高效”实施所必需的。是药品生产GMP实施中验证与确认工作的基础。是GMP实施的前提条件和重要补充。是药品生产企业能够最终符合药品质量管理规范（GMP）的必要保证。9GEP管理的核心管理的核心1、有效的项目组织2、严格的质量管理（施工过程控制）3、合理的成本
5、控制（工程建设成本与将来的运行成本兼顾）4、满意的进度管理5、风险管理（贯穿整个工程项目的生命周期，包括产品质量风险）106、URS需求、GMP法规、EHS法规。7、专业的工程方法8、专业的工程规范与标准9、优化设计、精心施工、完美控制10、一切都是为了“产品质量”和“企业效益”原则上URS应涵盖“工艺要求、GMP法规、EHS法规、工程规范”相关内容，但是各企业水平不同，URS详细程度也不一样，写清楚自己的核心需求就可以了。GEP管理的核心管理的核心11GEP与与GMP的关系的关系 GEP的实施，就是制药工厂“硬件”的建设过程。没有“硬件”，GMP就失去了被管理的对象。管“人”，其实也是间接地
6、管“硬件”。GEP的实施，是GMP管理的基础和前提条件。只有好的GEP实施，才会有好的GMP管理。12GEP所处的位置和高度所处的位置和高度 效益效益 GEP管理管理工程方法工程方法+工程规范工程规范+工程标准工程标准 GMP法规法规+EHS规范规范运行运行+维护维护效益为上效益为上硬件与管理体系的运行硬件与管理体系的运行硬件与管理体系的维护硬件与管理体系的维护符合符合GMP规范的药厂规范的药厂符合符合EHS法规的药厂法规的药厂良好的工程管理良好的工程管理合适的工程方法合适的工程方法严格执行的工程规范严格执行的工程规范达到最终的工程标准达到最终的工程标准13合同管理合同管理招投标招投标分项分项
7、URS二次设计与施工设计二次设计与施工设计FAT或材料进场验收或材料进场验收施工过程控制施工过程控制调试与试车调试与试车阶段性验收阶段性验收工程竣工验收工程竣工验收项目计划书项目计划书项目审批项目审批可行性研究可行性研究研发向生产转移技术包研发向生产转移技术包项目总的项目总的URS概念设计（规划设计）概念设计（规划设计）基础设计（方案设计）基础设计（方案设计）详细设计详细设计施工图设计施工图设计IQ确认DQ确认分项URS工艺验证清洁验证合同管理合同管理招投标招投标设计设计设备制造设备制造设备安装调试设备安装调试试车与试车与SAT试生产试生产设计设计工程工程设备设备GMP分项分项URSFAT验收
8、验收操作维护清洁SOP计量与校准OQ确认PQ确认设备验收设备验收预防性维护与校准GEP与与GMP控制流程控制流程14HVAC系统的作用系统的作用 实施GMP的目的：将药品生产过程中的污染、交叉污染、混淆和差错降低至风险可接受程度。除了管理方面的措施外，主要还是硬件措施与工程解决方案，通过工程技术手段将一切污染阻挡在源头。HVAC系统（空气净化）是制药洁净环境的必要保证。15写写URS前的准备工作前的准备工作1、工艺成熟2、工艺流程确定3、关键工艺参数明确4、工艺总平面设计先进合理5、主要生产工艺设备布局合理6、生产环境条件要求明确（洁净区划分）7、熟悉GMP相关法规、规范、指南8、熟悉各相关专
9、业的法律、法规、规范 HVAC系统URS包括HVAC系统的设计、施工、确认、验证要求 通常包括洁净厂房设计、施工，但不包括车间工艺平面设计。16没有暖通工程师怎么写没有暖通工程师怎么写URS？1、封面2、编写人、审核人、批准人3、版本信息与文件历史4、目录5、目的（用于HVAC系统的详细设计、施工、验收、确认、验证，也可用于前期的设计）6、范围（URS服务的对象、各部门间的相互关系、用户的界线、与其它公用工程的界线等）7、项目概述与生产工艺流程概述178、车间工艺平面图（洁净室分区、分级）9、车间设备平面图（主要考虑设备对HVAC系统湿热负荷送回排风量的影响）10、各功能房间要实现的功能、人数
10、、结构、材质 送、回、排风、除尘等要求11、各功能房间的设备规格、参数、公用介质需求、附属设施情况12、HVAC系统设备选型基本原则要求。13、HVAC系统自动控制与在线监测基本要求。14、设计原则要求与DQ确认要求15、洁净室建造、设备安装、试车等要求HVAC系统的系统的URS1816、确认、验证、技术服务要求17、应参考的技术规范清单18、应提交的文件资料清单与要求19、应提交的设计图纸、竣工图纸清单与要求20、应提交的实物成果清单与要求21、变更控制要求22、质量保证要求23、商务条款要求24、其它要求未尽事宜，应在招标书中明确，并以合同形式规范。URS可以作为合同的一部分。HVAC系统
11、的系统的URS19有暖通工程师如何写有暖通工程师如何写URS？在前述条款基础上，可以增加以下内容：1、各房间换气次数、送、回、排风量计算2、单向流房间与层流、隔离系统选型要求3、各房间温、湿度要求4、风量平衡表5、湿、热负荷计算表6、HVAC系统工艺流程设计7、压差平面设计、压差调节要求8、HVAC系统设备、材料的选型、品牌要求9、HVAC系统自动控制与在线监测配置要求20一、施工方选择一、施工方选择1、一家可信任的公司2、一个负责任的项目经理3、一支经验丰富的施工队伍4、良好的施工计划与施工组织5、有较强的设计能力或施工图设计能力6、有类似项目的工程经验7、合理的价格8、良好的服务理念9、对
12、GMP的深刻理解HVAC系统的招投标系统的招投标21环境控制系统的设计：环境控制系统的设计：工艺优先原则。1、污染控制（厂区环境、车间布局、空气净化）2、产品质量要求（工艺分区）3、建造和运行成本（使用寿命成本）4、节能降耗5、安全（人员、设备、产品）6、人员健康和舒适7、设备和工艺的需求与限制8、可靠性、易用性、易维护性9、环境问题（如三废处理）10、法规要求（GMP规范、各专业技术规范）HVAC系统设计要素系统设计要素22从以下从以下5方面考虑方面考虑HVAC系统设计：系统设计：洁净级别分区与工艺设备布局 送风与过滤系统（含AHU）回、排风、除尘系统 新风系统 温湿度压差控制与环境监测系统
13、HVAC系统设计要素系统设计要素23涉及的法规涉及的法规 GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范 GB50591-2010洁净室施工及验收规范 GB50738-2011通风与空调工程施工规范 ISO14644洁净室及相关受控环境 ISO14698洁净室技术生物污染控制 2010版药品生产质量管理规范HVAC系统设计要素系统设计要素24涉及的专业技术：涉及的专业技术：1、制药工艺2、建筑装修3、暖通空调4、机械设备5、工艺管道6、电气自控7、消防安全HVAC系统设计要素系统设计要素25HVAC系统设计要素系统设计要素换气次数：换气次数：换气次数高低直接决定了对洁净区污染的自净时间。换气
14、次数可以按照室内发尘量、热湿负荷、人均40立方/每小时新鲜空气来选择。污染越小，达到洁净级别所需的换气次数越底。洁净区洁净度与过滤效率也有很大关系。人是最大的污染，静态时维持洁净级别需要的换气次数可以大大降低。AB级值班运行，应该可以保证洁净级别。对于B、A级的实现，从过滤效果设计上想办法，远比无谓的增加换气次数更科学。26其它要点：其它要点：1、换气次数、送风量要根据工艺要求和污染程度测算准确。2、送、回、排风量和风管、风阀设计要有足够的调节余量。3、排风要根据除尘、除湿热效果计算，调节裕度应能满足设计要求的压力梯度。4、为了严格保证各个区域内的压差和压力梯度，送风和排风系统上应安装必要的风
15、量调节装置，而不能用普通调节阀代替。5、要根据工艺要求设计合理的温度、湿度，计算加热、制冷、除湿量。6、加热、制冷、除湿设备设计要有足够的余量，以实现快速调节。7、要有完善的自控系统，以增强应对突发事件的自动控制调节能力。8、由于新风滤网、初、中、高效过滤器的过滤效率衰减、过滤阻力变化，自控系统要能够自动调整以适应送风、排风、漏风、压差的变化。9、间断性排风的要有回、排风自动切换控制。27其它要点：其它要点：10、气流必须从清洁区域流向污染区域。11、气流必须保护所有的关键操作，不能出现气流死滞区。12、室内送风口和排风口的位置应使气流停滞的空间降到最小。13、排风口应设置在最危险区域，要保证
16、房间气流均衡且不得有障碍。14、围护结构的强度、密封性和空调通风管道的密封性必须保证。15、特别注意密封性的门窗部位、隔墙的连接处施工方法。16、排风系统的过滤器安装位置要能满足污染排风负压的要求。17、致敏性排风系统要加高效过滤器，必要时活性炭吸附。18、高效过滤器的更换和检漏设计。19、室内安装分体空调或立柜式空调器是污染源。20、要按规定安装防火阀。28过滤器选择过滤器选择1、初效过滤器：、初效过滤器：一般过滤效率为G3-G4过滤器。可阻挡5um以上微粒及昆虫。用于新风或回风口过滤，易耗品，可清洗。根据环境情况每周或10天清洗一次，2月更换。更换时间要看污染程度。2、中效过滤器：、中效过
17、滤器：一般过滤效率为F5-F8过滤器。可过滤1-5um尘埃粒子。安装于风机前端，一般为袋式（也有板式、隔板式、组合式）有可清洗型。根据环境情况每月清洗，3个月更换。更换周期对高效的保护至关重要。293、高效过滤器：、高效过滤器：一般过滤效率为H12-H14过滤器。最易穿透过直径小于0.3um尘埃粒子。用于末端过滤，有送风量500、1000、1500、2000型。根据过滤器厚度、材料不同，初阻力不同。还有中间几种规格无菌制剂不常用，比如亚高效、超高效等等，不再赘述，大家可以看资料。根据换气次数、送风量、房间面积、风量均匀性选择高效的规格与数量，并合理布局。一般终阻力达到初阻力的1.5-2倍时，过
18、滤器需清洗或更换。30一般区空调设计要点：一般区空调设计要点：1、考虑人体舒适性，中效过滤即可，冬暖夏凉，谨防感冒2、如果是包装区，考虑包材的暂存、贴标的温湿度3、仓储区，考虑常温库、阴凉库、冷库的不同要求D级空调设计要点：级空调设计要点：1、考虑洁净级别的要求，空气过滤等级、换气次数2、一般是物料准备、配液、清洗、灭菌区，考虑排风、除尘 压差梯度、物料专递、防止污染与交叉污染3、考虑HVAC与设备的风量、压差平衡，比如层流、隧道C级空调设计要点：级空调设计要点：1、考虑洁净级别要求，空气过滤等级、换气次数2、考虑温湿度自动控制、压差自动控制3、更多考虑对产品的保护。31B级空调设计要点：级空
19、调设计要点：1、考虑洁净级别要求，空气过滤等级、换气次数2、考虑温湿度自动控制、压差自动控制3、考虑无菌控制4、考虑无菌更衣环节5、考虑粒子在线监控A级空调设计要点：级空调设计要点：1、考虑洁净级别要求，空气过滤等级、换气次数2、考虑温湿度自动控制、压差自动控制3、考虑无菌控制4、考虑回风方式和垂直流5、考虑粒子在线监控6、限制进入7、层流送风方式可以考虑高效直接送风二次加压32压差控制（一）压差控制（一）1、送风系统采取定风量阀，即首先保证洁净室送风量相对恒定。2、调节回风量或排风量，从而控制洁净室压差风量，维持洁净室压差值。3、洁净室回（排）风口，安装阻尼层（如单层无纺布、不锈钢滤网、铝合
20、金滤网、尼龙滤网等），能够有效地保证洁净室的正压，需要定期清洁、更换。4、在相邻房间隔墙上安装余压阀，以控制正压，但可能造成交叉污染。5、在洁净室回（排）风支管调节阀阀轴上安装电动执行系统，根据反馈的洁净室压差值，微调阀门开度，自动调节洁净室内压差恢复到设定值。33压差控制（二）压差控制（二）6、使用送风定风量阀、回风变风量阀对房间进行调控，使回风阀跟踪房间压差的变化，并自动调整房间压差，可形成稳定的压差风量，控制洁净室压差稳定。7、送风、回风都使用定风量阀，送风、回风都比较稳定，成本较低，但无法调整压差的异常波动。8、送风、回风都使用变风量阀，经常出现调节紊乱的现象。9、推荐使用送风定风量阀
21、、回风变风量阀，绝对压差自动控制系统。10、相邻房间开门的位置压差控制最好5-20Pa，以便门能够顺利打开。34净化空调系统中，应有下列参数的自动控制：净化空调系统中，应有下列参数的自动控制：（1）室内外温度、湿度（2）过滤器压差超标报警（3）表冷器出口冷水温度（4）表冷器出口空气温度、湿度（5）空调器出口空气温度、湿度（6）加热器进出口的热媒温度和压力（7）风机、水泵、加湿器、加热器等设备启停状态35结语：结语：1、工艺优先2、污染控制为主3、法规为依据4、沟通交流、反复修改5、质量、风险、成本、收益平衡原则HVAC系统设计要素系统设计要素361、封面2、编写人、审核人、批准人3、版本信息与
22、文件历史4、目录5、目的6、范围7、部门职责8、参考的文件、法规、技术规范清单HVAC系统的系统的DQ确认确认379、系统描述、系统描述 HVAC系统工艺流程描述 空调机组描述 洁净区划分描述 送回排风管道描述 控制与监测系统描述HVAC系统的系统的DQ确认确认3810、法规依据、法规依据 GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范 GB50591-2010洁净室施工及验收规范 GB50738-2011通风与空调工程施工规范 ISO14644洁净室及相关受控环境 ISO14698洁净室技术生物污染控制 2010版药品生产质量管理规范HVAC系统的系统的DQ确认确认39一、执行一、执行DQ
23、前的准备：前的准备：参加确认的人员已经准备好（培训、资质确认）URS已经批准并经供应商回复（回复之后可以做一个修改、补充）HVAC系统的所有设计图纸已完成审核、修改、并最终确定 DQ 方案已批准 法规、技术规范、技术标准已到位 所有图纸均已准备好（图纸清单）HVAC系统的系统的DQ确认确认40DQ确认的主要图纸与文件清单：确认的主要图纸与文件清单：1、车间功能分区平面图2、洁净区划分与人物流平面图3、工艺设备平面图4、带控制点的HVAC系统PID流程图5、送风平面图6、回排风平面图7、压差平面图8、高效过滤器分布图9、空调机组结构与平面图10、房间条件表（温湿度、压差、换气次数等）11、风量平
24、衡表12、设计功能说明13、材料表14、自控与在线监测功能设计41DQ确认方法与程序：确认方法与程序：1、检查设计标准与URS要求的标准是否一致2、确认设计图纸符合URS要求3、确认设计图纸符合工艺要求的洁净环境条件4、确认设计图纸符合GMP规范5、确认设计图纸符合各专业技术规范6、确认设计考虑的是否全面和完整7、设计应包括正确的系统风量和热量的平衡计算8、设计应包括符合EHS方面的要求9、设计应包括仪器仪表、在线监测、自动控制10、各项设计应符合现场环境条件11、DQ过程中的偏差处理与设计变更42单项确认格式：单项确认格式：1、确认序号：2、确认项目：3、确认目的：4、确认的设计图纸：5、确
25、认程序：6、可接受标准：7、确认记录：8、附件清单：9、确认结论：HVAC系统的系统的DQ确认确认43验证偏差清单附件清单验证结果与评价审核批准HVAC系统的系统的DQ确认确认44HVAC系统的系统的DQ确认（压差平面确认举例）确认（压差平面确认举例）45HVAC系统的系统的DQ确认（确认（B级空调箱确认举例）级空调箱确认举例）46HVAC系统的系统的DQ确认（房间条件确认举例）确认（房间条件确认举例）471、质量控制、质量控制 原材料质量（选材必须按照设计要求，节能降耗）施工质量（必须按照各专业施工规范严格要求）成品保护（各工序必须注意交叉施工的现场保护）对药品质量的影响（GMP法规要求）2
26、、成本控制、成本控制 原材料成本（保证质量下的采购成本控制）质量成本（避免不计成本的质量要求）投资成本(控制投资预算）运行成本（考虑将来的运行成本压力和盈利能力）HVAC系统的施工过程控制系统的施工过程控制483、进度控制、进度控制 计划安排（合理安排各施工工序组织）物料与进度控制（物料进厂与进度衔接）质量与进度控制（保证质量，减少返工）人力资源安排与进度控制（合理的人员与班次安排）4、风险控制、风险控制 投资风险 技术风险 质量风险 法规风险 风险、成本、收益的平衡HVAC系统的施工过程控制系统的施工过程控制49HVAC系统的施工过程控制系统的施工过程控制5、EHS控制控制 环保 健康 安全
27、6、资料与文件控制、资料与文件控制 进厂原始资料 施工过程资料、记录 方案、报告 法规、规范50HVAC系统的施工过程控制系统的施工过程控制7、验证支持（前期可追溯资料的收集）8、工程监理9、变更控制10、阶段性验收11、竣工验收51HVAC系统的施工过程控制系统的施工过程控制过程控制措施：过程控制措施：一、应按照DQ确认的图纸和技术标准进行施工。二、应明确规定各专业施工的方案与方法。三、认真做好各专业的施工过程记录。四、工程例会制度是沟通与决策的重要手段。五、施工过程中任何变更在实施前，都应审核、批准，并以文件形式记录。六、无论是在制造地或安装现场，工程施工都应遵循污染控制原则，保证清洁施工
28、。52七、合理分区（物料存储区、加工区、组装区、安装现场）八、做好现场管控，保证现场秩序与清洁要求。九、做好EHS措施与方案，确保安全、文明施工。十、应制定HVAC系统的清洁程序，并在安装前、安装过程、维修和维护后按照SOP进行清洁、吹扫。十一、隐蔽工程验收、阶段性验收是过程控制的重要手段。十二、严格的控制需要自己的努力和责任心。HVAC系统的施工过程控制系统的施工过程控制53HVAC系统的调试要求系统的调试要求一、调试原则一、调试原则1、制定各专业的调试、试车方案2、做好调试、试车记录3、遵循各专业安装、调试、验收规范二、法规依据二、法规依据 GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范
29、 GB50591-2010洁净室施工及验收规范 GB50738-2011通风与空调工程施工规范 ISO14644洁净室及相关受控环境 2010版药品生产质量管理规范54三、调试顺序（一）三、调试顺序（一）1、检查空调机组的安装并清洁空调机组2、检查风管、风阀、管件的安装。3、室内清洁干净4、安装新风滤网、初、中效过滤器5、调试空调机组的运行6、测试风管漏风量（测试完成后再保温）7、全风量空吹12-24小时（回风装初效过滤）HVAC系统的调试要求系统的调试要求55调试顺序（二）调试顺序（二）8、空吹过程初步调整系统风量9、再清洁送回风口及室内环境（穿洁净服）10、安装高效过滤器（先不装散流板）1
30、1、调整送回风量12、调整压差13、调整温湿度14、高效检漏（不合格的修补或更换）HVAC系统的调试要求系统的调试要求56四、调试注意事项：四、调试注意事项：1、施工单位为主，甲方工程师现场协调。2、要熟悉工艺和整个系统的设计指标。3、检查所有仪表的完好性和校准周期。4、彻底清扫洁净室，并运行24h以上。5、静态调试要考虑动态的冷热负荷对温湿度的影响。6、特别注意净化过滤系统的检查。7、特别注意正压梯度调试。8、特别注意高效检漏。HVAC系统的调试要求系统的调试要求57漏光试验漏光试验利用光线的穿透力，对系统风管气密性进行检测。1、一定强度的安全光源，手持不低于100W的低压照明灯。2、光源可
31、置于风管内侧或外侧，相对侧应为暗环境。3、检测光源沿接缝缓慢移动，在另一侧进行观察。4、检测以总管和干管为主，低压风管每10米漏光点不大于2处，且100米不大于16处。中压风管每10m漏光点不大于1处，且100米不大于8处为合格。5、采用分段检测。6、漏光处应标记，并做密封处理。风管气密性风管气密性58漏风声音试验漏风声音试验1、将支管取下，用盲板和胶带密封开口处，将试验装置的软管连接到被试风管上。2、关闭进风挡板，启动风机。3、逐步打开进风挡板，直到风管内静压值上升并保持在700Pa为止。4、注意倾听风管所有接缝和孔洞处的漏风声音，将每个漏风点作出记号并进行修补。5、也可以安装完成后采用肥皂
32、水涂抹测试。风管气密性应在安装过程中分段测试。59一般是一般是“由大到小或由小到大由大到小或由小到大”调整：调整：1、由大到小调节：所有阀门全开，按风量比例调整各支管风量，再调整各房间风量，最后进行系统微调。2、由小到大调节：所有阀门全开，按风量比例调整各房间风量，再调整各支管之间的平衡，最后再计算总风量。3、最好用定风量阀，按照设计风量一次调定。4、如有自控装置，风量可以实现自动调整。总风量应大于设计风量20。静压高、漏风可能性大，系统平衡不好控制。风量调试风量调试4、60压差调整压差调整1、风量调节后,压差梯度依靠回风阀调整。2、最好采用绝对压差检测、调整，然后以相对压差值微调。3、正压应
33、有上限，一般70Pa以下，否则门不好打开，或者门缝会啸叫。4、如有压差自动调节装置，可以直接设定绝对压差，自动实现压差平衡。61温湿度调整温湿度调整1、在空调机组控制装置上设定温湿度目标值。2、设定PID控制参数或其他控制参数。3、调整冷、热媒的阀门开度（自动调节阀可以自控）4、温湿度一般可以自动控制。5、产尘、湿热负荷大的房间，温湿度无法控制的，可以适当增大送风量。6、空调系统只是自动控制送风温湿度，各个房间温湿度差异，还是依靠调整送排风量来调节。62过滤器完整性和滤器外壳气密性。检漏方法：检漏方法：1、大气尘检漏法（大气尘+尘埃粒子计数器）2、气溶胶检漏法（气溶胶+气溶胶光度计）通常采用第
34、二种方法。热发烟：加热蒸发、冷凝、过滤，发生量大。冷发烟：压缩空气鼓泡、喷管飞溅，发生量小。检测材料：PAO（poly-alpha-olefin），聚-烯烃 0.3m检测仪器：气溶胶发生器（+氮气瓶）气溶胶光度计（校准）高效检漏高效检漏63试验条件：试验条件：1、洁净室施工及验收规范要求现场检漏合格才能安装，但是根本不现实，一般安装后检漏。2、环境清洁，房间处于稳定的运行状态。3、过滤器上游应有足够的粒子，浓度3.5104个/升。4、如浓度不够则应补充粒子，一般采用PAO法。5、发烟位置：空调箱发尘，高效静压箱发尘，层流罩风机负压段发尘，传递窗回风口发尘。6、在上游制造浓度为10-20ug/L
35、的烟雾。10以下不好检测，50以上泄漏率差别不大.7、等速采样，一般采样头的截面积与采样速率有关。8、风管引入，要求距离高效10倍风管直径处引入。64发烟位置发烟位置65发烟位置发烟位置66检测方法：检测方法：1、采样头离过滤器表面约2-4cm，沿着过滤器内部、边框等速来回平行扫描。2、采用28.3 L/min的粒子计数器，扫描速率在3050mm/s，最大扫描面积0.5m，或在主要工作区域分布。宜连续进行848h，且应日、夜、冬、夏分别检测。非恒温室可只测中心一点。对湿度波动有要求的，宜放在送、回风口、门窗附近及主要工作区检测。仓库应检测温湿度分布，并将在线检测仪表放在最差点。80照度检测照度
36、检测条件：条件：光源稳定，新荧光灯使用需超过100小时以上。只测一般照度。方法：方法：平面距地0.8m左右，水平间距12m，布点距墙1m左右。可与洁净度测点同步。合格：合格：符合规范或设计要求，一般均匀度不应小于0.7。81噪声检测噪声检测 一般只测A级噪声（与人耳接近）。布点：布点：50m2房间测中心一点，超过时每增加50m2加测一点。距地面 1.1m处。（静态）设备的噪音按照另外的规程进行。（动态）合格标准：合格标准：乱流60dB（A），单向流65dB（A）。注意背景噪声的影响。82悬浮粒子悬浮粒子 含非活性粒子与活性粒子。监测方法：监测方法：使用仪器：尘埃粒子计数器 工作原理：当尘埃颗粒
37、在一定的光强照射下，散射出与尘埃颗粒大小成比例关系的光通量，经光电转换进行数据处理，然后在显示窗口直接显示出粒径和数量采样量：采样量：（GBT16292静态）0.5m，AB为5.66L，CD2.83L。5m，AB为8.5L，CD8.5L。ISO14644确认洁净级别：A级1000L，B级690L，CD28.3L（最少1min)。83悬浮粒子悬浮粒子 动态监测的人工采样应该在人员活动高峰期，但应尽量避免对生产造成污染。产生粉尘、雾滴的生产工序，可将没有粉尘产生的动态数据作为空气中的真正悬浮粒子数据。采样点至少应离开尘粒较集中的回风口1m 单向流采样口应正对气流方向。非单向流采样口应向上。采样口和
38、仪器工作位置应处在同一气压和温度下，以免产生测量误差。84 测试人员应站在采样口的下风侧，不可在无菌操作区域内打印数据。采样管必须干净，长度：采样量为2.83L/min一般不得大于1.5m，28.3L/min的仪器一般不得大于3.0m。尘埃粒子计数器在生产的每批前、后均应自净，自净时间为一个采样周期。尘埃粒子计数器在从低级别进入高级别前除了必要的表面消毒外也需要自净。悬浮粒子悬浮粒子85沉降菌：沉降菌：放置前应仔细检查每个培养皿的质量，如发现变质、破损、污染应剔除，采取一切措施防止人为对样本的污染。手消毒后还应晾干，再打开盖子，避免消毒剂进入培养皿。无菌生产线上培养基皿的放置应在所有操作开始前
39、完成。动态监测时，培养基皿暴露时间为生产全过程（包括器具的组装）生产过程超过4小时的应每放置4小时更换一次平皿。最后一次更换后的平皿放置时间可根据生产时间延长，但最长不超过5小时。根据生产情况，单个沉降菌的暴露时间可少于4小时 在每一只培养皿上标记好具体的取样位置及取样时间。86浮游菌浮游菌 正常生产时，浮游菌选择在生产开始、生产过程中、生产结束清场之前进行。设备维修中采样，重新开始生产时对可能影响到的关键采样点进行采样。悬浮粒子在线监控系统连续报警或规律性报警时采样。生产过程中需要停机超过一小时，在恢复生产前需要取样。87浮游菌浮游菌 测试前用消毒剂将仪器内外表面、培养皿表面严格消毒，无菌区
40、应灭菌。放置培养皿时，打开盖子洁净级别应该与采样点洁净级别保持一致。采样时尽量从设备、物料的底部进入采样位置，避免污染环境。同时采样时将浮游菌采集器的风向口朝向空轨道或者背对无菌物料。采样结束后将采好样的平皿盖好倒置。在每一只培养皿上标记好具体的取样位置及取样时间。88接触碟接触碟 适用于平整表面。接触碟内注有大豆胰蛋白消化物琼脂培养基（TSA）或含有卵磷脂和聚山梨酯80琼脂的大豆胰蛋白消化物琼脂培养基。接触碟加培养基时，培养基应略突出碟边。打开碟盖，使无菌培养基表面与取样表面直接接触，均匀按压接触碟底板，确保全部培养基表面与取样点表面均匀接触10秒钟左右，再盖上碟盖，做好标记。取样后，必须用
41、消毒液清洁取样表面，以去除残留培养基。89棉签取样棉签取样 适用于不规则区域（尤其是设备不规则表面、管道表面、门把手、回风口等）及人员更衣确认。取样程序：用棉签与取样表面接触，缓慢并充分擦拭。取样完毕应用无菌水清洁取样部位。取样面积25cm2（可用特定的无菌模板确定擦拭面积，门把手可仅取手频繁接触部位）。将棉签棒接触手部份剪断弃去，其余部份放入盛有10mLpH7.0无菌氯化钠蛋白胨缓冲液试管内，做好标记。90表面菌表面菌 为避免对生产造成污染，无菌区生产线上的表面微生物测试应在生产结束后，清场之前进行。对于墙表面微生物监测取样点，应选择人员活动频繁、身体可能接触到的位置。对工具、不锈钢凳子每周
42、进行一次表面微生物检测，选择人员容易接触到的表面进行测试。对于不是每批生产均接触到的物体表面，只检测有手部接触的产品批次中进行取样。对于控制面板的取样可周期性的选择不同位置进行取样，不能总是取一个位置。培养基的残留物必须从取样点移走。91人员表面人员表面 所有人员在经过批准后进入洁净区时，必须进行更衣后表面微生物确认。无菌操作人员表面菌应每班至少轮流抽检1人。每个操作人员每月必须进行一次表面微生物确认。全检取样全检取样：公司内其它部门未经过更衣确认的人员。公司外临时外来人员，比如检查员在必须进入无菌区的情况下，必须更衣确认并全检微生物，但是仍然会有很大风险。92人员表面人员表面 在生产过程中，
43、根据生产和人员操作情况，可随时对操作人员手套进行取样（用棉签法）。取样前不能手消毒，取样后对手套进行消毒或更换。生产期间所有进入无菌操作区域的人员在离开时必须接受人员表面微生物取样。无菌生产结束后，应立即取样检测。无菌生产线人员可直接在生产房间取样，取样完成后更换手套进行清场活动。生产过程中可以根据情况增加设备和人员的表面微生物取样（如设备维修后）93一、法规依据一、法规依据 GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范 GB50591-2010洁净室施工及验收规范 GB50738-2011通风与空调工程施工规范 ISO14644洁净室及相关受控环境 ISO14698洁净室技术生物污染控制
44、 2010版药品生产质量管理规范HVAC系统的工程验收系统的工程验收94二、规范的引用原则：二、规范的引用原则：1、行业标准优先（GMP规范、药典、医药洁净厂房设计规范）2、认证国标准优先3、国际标准优先4、要求最严的优先5、发布时间优先HVAC系统的工程验收系统的工程验收95HVAC系统的工程验收系统的工程验收施工验收施工验收 应进行一系列系统性的检验、调试、测量、试验来保证HVAC系统的各部分都符合设计要求。尤其是隐蔽工程的验收。功能验收功能验收 应进行一系列的测试、测量来确认系统的所有部分都能正常运行，达到“空态”或“静态”下要求的条件。使用验收使用验收 应进行一系列的测试和测量来确认系
45、统的所有部分都能正常运行，达到要求的“动态”性能。961、材料进场验收：按照封样验收，三方签字。2、隐蔽工程验收：应及时分类、分步骤进行验收。3、阶段性验收：分进度付款前，按合同约定进度或工程量进行验收。长期停工或者另行转包，应对已完成工作量进行验收。分段施工，不做验收不能开展下一工序施工的，要及时分段验收。4、分项验收：一个主项目下几个相对独立的专业工程完成后要进行分项验收。5、竣工验收：整个主项目做竣工验收，同时，所有分项目或一个完整的施工合同也做一次竣工验收。HVAC系统的工程验收系统的工程验收97竣工验收程序竣工验收程序1、施工单位自验，提交工程竣工报告。勘察、设计、施工、监理的质量检
46、查、评估、验收报告，建设行政主管部门、质量监督机构的责令整改结果报告。竣工验收原始文件、资料、记录、工程质量保修单。各行业、专业法律、规范要求必须提供的其他文件。2、确定竣工验收组成员名单。3、竣工现场验收984、编写竣工验收报告。工程概述 验收过程简述 各项验收报告（或鉴定意见）的主要结论 对各项验收报告所提主要问题和建议的处理情况。工程竣工验收时未能同步进行验收而遗留的单项工程的验收计划安排。结论5、工程质量整改通知、整改、再验收。6、工程技术资料、文件的归档。竣工验收程序竣工验收程序991、校准确认：在HVAC系统的调整、测试、确认、监控过程中，测试用仪器仪表、现场仪器仪表必须校准。2、
47、安装确认：必须按照经过DQ确认的设计图纸、设计说明、验收规范、GMP法规进行安装确认。3、运行确认：必须按照设计的运行参数和厂家提供的技术资料、验收规范、GMP法规进行运行确认。4、性能确认：确认洁净化空调系统能够连续、稳定地使洁净区的洁净度符合设计标准及生产工艺的要求。5、值班运行效果的确认：适用于CD级，无菌区有争议。6、消毒/灭菌效果的确认：消毒/灭菌前后的微生物水平。7、再验证管理：相关参数应定期进行检测，大修、改造或变更后的再验证。HVAC系统的确认概述系统的确认概述100厂房设施的厂房设施的IOQ1、封面2、编写人、审核人、批准人3、版本信息与文件历史4、目录5、目的（确认洁净厂房
48、已按照设计要求、技术规范进行了安装，且安装结果、运行结果符合URS、DQ 和相关技术标准。）6、范围（IQ确认的对象、OQ测试的项目内容）7、部门职责8、洁净厂房功能分区与设备设施概述9、参考的文件、法规、技术规范清单10110、确认前的条件 参加确认的人员已经准备好（培训情况）洁净室建造、清场、清洁已完成（相关记录）设备、设施的安装、调试、试车已完成（相关记录）竣工报告已完成 DQ 报告已批准 IOQ 方案已批准 参考的文件、资料、图纸、法规、技术规范已经准备好 检验、检测用工具、仪器已经准备好（经过校准）厂房设施的厂房设施的IOQ102厂房设施的厂房设施的IOQ一、IQ确认1、各房间的洁净
49、级别、面积、高度确认。2、各房间的围护结构（墙、顶、地面）材质、施工质量。3、各房间的围护结构密封情况检查。4、各房间的送、回、排风口、人净、物净设施安装确认。5、各房间的电气、照明、开关、插座等设施的确认。6、各房间的通讯、消防、工艺管道等的确认。7、各房间的清洗池、洗手池、地漏、给排水等的确认。8、各房间应有的标识、标牌的检查确认。103厂房设施的厂房设施的IOQ二、OQ确认1、电气照明开关、插座、通讯设施的测试。2、房间照度的测试。3、门的开关状况与互锁测试。4、空调系统启动后，各房间的噪音测试。5、水池等的阀门开关确认。6、房间气密性测试。7、人净、物净设施的运行确认。（照度与噪音测试
50、也可放在HVAC的确认中）104 单项确认格式：1、确认序号：2、确认项目：3、确认目的：4、确认程序：5、可接受标准：6、确认记录：7、附件清单：8、确认结论：厂房设施的厂房设施的IOQ105 验证偏差清单 附件清单 验证结果与评价 审核批准厂房设施的厂房设施的IOQ1061、封面2、编写人、审核人、批准人3、版本信息与文件历史4、目录5、目的6、范围7、部门职责8、参考的文件、法规、技术规范清单HVAC系统的系统的IQ1079、系统描述 HVAC系统工艺流程描述 空调机组描述 洁净区划分描述 送回排风管道描述 控制与监测系统描述HVAC系统的系统的IQ10810、IQ确认原则 检查确认必须
