1、毒理学基础毒理学基础 第一部分 毒理学原理 第一章 绪论 第一节 毒理学概述一、描述毒理学二、机制毒理学三、管理毒理学四、毒理学科学与艺术第二节 毒理学简史 一、古代与中世纪毒理学 二、启蒙时代毒理学 三、现代毒理学第三节 毒理学展望 一、从高度综合到高度分化 二、从整体动物实验到替代实验(3R法)三、从阈剂量到基准剂量 四、从构效关系到定量构效关系 五、从传统毒理学到系统毒理学 六、从危险度评定到危险度管理毒理学与药理学的异同点 毒理学最先是从药理学发展而来。毒理学 接触相毒物动力相毒作用相 药理学 药剂相药物动力相药效相 第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应 一、外源化学物和毒性一
2、、外源化学物和毒性 几个基本概念：几个基本概念：毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物 毒物的分类：毒物的分类：9大类大类第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应二、损害作用与非损害作用 1 损害作用：是指影响机体行为的生物化学改变，功 能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反 应能力。2 非损害作用：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围内，对其他其他外界不利因素影响的易感性也没增高。第二节 外源化学物作用于 人体的毒效应谱 一、毒效应谱 二、毒作用分类 速发性或迟发性作用 局部或全身作用 可逆或不可逆作用 超敏反应 特异质反应第二节 外源化学物
3、作用于 人体的毒效应谱 三、选择性毒性、靶器官和高危人群 四、生物学标志（biomarker）1.定义：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。2.分类及应用：分类及应用：暴露生物学标志：评价暴露水平及建立生物阈限值；效应生物学标志：确定剂量反应关系，评价危险度；易感生物学标志：鉴定易感个体和易感人群，保护高危人群。第三节 剂量和剂量-反应关系 一、剂量和暴露特征 生物有效剂量：又称靶剂量，指送大剂量中到达毒生物有效剂量：又称靶剂量，指送大剂量中到达毒 作用部位的部分作用部位的部分 急性毒性试验：急性毒性试验：24h内一次或多次染毒；内一次或多次染毒
4、；亚急性毒性试验：在亚急性毒性试验：在1个月或短于个月或短于1个月的重复染毒；个月的重复染毒；亚慢性毒性试验：在亚慢性毒性试验：在1个月至个月至3个月的重复染毒；个月的重复染毒；慢性毒性试验：在慢性毒性试验：在3个月以上的重复染毒。个月以上的重复染毒。第三节 剂量和剂量-反应关系 二、剂量-反应关系和量-反应、质反应 1.剂量-反应关系的意义 2.效应和反应的定义及比较 效应：是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后 所引起的一个生物个体、器官或组织的生物 学改变。反应：是质反应，质暴露某一化学物的群体中出现 某种效应的个体在群体中所占比率。第三节 剂量和剂量-反应关系 三、量反应和剂量-效应曲
5、线 四、质反应和剂量-反应曲线 五、毒物兴奋效应 六、时间因素第四节 毒理学的研究方法 体内试验 体外试验 人体观察 流行病学调查第五节 毒性参数和安全限值 一、毒性参数和安全限值、毒性参数和安全限值 1 致死剂量或浓度 a 绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）b 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)c 最小致死剂量或浓度 d 最大非致死剂量或浓度 2 观察到有害作用的最低水平（LOAEL）一、毒性参数和安全限值、毒性参数和安全限值 3 未观察到有害作用水平（NOAEL）4 观察到作用的最低水平(LOEL)5 未观察到作用水平(NOEL)6 阈值：一种物质使机体（人或实验动物）开始
6、发 生效应的剂量或浓度。7 安全限值 二、剂量-反应关系比较 （一）比较剂量-反应关系 （二）药物的治疗指数和安全范围 （三）安全范围和暴露范围 （四）强度和效能第三章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化第一节 外源化学物在体内的生物转运 一一 生物膜与生物转运生物膜与生物转运 1 被动转运：顺浓度差通过生物膜的过程 a 简单扩散 b 滤过 2 特殊转运 a 主动转运：在载体参与下逆浓度通过生物膜 b 易化扩散：在载体参与下顺浓度通过生物膜 c 膜动转运：吞噬和胞饮作用，胞吐作用第一节 外源化学物在体内的生物转运 二二 吸收吸收 1.定义：外源化学物从机体的接触部位透过生物膜定义：外源化学物
7、从机体的接触部位透过生物膜 屏障进入血液的过程屏障进入血液的过程 2.途径：途径：经胃肠道吸收 经呼吸道吸收 经皮肤吸收 经其他途径吸收（如静脉、腹腔、皮下、肌肉 ）第一节 外源化学物在体内的生物转运 三三 分布分布 1 外源化学物在组织器官中的贮存 a 蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集 于某些组织器官的现象 b 血浆蛋白贮存库 肝脏贮存库 肾脏贮存库 脂肪组织贮存库 骨骼贮存库 2 特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障）第一节 外源化学物在体内的生物转运 四四 排泄排泄 1 经肾脏排泄 2 经粪便排泄 3 经肺排泄 4 其他途径排泄（脑脊液、乳汁、汗液、唾液及毛发和指甲等）第二节 外源化学物在体
8、内的生物转化 一、生物转化的意义一、生物转化的意义 二、生物转化酶二、生物转化酶 三、生物转化反应类型三、生物转化反应类型（1）相反应，包括：氧化反应 原反应 解反应 三、生物转化反应类型三、生物转化反应类型（2）相反应（结合反应）葡萄糖醛酸结合 硫酸结合 谷胱甘肽结合 甲基化反应 乙酰化反应 氨基酸结合 影响外源化学物生物转化的某些因素影响外源化学物生物转化的某些因素 毒物代谢酶的遗传多态性 毒物代谢酶的抑制和激活第三节 毒物动力学 一、经典毒物动力学一、经典毒物动力学 （1）基本概念：）基本概念：速率类型（一级速率过程和零级速率过程）房室类型（2）房室模型和时）房室模型和时-量曲线量曲线（
9、3）基本参数：）基本参数：表观分布容积(Vd)消除速率常数(Ke)曲线下面积(AUC)半减期 (t1/2)：外源化学物的血浆浓度下降一半所需的时间 清除率(CL)生物利用度(F)：外源化学物进入机体时的吸收率 二、生理毒物动力学模型二、生理毒物动力学模型第四章 毒作用机制第一节 毒物的ADME过程与靶器官 一一 从接触部位进入血液循环从接触部位进入血液循环 （一）毒物的吸收 （二）毒物进入体循环前的清除 二二 从血液循环进入靶部位从血液循环进入靶部位 （一）促进毒物分布到靶部位的机制 1 毛细血管内皮的多孔性 2 专一化的膜转运 3 细胞器内的积蓄 4 可逆性细胞内结合 第一节 毒物的ADME
10、过程与靶器官 二二 从血液循环进入靶部位从血液循环进入靶部位 （二）妨碍毒物分布到靶部位的机制 1 血浆蛋白结合 2 专一化屏障 3 贮存部位的分布 4 与细胞内结合蛋白结合 5 从细胞中排出 （三）排泄与重吸收 1 排泄 2 重吸收（肾小管、肠粘膜）第一节 毒物的ADME过程与靶器官三三增毒与解毒增毒与解毒（一）（一）终毒物的形成终毒物的形成 1 终毒物终毒物：指直接与内源靶分子反应或引起 机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功 能紊乱并表现毒物毒性的物质。2 终毒物的分类终毒物的分类（4类）类）亲电子剂 自由基 亲核物 活性氧化还原反应物第一节 毒物的ADME过程与靶器官三三 增毒与解毒
11、增毒与解毒 （二）（二）解毒作用解毒作用 1 解毒：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程 2 分类 无功能基团毒物的解毒 核物的解毒 亲电子剂的解毒 自由基的解毒蛋白质毒素的解毒 3 解毒失败的原因 解毒能力耗竭 解毒酶失活 某些结合反应可被逆转 解毒过程有时产生潜在有害副产物第二节 靶分子的反应 一、反应的类型一、反应的类型 非共价结合 共价结合 去氢反应 电子转移 酶促反应 二、毒物对靶分子的影响二、毒物对靶分子的影响 靶分子的功能失调 靶分子的结构破坏第三节 细胞调节功能障碍 毒物引起细胞调节功能障碍 （一）基因表达调节异常 1 基因转录调节障碍 2 信号转导调节障碍 3 细胞外信号
12、产生的调节障碍 （二）细胞瞬息活动的调节障碍 1 电可兴奋细胞的调节障碍 2 其他细胞活动的调节障碍 毒物引起细胞维持功能障碍 （一）细胞内部维持的损害 （二）细胞外部维持的损害第四节 修复障碍 损伤修复机制损伤修复机制（一）分子修复（蛋白质、脂质、DNA修复）（二）细胞修复（巨噬细胞、施旺细胞）（三）组织修复（细胞的凋亡、增殖、分裂及胞外基质替代）修复障碍及其引起的毒作用 （一）修复障碍 （二）修复障碍引起的毒性 1 炎症 2 坏死 3 纤维化 4 致癌作用第十二章 血液毒理学 血液毒理学的概念：研究药物、非治疗性化学剂以 及环境中其他物质对血液和造血器官有害效应的 学科。第一节 外源化学物
13、对血液的损害作用 造血作用 血液毒性 第二节 红细胞毒理学 一、对红细胞生成的影响（5种贫血类型）a铁幼粒红细胞性贫血 b巨幼细胞性贫血 c再生障碍性贫血 d纯红细胞再生障碍性贫血 e继发性贫血 二、对血红蛋白呼吸功能的影响 a高铁血红蛋白 b硫化血红蛋白 c碳氧血红蛋白 d其他因素 对红细胞存活期的影响第三节 白细胞毒理学 对粒细胞生成的影响 对粒细胞功能的影响 中毒性白血病第四节 血小板及凝血毒理学 对血小板生成的影响 a特异性血小板减少性紫癜 b血栓性血小板减少性紫癜 对血小板功能的影响 对凝血功能的影响 a凝血蛋白合成减少 b凝血因子清除增加 c弥漫性血管内凝血第五节 血液毒理学研究方
14、法 动物模型与血液检测 体外骨髓实验及应用第十三章 免疫毒理学第一节第一节 免疫生物学基础概述免疫生物学基础概述 一、免疫系统的组成及其功能一、免疫系统的组成及其功能 1.组成：a 免疫器官及组织:中枢及周围 b免疫细胞 c 免疫分子 2.功能：免疫防御、免疫自稳、免疫监视 第十三章 免疫毒理学 二、免疫应答过程及其病理反应二、免疫应答过程及其病理反应 1.免疫应答免疫应答3阶段：阶段：a 启动阶段 b诱导阶段 c效应阶段 2.免疫应答的病理反应：免疫应答的病理反应：a超敏反应 b自身免疫反应第二节 免疫毒性作用及其机制 免疫抑制 超敏反应 自身免疫第三节 免疫毒性作用的试验方法与评价 检测方
15、案 检测方法 评价第十四章 生殖毒理学第一节第一节 概述概述 生殖毒理学：生殖医学和毒理学结合而形成的一门生殖毒理学：生殖医学和毒理学结合而形成的一门 重要交叉学科，主要研究对生殖系统产生损害作重要交叉学科，主要研究对生殖系统产生损害作 用的原因、机制和后果。用的原因、机制和后果。环境内分泌干扰物：一大类在环境中天然存在或污环境内分泌干扰物：一大类在环境中天然存在或污 染的，可模拟天然激素生理、生化作用，干扰或染的，可模拟天然激素生理、生化作用，干扰或 抑制生物体神经、内分泌、免疫、和生殖系统功抑制生物体神经、内分泌、免疫、和生殖系统功 能，产生可腻或不可逆性生物学效应的化学物。能，产生可腻或
16、不可逆性生物学效应的化学物。生殖危害：外源化学物对生殖系统的毒性作用及对生殖危害：外源化学物对生殖系统的毒性作用及对生殖细胞的遗传损伤。生殖细胞的遗传损伤。沙利度胺的生殖毒性第二节 外源化学物对雄性生殖能力的损害作用与机制 一一.下丘脑下丘脑-垂体垂体-睾丸轴（睾丸轴（HPTA）二二.支持细胞（支持细胞（Sertoli cell）三三.间质细胞（间质细胞（Leydig cell）四四.成熟精子（成熟精子（mature spermatozoom）第三节 外源化学物对雌性生殖能力 的损害作用与机制 下丘脑-垂体-卵巢轴 卵泡发育 卵母细胞第四节 外源化学物对生殖能力影响的检测与评价 雄性生殖能力检
17、测与评价 雌性生殖能力检测与评价 生殖能力综合评价第十五章 神经和行为毒理学 第一节第一节 概述概述 人类最早认识的神经系统毒物主要是动植物中的天人类最早认识的神经系统毒物主要是动植物中的天然毒素然毒素,如箭毒、蛇毒等。如箭毒、蛇毒等。环境化学物引起的环境化学物引起的TOCP中毒中毒 10万人患周围神万人患周围神经病（经病（1930年北美洲）。年北美洲）。神经毒理学是研究外源化学物对神经系统各部分所神经毒理学是研究外源化学物对神经系统各部分所引起的结构和功能损害作用的一门学科。引起的结构和功能损害作用的一门学科。神经行为毒理学神经行为毒理学第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应 一一.神经毒物
18、及分类（按理化性质、用途及靶器官分神经毒物及分类（按理化性质、用途及靶器官分类）类）二二.神经系统对外源化学物的毒性反应神经系统对外源化学物的毒性反应 1.结构改变：缺氧性损害、毒物特异性损害结构改变：缺氧性损害、毒物特异性损害 2.功能改变：在结构和生化改变基础上的感觉、功功能改变：在结构和生化改变基础上的感觉、功 能紊乱能紊乱 3.行为改变：中枢神经系统综合功能的改变。行为改变：中枢神经系统综合功能的改变。神经毒性作用特点：神经毒性作用特点：1.神经毒性随年龄不同而异；神经毒性随年龄不同而异；2.神经系统的损伤持续存在；神经系统的损伤持续存在；3.神经细胞损伤的缓冲作用；神经细胞损伤的缓冲
19、作用；4.进行性的神经毒性反应；进行性的神经毒性反应；5.神经系统对不同剂量药物的不同反应；神经系统对不同剂量药物的不同反应；6.化学物质联合接触的相互作用。化学物质联合接触的相互作用。第三节 神经毒性作用机制 神经递质与神经毒性神经递质与神经毒性 通道与神经毒性通道与神经毒性（Na+、Ga2+通道）受体信号转导与神经毒性受体信号转导与神经毒性（受体、信号转换因子）神经胶质细胞与神经毒性神经胶质细胞与神经毒性 细胞骨架与神经毒性细胞骨架与神经毒性第四节 神经和行为毒理学研究方法与评价一、动物神经系统疾病模型 1.帕金森病（帕金森病（PD）2.迟发性神经病迟发性神经病（OPIDN）二、学习和记忆
20、功能测试（一）人体试验（一）人体试验(8项项)：数字广度、指向记忆、联想：数字广度、指向记忆、联想 学习、数字译码、视觉保留、图象自由学习、数字译码、视觉保留、图象自由 记忆、无意义图形再认、人像特点联系记忆、无意义图形再认、人像特点联系 回忆回忆（二）动物试验（二）动物试验（5项）：小鼠项）：小鼠Y型迷宫实验；小鼠跳型迷宫实验；小鼠跳 台实验；小鼠避暗实验；大鼠穿梭箱实台实验；小鼠避暗实验；大鼠穿梭箱实 验（双向回避实验）；验（双向回避实验）；小鼠水迷宫实验小鼠水迷宫实验 三、感觉运动功能测试（一）人体试验（一）人体试验 1.手提转速度试验；手提转速度试验；2.目标瞄准追击试验；目标瞄准追击
21、试验；3.简单反应时间试验。简单反应时间试验。（二）动物试验（二）动物试验 1.活动度测定；活动度测定；2.运动协调功能测试（转棒、运动协调功能测试（转棒、游泳耐力、倒挂网格、后肢撑力实验）；游泳耐力、倒挂网格、后肢撑力实验）；3.痛觉测定。痛觉测定。第十六章 呼吸毒理学第一节 概述 一一.呼吸系统的结构与功能呼吸系统的结构与功能 二二.呼吸系统毒物常见形态及来源呼吸系统毒物常见形态及来源 形态形态:1.气体和蒸汽气体和蒸汽 （最常见）（最常见）2.汽溶胶汽溶胶 3.纤维纤维 4.细微或超微粒子及纳米粒子细微或超微粒子及纳米粒子 来源：来源：1.空气来源空气来源 2.血液来源血液来源第二节 呼
22、吸系统对外源化学物的毒性反应 一一.急性损害：急性损害：1.呼吸道损伤：呼吸道损伤：1.急性刺激、急性炎症、急性刺激、急性炎症、2.肺水肿、肺水肿、3.坏死坏死 二二.变态反应：变态反应：1.过敏性哮喘过敏性哮喘 2.过敏性肺炎过敏性肺炎 三三.慢性损害：慢性损害：1.肺纤维化、肺纤维化、2.肺气肿、肺气肿、3.哮喘、哮喘、4.肺肿瘤肺肿瘤 四四.肺损伤的适应：肺损伤的适应：1.细胞的增殖、细胞的增殖、2.代谢防御代谢防御第三节 肺损伤机制 肺血管内皮细胞和上皮细胞损伤 巨噬细胞损伤 肺表面活性物质破坏 肺脏毒物肺脏毒物破坏肺泡表面活性物质破坏肺泡表面活性物质肺泡内液体表面张力增肺泡内液体表面
23、张力增加加肺泡壁通透性增加肺泡壁通透性增加血液成分进入肺泡血液成分进入肺泡肺水肿肺水肿 细胞因子在肺损伤中的作用第四节 呼吸毒理学研究方法 一一.整体试验：整体试验：1.动物模型、动物模型、2.染毒系统、染毒系统、3.染毒模式、染毒模式、4.染毒剂量染毒剂量 二二.支气管肺泡灌洗（支气管肺泡灌洗（灌洗液的分析灌洗液的分析）三三.体外试验：体外试验：1.肺灌流，肺灌流，2.肺切片和肺的显微分析，肺切片和肺的显微分析，3.离体细胞培养离体细胞培养第十七章 肝脏毒理学 脏器毒理学是利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化脏器毒理学是利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学物对脏器得到损伤作用及其机制的
24、学科，是怕器官毒理学学物对脏器得到损伤作用及其机制的学科，是怕器官毒理学的重要领域。的重要领域。第一节第一节 肝脏作为毒作用靶器官肝脏作为毒作用靶器官 一一.肝脏作为靶器官的原因：肝脏作为靶器官的原因：肝脏化学毒物转化的主要器官肝脏化学毒物转化的主要器官 二二.常见的肝毒物常见的肝毒物 1.体质依赖性肝毒物体质依赖性肝毒物 2.真性肝毒物（直接、间接）真性肝毒物（直接、间接）第二章 肝对外源化学物的毒性反应与机制 1.肝细胞死亡 2.脂肪变性 3.胆汁淤积 4.肝窦状隙损害 5.肝纤维化与肝硬化 6.肝癌变第三节 肝损害所致的生物功能障碍 一一.物质代谢障碍物质代谢障碍 1.营养物质代谢障碍营
25、养物质代谢障碍 2.化学毒物解毒功能障碍化学毒物解毒功能障碍 二二.凝血功能障碍凝血功能障碍 1.凝血因子合成减少凝血因子合成减少 2.清楚纤溶酶能力降低，纤溶亢进清楚纤溶酶能力降低，纤溶亢进 3.不能充分清除纤溶酶原激活物，血液抗纤溶酶减少不能充分清除纤溶酶原激活物，血液抗纤溶酶减少 三三.免疫功能障碍免疫功能障碍 1.病原微生物感染病原微生物感染 2.肠源性内毒素侵害肠源性内毒素侵害第四节 化学性肝损伤的检测与评价 肝损伤的体内试验评价 1.血清酶学检测血清酶学检测 2.肝脏排泄功能检测肝脏排泄功能检测 3.肝脏化学组成成分改变的检测肝脏化学组成成分改变的检测 4.肝脏组织病理学检测：一般
26、检查、光镜检查、电镜检查肝脏组织病理学检测：一般检查、光镜检查、电镜检查 肝损伤的体外试验评价 1.离体灌流肝试验离体灌流肝试验 2.肝匀浆试验肝匀浆试验 3.肝薄片孵育试验肝薄片孵育试验 4原代肝细胞培养试验原代肝细胞培养试验 5.肝细胞系（株）试验肝细胞系（株）试验第十八章 肾脏毒理学第一节 概述 肾脏是毒物的重要靶器官 引起肾毒性的化学物 肾脏对毒物的易感性第二节 肾脏结构与功能的生物学基础 肾小球的滤过功能 肾脏吸收和分泌 逆流放大系统和尿液浓缩机制 肾脏中外源化学物的生物转化第三节 中毒性肾损伤的部位与类型 肾小球损伤 肾近曲小管损伤 亨利氏襻，远曲小管及集合管损伤 肾脏疾病分类 免
27、疫介导肾小球疾病 a直接肾小球损伤 b急性肾小管损伤 c急性间质性肾炎 d慢性间质性肾炎第四节 肾脏的毒性作用机制 细胞死亡 活性中间代谢产物 细胞容积和离子内稳态 细胞骨架和细胞极性 钙的内稳态第五节 肾损害的检测和评价 整体实验：a肾脏浓缩-稀释试验 b尿成分的改变 c肾小球率过滤（内生肌酐清除率)离体试验:a肾皮质薄片 b离体灌注肾小管技术 第六节 几种常见的肾性毒物 汞 镉 氯仿 四氟乙烯 溴化苯第十九章 心血管毒理学 第一节 概述 心血管毒理学概念：研究环境毒物、工业毒物、药物、研究环境毒物、工业毒物、药物、天然物质和有害内源性物质对心血管系统的毒性作用及其毒天然物质和有害内源性物质
28、对心血管系统的毒性作用及其毒作用机制的科学。作用机制的科学。心血管毒性效应 心血管疾病第二节 心血管毒物的毒性效应 心血管毒物的来源及种类 心血管毒物对心脏的毒性作用 心血管毒物对血管的毒性作用第三节 心血管毒物的毒作用机制 心脏毒性的毒作用机制 1.影响离子稳态影响离子稳态 2.冠状动脉血流改变冠状动脉血流改变 3.缺血缺血-在灌注损伤在灌注损伤 4.心肌肥大心肌肥大 5.氧化应激氧化应激 6.细胞凋亡与坏死细胞凋亡与坏死 7.线粒体损伤线粒体损伤 心血管毒性的毒作用机制第四节 心血管毒性的检测与评价 心血管毒理学研究方法 心血管毒理学实验方法 形态学和功能学检测与评价第二十章 皮肤毒理学第一节 概述 皮肤作为毒物靶器官 皮肤的组织结构和功能第二节 皮肤毒作用类型和机制 接触性皮炎 光毒理学 痤疮 色素异常 肉芽肿 荨麻疹 中毒性表皮溶解坏死 皮肤肿瘤第三节 皮肤毒理学研究方法和评价 皮肤黏膜刺激试验 皮肤致敏实验 光毒性和光敏试验
