1、第一节第一节 免疫应答概述免疫应答概述第二节第二节 免疫应答的基本过程免疫应答的基本过程第三节第三节 细胞调亡与免疫细胞调亡与免疫一、免疫应答的基本概念一、免疫应答的基本概念二、免疫应答的类型二、免疫应答的类型三、免疫应答的场所三、免疫应答的场所四、免疫应答的特点四、免疫应答的特点五、免疫应答的过程五、免疫应答的过程六、免疫应答的意义六、免疫应答的意义(一一)概念概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产
2、生免疫效应的过程。分化，产生免疫效应的过程。2.2.特异性免疫应答特异性免疫应答(适应性免疫适应性免疫)机体受到抗原刺激后机体受到抗原刺激后,机体中与抗原相应的淋巴细胞机体中与抗原相应的淋巴细胞(B(B细胞、细胞、T T细胞细胞)活化活化,导致的免疫应答反应。导致的免疫应答反应。类型：类型：体液免疫应答体液免疫应答BB细胞介导细胞介导细胞免疫应答细胞免疫应答TT细胞介导细胞介导(二二)免疫应答的非特异性与特异性免疫应答的非特异性与特异性1.1.非特异性免疫应答非特异性免疫应答(自然免疫自然免疫)组成：组成：屏障结构，如皮肤屏障结构，如皮肤免疫细胞：吞噬细胞、免疫细胞：吞噬细胞、NKNK细胞、中
3、性粒细胞等细胞、中性粒细胞等免疫分子：补体、干扰素、溶菌酶等免疫分子：补体、干扰素、溶菌酶等特点：无特异性；生来就具有特点：无特异性；生来就具有(三三)主动免疫、被动免疫和主动免疫、被动免疫和“过继过继”免疫免疫p176p1761.1.主动免疫主动免疫 用抗原刺激一个个体而产生的免疫性，受到免疫的个体再用抗原刺激一个个体而产生的免疫性，受到免疫的个体再遇到相同的抗原刺激便会作出强烈的免疫应答遇到相同的抗原刺激便会作出强烈的免疫应答2.2.被动免疫被动免疫 把一种具有特异性抗体人工转移给未受到其相应抗原刺激把一种具有特异性抗体人工转移给未受到其相应抗原刺激的个体，使其获得抗该抗原的能力的个体，使
4、其获得抗该抗原的能力3.“3.“过继过继”免疫免疫 通过转移免疫的淋巴细胞来将免疫性转移到一个未免疫的通过转移免疫的淋巴细胞来将免疫性转移到一个未免疫的个体，使其具有与供体同样的特异免疫性个体，使其具有与供体同样的特异免疫性(四四)无应答无应答p176p176 淋巴细胞受到抑制，对免疫原的再刺淋巴细胞受到抑制，对免疫原的再刺激不能作出反应激不能作出反应1.1.根据免疫应答的细胞类型和效应不同分根据免疫应答的细胞类型和效应不同分T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答B B细胞介导的体液免疫应答和粘膜免疫应答细胞介导的体液免疫应答和粘膜免疫应答2.2.根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状
5、态分根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分正免疫应答正免疫应答 正常：抗感染、抗肿瘤正常：抗感染、抗肿瘤 异常：自身免疫、超敏反应异常：自身免疫、超敏反应负免疫应答负免疫应答 正常：对自身成分的耐受正常：对自身成分的耐受 异常异常:对非己抗原不应答对非己抗原不应答 3.3.根据效应机理分为根据效应机理分为 体液免疫：体液免疫：B B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。效应。细胞免疫：特异性细胞免疫：特异性T T细胞活化发挥免疫效应。细胞活化发挥免疫效应。4.4.根据效应结果分为根据效应结果分为 生理性免疫应答：清除有害物。生理性免疫应答：清除有害物。病理性免疫应答
6、：引起组织损伤或功能障碍。病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍。5.5.根据来源分为根据来源分为 天然性免疫天然性免疫 适应性免疫适应性免疫 外周免疫器官外周免疫器官 皮肤皮肤 淋巴循环淋巴循环 淋巴结淋巴结 抗原抗原 静脉静脉 脾脾 口服或吸入口服或吸入 粘膜局部粘膜局部 粘膜下淋巴粘膜下淋巴 细胞细胞 *特异性：特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发发生免生免疫应答疫应答。*记忆性：记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的保留对该抗原的“记忆性记忆性”，发生再次免疫应答，发生再次免疫应答。*识别识别
7、“自己自己”和和“非己非己”：个体发育过程中个体发育过程中产生产生。1.1.抗原识别和递呈阶段（抗原识别和递呈阶段（感应阶段感应阶段）对抗原的摄取、加工、递呈的一系列过程；对抗原的摄取、加工、递呈的一系列过程；2.2.活化、增殖和分化阶段（活化、增殖和分化阶段（反应阶段反应阶段）T T、B B细胞接受抗原刺激后活化、增殖的阶段；细胞接受抗原刺激后活化、增殖的阶段；3.3.效应阶段效应阶段 产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫效应产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫效应和进行免疫调节的阶段。和进行免疫调节的阶段。及时清除外来异物，保持机体内环及时清除外来异物，保持机体内环境的稳定，但不适当的免疫
8、应答也会造境的稳定，但不适当的免疫应答也会造成机体的损伤。成机体的损伤。一、细胞免疫应答的基本过程一、细胞免疫应答的基本过程二、抗原递呈细胞二、抗原递呈细胞三、外源性抗原免疫应答三、外源性抗原免疫应答四、内源性抗原免疫应答四、内源性抗原免疫应答五、细胞免疫的生物学效应五、细胞免疫的生物学效应细胞免疫应答细胞免疫应答是从初始是从初始T T细胞接受抗原刺激到细胞接受抗原刺激到分化成效应分化成效应T T细胞并将抗原清除的过程。细胞并将抗原清除的过程。概述概述T淋巴细胞介导的细胞免疫应答分为三个淋巴细胞介导的细胞免疫应答分为三个阶段阶段：T T细胞特异性识别抗原阶段细胞特异性识别抗原阶段T T细胞活化
9、、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段效应性效应性T T细胞的产生及效应阶段细胞的产生及效应阶段概念概念 初始初始T细胞随血循环达外周淋巴器官，并不细胞随血循环达外周淋巴器官，并不断在体内循环，以便随时识别进入机体的抗原。断在体内循环，以便随时识别进入机体的抗原。初始初始T细胞识别抗原肽后，活化、增殖并分化为细胞识别抗原肽后，活化、增殖并分化为效应效应T细胞，进而清除抗原及实现对免疫应答的细胞，进而清除抗原及实现对免疫应答的调节，在免疫应答过程中，部分活化调节，在免疫应答过程中，部分活化T细胞分化细胞分化为记忆为记忆T细胞（细胞（memory T cell）。）。概述概述T T淋巴细胞对抗原
10、的识别淋巴细胞对抗原的识别基本概念基本概念 初始初始T细胞膜表面抗原识别的受体细胞膜表面抗原识别的受体TCR与与APC表面表面的抗原肽的抗原肽-MHC分子复合物特异结合的过程称为分子复合物特异结合的过程称为抗原抗原识别识别（antigen recognition），这是），这是T细胞特异活化细胞特异活化的第一步。的第一步。TCR在特异性识别在特异性识别APC 所提呈的抗原多肽所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为分子，这种特性称为MHC限制性限制性（MHC restriction）。）。MHC限制性决定了
11、任何限制性决定了任何T细胞仅识别细胞仅识别由同一个体由同一个体APC表面的表面的MHC分子提呈的抗原肽。分子提呈的抗原肽。(一一)抗原的处理与提呈抗原的处理与提呈（感应阶段感应阶段）1.1.概念概念抗原处理抗原处理 降解降解Ag、形成、形成MHC-肽、表达于肽、表达于APC表面表面抗原提呈抗原提呈 MHC-肽被肽被T细胞识别细胞识别2.APC2.APC对抗原的处理对抗原的处理Ag APC被吞噬、吞饮被吞噬、吞饮被动吸附被动吸附Ag肽肽-MHC分子复合体分子复合体降解、处理降解、处理 巨噬细胞巨噬细胞(M(M)在递呈在递呈微生物抗原微生物抗原中是功能最活跃的。中是功能最活跃的。一般一般，大量抗原
12、初次大量抗原初次进入时，进入时，树突状细胞树突状细胞(DC)(DC)为为APCAPC。少量抗原再次进入少量抗原再次进入时，时，B B细胞为主要的细胞为主要的APCAPC。形成形成*Ag经经MHC类还是类还是类分子提呈，取决类分子提呈，取决于于Ag的来源。的来源。外源性外源性AgAg：来源于细胞外的：来源于细胞外的Ag eg.:细菌、细胞等细菌、细胞等内源性内源性AgAg：宿主细胞内合成的：宿主细胞内合成的Ag eg.：病毒感染细胞：病毒感染细胞 细胞内合成的病毒蛋白细胞内合成的病毒蛋白 突变细胞突变细胞 细胞内合成突变蛋白细胞内合成突变蛋白抗原的摄取抗原的摄取v APC向向T细胞提呈抗原的过程
13、细胞提呈抗原的过程u外源性外源性抗原，在局部被抗原，在局部被APC摄取、加工和处理，以摄取、加工和处理，以抗原肽抗原肽-MHC类分子复合物的形式表达于类分子复合物的形式表达于APC表面，表面，将抗原提呈给将抗原提呈给CD4+Th细胞识别。细胞识别。Th细胞通细胞通过过细胞因细胞因子子CK的产生与分泌，调节细胞和体液免疫应答。的产生与分泌，调节细胞和体液免疫应答。u内源性内源性抗原，以抗原，以抗原肽抗原肽-MHC类分子复合物的形类分子复合物的形式表达于式表达于细胞细胞表面，供特异性表面，供特异性CD8+T细胞识别。细胞识别。CD8+T细胞活化、增殖和分化为效应细胞后，发挥细细胞活化、增殖和分化为
14、效应细胞后，发挥细胞毒性胞毒性T T细胞（细胞（cytotoxic T cell）的功能。）的功能。MHC-类分子类分子-Ag-Ag肽（外源性肽（外源性）CD4CD4+T T细胞细胞 MHC-类分子类分子-Ag-Ag肽肽（内源性）（内源性）CD8CD8+T T细胞细胞递呈递呈 超抗原可直接与超抗原可直接与TCRTCR的的VV片段和片段和MHCMHC类类分子的分子的IgIg样区结合，只是结合的部位在样区结合，只是结合的部位在二者的外侧。二者的外侧。递呈递呈T细胞的抗原识别细胞的抗原识别 识别方式：识别方式：初始初始 T细胞细胞TCR与与APC表面提呈的表面提呈的 MHC-肽复合物结合。肽复合物结
15、合。识别特点：识别特点：T细胞识别抗原具有细胞识别抗原具有MHC限制性。限制性。CD4+T细胞识别细胞识别APC递呈的递呈的MHC II-肽肽 复合物。复合物。CD8+T细胞识别细胞识别APC递呈的递呈的MHC I-肽肽 复合物。复合物。l存在于胞浆中的内源性抗原（如病毒和细菌存在于胞浆中的内源性抗原（如病毒和细菌感染细胞后，在细胞合成蛋白类物质，及肿感染细胞后，在细胞合成蛋白类物质，及肿瘤细胞抗原等）首先被宿主瘤细胞抗原等）首先被宿主APC内蛋白酶类内蛋白酶类降解成小肽片段，再与降解成小肽片段，再与MHC-I类分子形成复类分子形成复合物，提呈给合物，提呈给CD8+T细胞。细胞。l通过吞噬和吞
16、饮作用摄取内化到细胞囊泡系通过吞噬和吞饮作用摄取内化到细胞囊泡系统（统（vesicular system）的外源性抗原（如细）的外源性抗原（如细菌代谢产物及其它可溶性蛋白质抗原等），菌代谢产物及其它可溶性蛋白质抗原等），在细胞内被溶酶体酶降解成含在细胞内被溶酶体酶降解成含1030个氨基个氨基酸残基的小肽片段，与内质网上的酸残基的小肽片段，与内质网上的MHC-II类类分子结合形成复合物，提呈给分子结合形成复合物，提呈给CD4+T细胞。细胞。T T细胞在细胞在识别识别MHCMHC沟槽中的抗原肽时，需沟槽中的抗原肽时，需要认识要认识自身自身MHCMHC的同种异型表位，的同种异型表位，而不而不能识别非
17、己能识别非己MHCMHC沟槽中所结合的相同抗沟槽中所结合的相同抗原肽。原肽。3.MHC3.MHC限制性限制性一、一、T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子（一）（一）T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 APCAPC提呈提呈肽肽-主要组织相容性复合体复合物（主要组织相容性复合体复合物（pMHCpMHC）T T细胞细胞TCRTCR特异性识别特异性识别MHCMHC分子槽中的抗原肽分子槽中的抗原肽CD3CD3和和CD4/CD8CD4/CD8分子胞质段分子胞质段尾部聚集尾部聚集激活与胞质段尾部相连的酪氨酸激酶激活与胞质段尾部相连的酪氨酸激酶CD3CD3分子胞质区分子胞质区ITAMITAM中的酪氨酸磷
18、酸化中的酪氨酸磷酸化启动激酶活化的级联反应启动激酶活化的级联反应激活转录因子激活转录因子细胞增殖及分化相关基因的转录激活细胞增殖及分化相关基因的转录激活发挥相应的功能发挥相应的功能T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用；细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用；T细胞活化的第一信号来自细胞活化的第一信号来自T细胞对抗原的识别；细胞对抗原的识别；T细胞活化的第二信号来自细胞活化的第二信号来自APC表达的协同刺激分子与表达的协同刺激分子与T细胞表细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。面的相应受体或配体相互作用介导的信号。lT细胞与细胞与APC表面多对协同刺激分子相互作用产表面多对协同
19、刺激分子相互作用产生生T细胞活化第二信号；细胞活化第二信号；l根据效应不同，将协同刺激分子分为正性根据效应不同，将协同刺激分子分为正性/负性共负性共刺激分子；刺激分子；l正性共刺激分子：正性共刺激分子：CD28/B7 作用是促进作用是促进IL-2基因基因转录和稳定转录和稳定IL-2mRNA，从而促进，从而促进IL-2合成；合成；l负性共刺激分子：负性共刺激分子：CTLA4/B7 作用是介导负性信作用是介导负性信号的传导，有效地调节了适度的免疫应答；号的传导，有效地调节了适度的免疫应答；l激活的专职激活的专职APC上表达协同刺激分子，触发有效上表达协同刺激分子，触发有效的协同刺激信号；的协同刺激
20、信号；l缺乏缺乏/阻断协同刺激信号使自身反应性阻断协同刺激信号使自身反应性T细胞处于细胞处于无能状态，从而维持自身免疫耐受。无能状态，从而维持自身免疫耐受。双信号活化双信号活化：双双识识 别别 第一第一信号信号 T细胞的充分活化，有赖于双信号和多种细胞因细胞的充分活化，有赖于双信号和多种细胞因子的参与。活化的子的参与。活化的APC和和T细胞可分泌细胞可分泌IL-1、IL-2、IL4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15和和IFN-等多种细胞等多种细胞因子，在因子，在T细胞激活中发挥重要作用。细胞激活中发挥重要作用。IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 等等小结小结APCMHC II
21、 类分子类分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFyn T细胞活化相关分子及其布局细胞活化相关分子及其布局APCMHC II 类分子类分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFynTCR活化信号胞内转导的主要途活化信号胞内转导的主要途径径APCMHC II 类分子类分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFynTCR及其辅助受体启动及其辅助受体启动T细胞活化信号细胞活化信号(三三)效应阶段效应阶段 致敏致敏T T细胞细胞 再次接触再次接触 相同抗原相同抗原 CD4+Th1 CD8+Tc Th1 Th1细胞亚群：可通过释放多种细胞因子
22、引细胞亚群：可通过释放多种细胞因子引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应而发起以单个核细胞浸润为主的炎症反应而发挥对抗原的杀伤效应。挥对抗原的杀伤效应。TcTc细胞亚群：可释放穿孔素和颗粒酶等因细胞亚群：可释放穿孔素和颗粒酶等因子直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用。子直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用。第三节第三节 T细胞介导的特异性免疫效应细胞介导的特异性免疫效应 介导特异性免疫效应的介导特异性免疫效应的T细胞细胞Th1细胞细胞CTL细胞细胞（一）诱导巨噬细胞活化一）诱导巨噬细胞活化介导迟发型超敏反应介导迟发型超敏反应 1.巨噬细胞活化的两个信号巨噬细胞活化的两个信号 1）CD4+Th1细胞分泌的巨噬细
23、胞活化因子细胞分泌的巨噬细胞活化因子 IFN-对巨噬细胞的作用。对巨噬细胞的作用。2）CD4+Th1细胞表面的细胞表面的CD40L与巨噬细胞表面与巨噬细胞表面 的的CD40分子结合。分子结合。一、一、CD4+Th1细胞介导的特异性免疫效应细胞介导的特异性免疫效应IFN IFN RCD40LCD40ThTh细胞细胞活化活化 CD40CD40分子和分子和TNFTNF受体表达增加，受体表达增加，TNF-TNF-分泌分泌 协同协同IFN-IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。B7B7分子和分子和MHCMHC分子的表达增加。分子的表达增加。M M2.Th1细胞募集巨噬细胞到
24、感染部位 1）分泌）分泌IL-3和和GM-CSF：刺激骨髓内新单核刺激骨髓内新单核 细胞的产生。细胞的产生。2）分泌）分泌TNF-和和TNF-：扩张血管和：扩张血管和改变血改变血 管内皮细胞粘附分子管内皮细胞粘附分子(如如ICAM-1)的表达的表达,分泌分泌MCP-1 吸引聚集巨噬细胞。吸引聚集巨噬细胞。（二）辅助CTL活化增殖 CD8+T细胞的活化和增殖需要细胞的活化和增殖需要CD4+T细胞分细胞分泌 的泌 的 I L-2 的 刺 激，没 有的 刺 激，没 有 I L-2 的 作 用，的 作 用，CD8+CTL的克隆扩增是不可能的，的克隆扩增是不可能的，IL-2并可并可提高提高CD8+CTL
25、的杀伤活性。此外，前体的杀伤活性。此外，前体CD8+CTL的分化尚需要的分化尚需要Th2细胞分泌的细胞分泌的IL-6，才能分化为效应才能分化为效应CD8+CTL。这就是。这就是Th细胞的细胞的辅助作用。辅助作用。（三）辅助B细胞产生调理抗体 CD4+Th1细胞通过分泌细胞通过分泌IFN-和和IL-2，可辅助，可辅助B细细胞产生调理抗体，此类抗体一般为胞产生调理抗体，此类抗体一般为IgG1和和IgG3亚亚类。该抗体同带有相应抗原的靶细胞结合成免疫类。该抗体同带有相应抗原的靶细胞结合成免疫复合物，再通过与表达复合物，再通过与表达CR或或FcR的吞噬细胞和的吞噬细胞和NK细胞结合，促进对靶抗原的破坏
26、、清除。细胞结合，促进对靶抗原的破坏、清除。CD4Th1细胞细胞 IFN-和和IL-2B细胞细胞 调理性调理性抗体抗体(IgG1和和IgG3亚类亚类)+靶细胞靶细胞 结合结合CR或或Fc R(吞噬细胞和吞噬细胞和NK细胞细胞)破坏、清除靶抗原。破坏、清除靶抗原。1）穿孔素）穿孔素/颗粒酶途径：颗粒酶途径：穿孔素（穿孔素（perforin）插入靶细胞形成孔道，使靶细插入靶细胞形成孔道，使靶细胞崩解；胞崩解；颗粒酶（颗粒酶（granzyme）进入靶细胞激活进入靶细胞激活Caspase 10，引发激联反应，激活引发激联反应，激活DNA内切酶，核小体断裂，导内切酶，核小体断裂，导致靶细胞死亡。致靶细胞
27、死亡。2）Fas/FasL途径：途径：效应效应CTL表达表达FasL，并分泌，并分泌TNF-、LT-。这些。这些效应分子与靶细胞表面的效应分子与靶细胞表面的Fas和和TNFR结合，通过激活胞结合，通过激活胞内胱天蛋白酶（内胱天蛋白酶（Caspase）参与的信号转导途径，导致）参与的信号转导途径，导致靶细胞凋亡。靶细胞凋亡。二、二、抗原提呈细胞抗原提呈细胞(Antigen-presenting cell,APC)是指能够加工、处理抗原并将抗原信息提呈是指能够加工、处理抗原并将抗原信息提呈给给T淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。
28、别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。APCMHC分子分子T cellTCR Ag肽肽 l专职抗原提呈细胞专职抗原提呈细胞(professionalAPC):能组成型表达能组成型表达MHC-类分子和类分子和T细胞活化所需的共细胞活化所需的共刺激分子以及粘附分子，具有显著抗原摄取、加刺激分子以及粘附分子，具有显著抗原摄取、加工处理与提呈功能。包括：树突状细胞；单核吞工处理与提呈功能。包括：树突状细胞；单核吞噬细胞系统；噬细胞系统；B细胞。抗原提呈能力强。细胞。抗原提呈能力强。l非专职非专职APC(non-professional APC)：在炎症过程中或在炎症过程中或IFN-等等CK作用下，也可表
29、达作用下，也可表达MHC-类分子和共刺激分子以及粘附分子，并具有一定类分子和共刺激分子以及粘附分子，并具有一定的抗原处理和提呈能力。表达的抗原处理和提呈能力。表达MHC-类分子的靶类分子的靶细胞属于一类特殊的非专职性细胞属于一类特殊的非专职性APC，称为，称为CD8+T细细胞的靶细胞。胞的靶细胞。包括：内皮细胞；纤维母细胞；上皮及间皮细胞；嗜包括：内皮细胞；纤维母细胞；上皮及间皮细胞；嗜酸性粒细胞等。抗原提呈能力弱。酸性粒细胞等。抗原提呈能力弱。l广义广义APC：指能加工处理抗原并以抗原肽：指能加工处理抗原并以抗原肽-MHC分分子复合物的形式提呈抗原信息的所有细胞。子复合物的形式提呈抗原信息的
30、所有细胞。DCDC能够显著刺激初始能够显著刺激初始T T细胞增殖，而细胞增殖，而MM、B B细胞仅细胞仅能刺激已活化的或记忆性能刺激已活化的或记忆性T T细胞，故细胞，故DCDC是机体适应是机体适应性性T T细胞免疫应答的始动者；细胞免疫应答的始动者；DCDC还表达丰富的免疫还表达丰富的免疫识别受体，能敏感地识别入侵的病原体，通过快识别受体，能敏感地识别入侵的病原体，通过快速地释放大量速地释放大量CKCK参与固有免疫应答，故参与固有免疫应答，故DCDC也被视也被视为连接固有免疫和适应性免疫的为连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁桥梁”。一、树突状细胞一、树突状细胞(dendritic cell,D
31、C)lDendritic cell can activate naive T cells 树突状细胞发育过程树突状细胞发育过程1.1.根据来源的分类根据来源的分类 将将DCDC分为髓系分为髓系DC DC（myeloid DCmyeloid DC）和）和淋巴系淋巴系DCDC（lymphoid DClymphoid DC）。髓系）。髓系DCDC主要参与免疫应答的诱导主要参与免疫应答的诱导和启动；淋巴系和启动；淋巴系DCDC目前主要是浆细胞样目前主要是浆细胞样DCDC（pDCpDC），活化后获），活化后获得得DCDC形态，并通过释放大量的形态，并通过释放大量的型干扰素，参与抗病毒免疫型干扰素，参与抗
32、病毒免疫应答，在某些情况下也参与自身免疫性疾病的发生发展。应答，在某些情况下也参与自身免疫性疾病的发生发展。2.2.根据分化成熟状态的分类根据分化成熟状态的分类 髓系髓系DCDC从其前从其前体细胞分化为具有显著免疫活化功能的体细胞分化为具有显著免疫活化功能的DCDC，需经一个从未成熟到成熟阶段的发育过程，需经一个从未成熟到成熟阶段的发育过程，对于对于DCDC的功能特点至关重要。的功能特点至关重要。DCDC在成熟过程在成熟过程中同时发生迁移，由外周组织（获取抗原信中同时发生迁移，由外周组织（获取抗原信号）通过输入淋巴管和号）通过输入淋巴管和/或血循环进入次级淋或血循环进入次级淋巴器官，然后完成其
33、激发巴器官，然后完成其激发T T细胞应答的任务。细胞应答的任务。非成熟非成熟DC与成熟与成熟DC的特点比较的特点比较 非成熟非成熟DC 成熟成熟DCFc受体表达受体表达 +-/+甘露糖受体的表达甘露糖受体的表达 +-/+MHC类分子的表达类分子的表达 半衰期半衰期 约约1010小时小时 大于大于100100小时小时 细胞膜表面数目细胞膜表面数目 10106 6 7*106 共刺激分子的表达共刺激分子的表达 -/+-/+抗原摄取、加工和处理的能力抗原摄取、加工和处理的能力 +-/+-/+抗原提呈的能力抗原提呈的能力 -/+-/+迁移的倾向性迁移的倾向性 炎症组织炎症组织 外周淋巴组织外周淋巴组织
34、主要功能主要功能 摄取、加工和处理抗原摄取、加工和处理抗原 提呈抗原提呈抗原3.3.根据组织分布的分类根据组织分布的分类淋巴样组织中的淋巴样组织中的DCDC：包括：包括IDCIDC、FDCFDC。IDCIDC在启动和激发初在启动和激发初次免疫应答中起主要作用；次免疫应答中起主要作用；FDCFDC参与体液免疫应答的激参与体液免疫应答的激活过程和诱导、维持免疫记忆。活过程和诱导、维持免疫记忆。非淋巴样组织中的非淋巴样组织中的DCDC：间质性：间质性DCDC和和LCLC。体液中的体液中的DCDC：包括存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽：包括存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞和血液细胞和血液DCDC。
35、1.1.抗原提呈与免疫激活作用抗原提呈与免疫激活作用 DCDC是专职性是专职性APCAPC中唯一能直接激活初始中唯一能直接激活初始T T细胞的细胞的APCAPC；DCDC还能诱导还能诱导IgIg的类别转换和释放某些可溶性因子等促的类别转换和释放某些可溶性因子等促进进B B细胞的增殖与分化。细胞的增殖与分化。2.2.免疫调节作用免疫调节作用 DCDC能够分泌多种细胞因子和趋化因子调节其他免能够分泌多种细胞因子和趋化因子调节其他免疫细胞的功能。疫细胞的功能。3.3.免疫耐受的维持与诱导免疫耐受的维持与诱导 非成熟非成熟DCDC参与外周免疫耐受的诱导；胸腺参与外周免疫耐受的诱导；胸腺DCDC参与参与
36、种属免疫耐受的诱导。种属免疫耐受的诱导。二、单核二、单核-巨噬细胞巨噬细胞(Mononuclear Phagocyte System,MPS)单核细胞单核细胞(Mo)外周血外周血 M 组织组织 MPS单核吞噬细胞系统单核吞噬细胞系统l组成组成:骨髓内的前单核细胞骨髓内的前单核细胞 外周血中的单核细胞外周血中的单核细胞 组织内的巨噬细胞组织内的巨噬细胞 l功能功能:吞噬杀伤病原微生物吞噬杀伤病原微生物 抗原提呈抗原提呈 调节免疫应答调节免疫应答 参与炎症，组织修复及组织再生参与炎症，组织修复及组织再生 rested M responsive M stimulated M activated M
37、suppressor M 病原体病原体signalLFA-1MHC-II细胞增生细胞增生趋化，杀菌趋化，杀菌提呈提呈Ag，激活激活LC，结合结合TC，过度活化过度活化适度活化适度活化PGE抑制免疫功能抑制免疫功能杀瘤，杀菌杀瘤，杀菌First signal:MAF/IFN-,MSFsecond signal:LPS/IFN-,MSF,CK,123The process of M activation吞噬细胞吞噬细胞2 2）参与和促进炎症反应）参与和促进炎症反应3 3）抗病毒和肿瘤作用）抗病毒和肿瘤作用4 4）加工提呈抗原，启动适应性免疫应答）加工提呈抗原，启动适应性免疫应答5 5）免疫调节作用
38、）免疫调节作用1 1）识别、清除病原体等抗原性异物）识别、清除病原体等抗原性异物 通过非调理性受体和调理性受体识别结合通过非调理性受体和调理性受体识别结合病原体，活化后发挥吞噬杀菌作用。病原体，活化后发挥吞噬杀菌作用。巨噬细胞的生物学功能巨噬细胞的生物学功能 l抗原提呈抗原提呈 通过通过BCR特异性识别，结合并内化抗原，特异性识别，结合并内化抗原，在低浓度可溶性抗原的提呈中起重要作用在低浓度可溶性抗原的提呈中起重要作用l参与体液免疫应答参与体液免疫应答 B淋巴细胞（光镜）淋巴细胞（光镜）B淋巴细胞（电镜）淋巴细胞（电镜）1.抗原的识别与递呈（抗原的识别与递呈（感应阶段感应阶段）（1 1）APC
39、APC对外源性抗原的加工、处理、递呈对外源性抗原的加工、处理、递呈（2 2）CD4CD4+T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 CDR1CDR1和和CDR2CDR2识别识别MHC-MHC-类分子类分子 双识别：双识别：TCRTCR CDR3 CDR3识别抗原肽的识别抗原肽的T T细胞表位细胞表位 MHCMHC限制性限制性主要场所：主要场所：溶酶体、内体溶酶体、内体蛋白蛋白AgAPC摄入摄入蛋白酶初步降解蛋白酶初步降解多肽多肽 溶酶体溶酶体Ag肽肽(1030个个aa)（内体内体，酸性），酸性）转运转运 至至酶降酶降 解解 外源性蛋白抗原的加工处理：外源性蛋白抗原的加工处理：MHC-类分子的来源
40、类分子的来源恒定链（恒定链（IiIi）依赖合成）依赖合成途径途径：Ii的作用的作用：促进促进MHC-类分子二聚体的形成类分子二聚体的形成（组装、折叠）（组装、折叠）促进促进MHC-类分子从内质网向高尔基体的转类分子从内质网向高尔基体的转运运 阻止阻止MHC-类分子与内源性多肽结合类分子与内源性多肽结合CLIP(Ii的的)类相关恒定链短肽类相关恒定链短肽(class associated invariantchain peptide),作用作用：封闭：封闭MHC-类分子的肽结合区类分子的肽结合区 外源性外源性 蛋白蛋白AgAPC APC 摄入摄入蛋白酶降解蛋白酶降解Ag 肽肽(13-17aa)(
41、Ii)3CLIP 酸性环境、蛋白酶降解酸性环境、蛋白酶降解IiIi HLA-DMHLA-DM降解降解CLIPCLIP（内质网内质网）（内吞系统内吞系统）MHC-类分子类分子结合结合提呈提呈CD4+.T细胞细胞(内体、内体、溶酶体溶酶体)抗原提呈：APC将转移至其表面将转移至其表面的的Ag肽肽MHC分子复合物提供给分子复合物提供给T细胞，并与其表面的细胞，并与其表面的TCR结合，结合，形成形成TCR-抗原肽抗原肽-MHC分子三元分子三元体，从而活化体，从而活化T细胞的全过程。细胞的全过程。抗原的提呈抗原提呈的基本过程抗原提呈的基本过程 细胞间的黏附作用：若缺乏黏附分子及其配体的作细胞间的黏附作用
42、：若缺乏黏附分子及其配体的作用，表达用，表达Ag肽肽MHC分子复合物的分子复合物的APC与与T细胞就细胞就会很快解离；会很快解离；协同刺激作用：协同刺激作用：B7CD28、CD4和和CD8分子的作用分子的作用 细胞因子的作用：细胞因子的作用：IL-2,IL-2R T细胞与细胞与APC的非特异结合的非特异结合T cell-AMAPCAM配基配基-结合结合（可逆、短暂）（可逆、短暂）-TCRAgAg肽肽:MHC:MHC分子分子-作用：作用：T T细胞从细胞从APCAPC表面大量表面大量AgAg肽肽:MHC:MHC分子复分子复合物中筛选特异的合物中筛选特异的AgAg肽肽黏附分子(adhesion m
43、olecule,AM)外源性抗原外源性抗原 吞噬小体吞噬小体 吞噬溶酶体吞噬溶酶体 蛋白酶作用蛋白酶作用 形成形成10-17AA的抗原肽的抗原肽（内质网）新合成（内质网）新合成MHC-II类分子类分子 抗原结合槽为抗原结合槽为Ii所占据所占据 Ii被降解并暴露被降解并暴露MHC-II类分类分子抗原结合凹槽子抗原结合凹槽 抗原肽抗原肽/MHC-II类分子复合物类分子复合物 表达于表达于APC表面，供表面，供CD4+T细胞识别细胞识别 与吞噬溶酶体融合与吞噬溶酶体融合 APC处理与提呈外源性抗原处理与提呈外源性抗原 T细胞与细胞与APC的特异结合的特异结合若若T T细胞从细胞从APCAPC表面大量
44、表面大量AgAg肽肽:MHC:MHC分子复合分子复合物中筛选到特异的物中筛选到特异的AgAg肽，则肽，则T细胞与细胞与APC特异结合特异结合 CD3传递抗原活化信号至胞内传递抗原活化信号至胞内LFA-1构象改变，与构象改变，与ICAM-1亲和力增高亲和力增高稳定、延长稳定、延长APC与与T细胞的结合细胞的结合诱导抗原特异性诱导抗原特异性T细胞的激活、增殖并细胞的激活、增殖并分化为效应分化为效应T细胞细胞2.2.反应阶段反应阶段(1)T(1)T细胞活化所需的信号细胞活化所需的信号第一信号：第一信号：MHC-MHC-肽肽-TCR-TCR第二信号：第二信号：B7-CD28B7-CD28第三信号：各种
45、细胞因子第三信号：各种细胞因子(2)(2)增殖、分化增殖、分化 ThTh细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将活化信细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将活化信号传入细胞核内，即可启动细胞进入分裂周期。号传入细胞核内，即可启动细胞进入分裂周期。G0G0期期 G1G1期期 表达表达IL-1IL-1受体、受体、IL-2IL-2受体等受体等 合成合成IL-2IL-2等许多细胞因子等许多细胞因子 G1G1期期 S S、M M期期 Th1Th1效应细胞（多数）效应细胞（多数）记忆细胞（少数）记忆细胞（少数）3.3.效应阶段效应阶段l通过释放通过释放细胞因子细胞因子（主要为（主要为IFN-IFN-）活化）活化
46、MM，发发挥其挥其吞噬杀伤效应吞噬杀伤效应l可通过释放可通过释放IL-2IL-2、IFN-IFN-促进更多的促进更多的ThTh细胞增殖细胞增殖l还可促进还可促进活化活化T TC C细胞分化为效应性细胞分化为效应性T TC C细胞细胞l通过通过分泌的分泌的TNF-TNF-（LTLT）直接杀伤靶细胞）直接杀伤靶细胞l通过释放通过释放IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-6IL-6等等细胞因子促进细胞因子促进B B细胞细胞的活化、增殖及分化的活化、增殖及分化，产生特异抗体，发挥中和抗，产生特异抗体，发挥中和抗原、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用和抗体介导原、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用和抗体介导
47、的补体依赖的细胞毒作用等一系列免疫效应。的补体依赖的细胞毒作用等一系列免疫效应。1.1.什么是内源性抗原什么是内源性抗原 在在细胞内合成细胞内合成的抗原，如病毒抗原、肿瘤抗原、的抗原，如病毒抗原、肿瘤抗原、自身突变抗原。自身突变抗原。2.2.感应阶段感应阶段（1 1）靶细胞对内源性抗原的加工、处理及递呈）靶细胞对内源性抗原的加工、处理及递呈（2 2）CD8CD8+T T细胞对抗原的识别（双识别）细胞对抗原的识别（双识别）CDR1CDR1和和CDR2CDR2识别识别MHC-MHC-类分子类分子 TCRCDR3TCRCDR3识别抗原肽的识别抗原肽的T T细胞表位细胞表位 MHCMHC限制性限制性内
48、源性内源性Ag靶靶C（e.ge.g:突变蛋白）突变蛋白）蛋白酶体蛋白酶体(LMP)(LMP)降解降解Ag肽肽(813个个aa)TAPTAP转运转运 内质网腔内质网腔(类分子在此合成类分子在此合成)形成形成AgAg肽肽:MHC-:MHC-类分子复合物类分子复合物转运转运靶靶C膜表面膜表面提呈提呈 CD8+T-TCR LMP：低分子量多肽：低分子量多肽 又称巨大多功能蛋白酶，是蛋白酶体的核心又称巨大多功能蛋白酶，是蛋白酶体的核心 蛋白酶体普遍存在于各种生物体胞内，主要蛋白酶体普遍存在于各种生物体胞内，主要负责将溶酶体外的蛋白降解为多肽负责将溶酶体外的蛋白降解为多肽 TAP:抗原加工相关转运体抗原加
49、工相关转运体 又称抗原肽转运体。又称抗原肽转运体。TAP1TAP1和和TAP2TAP2各跨越内各跨越内质网质网6 6次，共同形成一个孔样结构，对抗原次，共同形成一个孔样结构，对抗原肽进行转运肽进行转运 内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)被胞质溶胶中被胞质溶胶中LMPLMP酶解酶解 抗原肽（含抗原肽（含8-138-13个个AAAA）经经TAPTAP转运至内质网转运至内质网 形成抗原肽形成抗原肽/MHC-I/MHC-I分子复合物分子复合物 转转运至运至APCAPC表面表面 提呈给提呈给CD8CD8+T T细胞识别细胞识别 3.3.反应阶段反应阶段 （1 1）T T细
50、胞的充分活化需要双信号细胞的充分活化需要双信号 第一信号：抗原特异性信号第一信号：抗原特异性信号 TCR TCR 抗原肽抗原肽-MHC-MHC-类分子复合物类分子复合物 CD8 MHC-CD8 MHC-类分子类分子 第二信号：协同刺激信号第二信号：协同刺激信号 CD28 B7CD28 B7（CD80CD80、CD86CD86）CD2CD2（LFA-2LFA-2）CD58 CD58（LFA-3LFA-3）LFA-1 ICAM-1LFA-1 ICAM-1 第三信号：各种细胞因子第三信号：各种细胞因子A：缺乏活化信号：缺乏活化信号1，CTL自未感染的靶自未感染的靶细胞上解离细胞上解离B：CTL可识别
