1、主要内容主要内容 二甲双胍药代动力学 二甲双胍临床进展 二甲双胍缓释片优势第1页/共95页l双胍类l磺酰脲类l格列奈类l-糖苷酶抑制剂类l胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）口服降糖药分类第2页/共95页双胍类双胍类(Biguanides)(Biguanides)苯乙双胍我国以往采用，目前已较少应用应用不慎，可引起乳酸性酸中毒 二甲双胍为目前国际、国内主要应用的双胍类第3页/共95页商品名：降糖灵其化学名称为：1-(2-苯乙基)双胍盐酸盐。半衰期 2 4小时，持续4 6小时。肾排率 50%每片25毫克，每日剂量25 100毫克。缺点：易发生乳酸性酸中毒，许多国家已停用。胃肠道反应较明显。苯乙双胍 ph
2、enformin 第4页/共95页二甲双胍第5页/共95页二甲双胍历程l1957年 最先在临床使用l1967年 出现两种规格-500mg和850mgl1995年 首次在美国使用l1997年 UKPDS发表，评价其对并发症及死亡率的长期益处l1999年 在中国正式上市l2000年 全球超过116个国家、500万的患者在使用l2001年8月，又一里程碑意义的研究DPP发表证实其早期干预IGT的益处l2004年4月,欧盟批准二甲双胍用于10-16岁儿童T2DM的治疗l2005IDF指南开始，二甲双胍已经作为治疗二型糖尿病的一线基础用药l目前，在美国等国家已有二甲双胍的新型制剂（Glucovance、
3、Glucophage-XL）相继 上市第6页/共95页二甲双胍适应证二甲双胍适应证 适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2 型糖尿病患者。本品可单独用药，也可与磺脲类或胰岛素合用第7页/共95页第8页/共95页二甲双胍药代动力学-吸收口服后从胃肠道吸收血药浓度达峰时间平均值为7 小时。与食物同时服用，可使盐酸二甲双胍吸收增加约50%。多次服用盐酸二甲双胍缓释片时，盐酸二甲双胍不会在血浆中蓄积。第9页/共95页二甲双胍药代动力学-分布盐酸二甲双胍与血浆蛋白的结合率可忽略不计盐酸二甲双胍可进入红细胞，极有可能与其作用持续时间有关。在以通常的临床剂量服用盐酸二甲双胍缓释片时，稳态的血药浓度在24
4、-48 小时内达到且通常小于1g/ml。第10页/共95页二甲双胍药代动力学-代谢和排泄 盐酸二甲双胍以原形由尿中排出，不经肝脏代谢，也不经胆汁排泄。肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明经肾小管排泄是盐酸二甲双胍消除的主要途径。口服给药后，在24 小时内被吸收的药物约90%经肾脏途径消除 血浆清除半衰期约6.2 小时，全血消除半衰期约为17.6 小时。第11页/共95页作用机理l能抑制肝糖异生（75%），有利于控制空腹血糖；l增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化代谢，增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加葡萄糖摄取，降低餐后血糖l减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；l能改善外周组织胰岛素与其受
5、体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。第12页/共95页Stumvoll et al.Lancet 2005葡萄糖合成胰岛素糖摄取脂肪分解脂肪酸血糖作用弱主要作用作用弱第13页/共95页对AMP激活的蛋白激酶(AMPK)二甲双胍的分子靶点?DG Hardie.Endocrinology 2003第14页/共95页AMPK参与二甲双胍的降糖机制 二甲双胍是有效的降糖药，能降低肝糖输出、增加骨骼肌的葡萄糖摄取及改善脂代谢。研究发现在离体的大鼠肌细胞中，二甲双胍促进葡萄糖摄取的作用与AMPK活化同时发生;在用二甲双胍处理的SD大鼠肝细胞中，乙酞辅酶A羧化酶活性降低，胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP
6、-1)的mRNA和蛋白质的表达被抑制，肝糖输出被抑制，同时AMPK活性增强，而且用AMPK抑制剂能使以上抑制作用减弱，提示AMPK的激活是二甲双胍多种作用的重要机制。第15页/共95页与AMPK相关的脂肪酸代谢作用靶点 AMP 激动的蛋白激酶（AMPK）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）：细胞内能量减少可以激活AMPK，进而磷酸化ACC 抑制其活性。ACC 催化丙二酸单酰辅酶A 的形成，而丙二酸单酰辅酶A 又是一个强效的脂肪酸氧化抑制剂。AMPK 活化和随之发生的ACC 失活将导致脂质合成减少和脂肪氧化加强，AMPK 活化减少肝脏SREBP-1，抑制下游有关脂肪合成的基因表达。第16页/共95页AM
7、PK改善脂代谢 对AMPK改善脂代谢的分子机制的研究表明，AMPK激活可抑制高糖导致的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中丙二酞辅酶A浓度的增加，降低乙酞辅酶A羧化酶活性而诱导脂肪酸氧化，抑制脂肪生成;并能抑制肝细胞中重要的脂肪生成转录因子 胆固醇调节元件结合蛋白-1的mRNA和蛋白质的表达。第17页/共95页AMPK对NO的作用 NO合酶(NOS)抑制剂可彻底阻止AMPK激活引起的葡萄糖转运增加，而NO供体 硝普钠可显著增加骨骼肌中AMPK亚基的活性，并刺激葡萄糖的摄取。除糖代谢调节效应外，AMPK的激活可刺激血管内皮细胞产生NO，并刺激新生血管的形成,另有研究发现AMPK可激活人类血小板中的
8、NOS，刺激NO的生成并抑制血小板的聚积。以上研究提示AMPK可能通过影响NO而在糖尿病及其并发症的发生、发展中起重要作用。第18页/共95页AMPK与IRS-1的相互作用关系（一）Loc hhe ad等 发现用AICAR和胰岛素分别处理肝细胞均可抑制关键的糖异生酶 磷酸烯醇式丙酮酸梭激酶(PEPCK)及葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的基因转录，AICAR处理组AMPK的活性增加，而胰岛素处理组AMPK活性无明显变化。提示AMPK的激活抑制了PEPCK及W ase的转录，而且与胰岛素可能通过不同途径而汇合在这两个基因启动子上游的某一点。第19页/共95页AMPK与IRS-1的相互作用关系（一）
9、Jakobsen等用AICAR孵育体外培养小鼠C202成肌细胞及肌管，发现胰岛素受体底物(IRS)一1的789位点丝氨酸发生特异性磷酸化，并发现AICAR独自未增加PI3K活性，但与胰岛素协同可使与IRS-1相连的PI3K活性增加65%。提示AMPK与胰岛素信号转导的上游成分 IRS-1有直接的相互作用关系。第20页/共95页糖异生关键酶的别构调节 AMP、ATP作为别构剂的作用：AMP是糖异生的1，6-二磷酸果糖酶1的别构抑制剂，是糖酵解中6-磷酸果糖激酶1的别构激活剂。ATP、柠檬酸是6-磷酸果糖激酶1的别构抑制剂。这二个酶相互协调共同调节糖异生、糖酵解。肝细胞内ATPADP比值增加时，糖
10、异生加强而糖酵解被抑制，反之，当ATPADP比值下降时，糖酵解加速，而糖异生被抑制。第21页/共95页在糖原分解中的作用 糖原磷酸化酶与糖原合酶分别是糖原分解和糖原合成的限速酶 糖原磷酸化酶和糖原合酶的活性不会同时被激活或同时抑制，它们可以通过别构调节和共价修饰调节两种方式进行活性的调节。当肌肉剧烈运动时，肌糖原分解增加，这过程涉及二个别构调节机制。其中一个是AMP和ATP的别构调节：AMP在剧烈运动的肌肉中积聚，别构激活糖原磷酸化酶；当ATP足够时，ATP和别构位点结合，使糖原磷酸化酶失活。第22页/共95页浆细胞膜糖蛋白-1 浆细胞膜糖蛋白-1（PC-1）,是一穿膜糖蛋白，存在于多种组织，
11、具有磷酸二脂酶和焦磷酸酶活性，可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活化和下游信号转导。胰岛素抵抗患者和正常人相比，前者成纤维纤维中PC-1 表达明显增高。研究提示，二甲双胍能降低2 型糖尿病患者的PC-1 活性，这可能是二甲双胍发挥增敏作用的机制。第23页/共95页UK Prospective Diabetes Study英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)唯一证实：二甲双胍的强化血糖控制可以预防大血管并发症的发生UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:854865.第24页/共95页第25页/共95页血糖控制UKPDS 并发症和
12、糖化血红蛋白发生率每增加1 HbA1c10203040500所有糖尿病相关性终点事件心肌梗死卒中微血管并发症+21%+37%+12%+14%第26页/共95页英国糖尿病前瞻性研究 06789246810HbA1c(%)随机分组后年数正常上限=6.2%传统治疗格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素0UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:854865.第27页/共95页二甲双胍全面的降糖疗效 FPGHbA1C自基线改变的数值%59-7860-7020-301.5-2.01.5-2.00.5-1.0PPG8390-10540-50
13、二甲双胍2000mg/天磺脲类/瑞格列奈 阿卡波糖300mg/天Adapted from Defronzo自基线改变的数值mg/dl第28页/共95页二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系Hermann.Diabetic Medicine 1994;11:953-960高血糖基础水平的影响 1000mg2000mg轻度糖尿病空腹血糖(mmol/L)0 周数 12160140120100(mg/dl)1000mg2000mg3000mg严重糖尿病空腹血糖(mmol/L)0 周数 12220200180160(mg/dl)二甲双胍二甲双胍678910910111213第29页/共95页500mg 500
14、mg 1500mg 2000mg 2500mg(n=73)(n=73)(n=76)(n=73)(n=72)二甲双胍每日剂量（11周）Cannes Symposium 98.Insistence,Type 2 Diabetes and Metform二甲双胍的降糖疗效呈剂量依赖性二甲双胍的降糖疗效呈剂量依赖性第30页/共95页二甲双胍抗高血糖效应在500mg-3000mg的剂量范围内有效最佳控制血糖效果：2000mg每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。最大剂量每日3000mg。体重正常和超重患者均有效第31页/共95页二甲双胍单药疗效二甲双胍单药疗效l空腹血糖下降 59-78
15、mg/dll餐后血糖下降 83mg/dllHbA1C下降 1.5-2%Adapted from Defronzo第32页/共95页第33页/共95页体重减轻体重减轻1010的益处的益处 所有病因所导致的死亡减少20%糖尿病相关的死亡降低30%肥胖相关的癌症降低40%空腹血糖降低50%Williamson DF,et al.Am J Epidemiol 1995;141:1128-41Lean MEJ,et al.Diabetic Med 1990;7:228-33第34页/共95页已对下列指标进行了校正:BMI，年龄，吸烟，心梗家族史，饮酒史，体力活动，停经状态，激素替代，服用阿斯匹林，饱和脂
16、肪酸及抗氧化分数。Rexrode W et al.JAMA.1998;280:1843-1848.趋势为P0.001,*1英寸=2.54cm五等分12345腰围(英寸*)15.0 27.527.5 29.229.2 31.231.2 34.034.0 0.05 *p0.01 *p0.001第36页/共95页UKPDS 34,Lancet 1998;352:854-8650 2 4 6 8 10体重二甲双胍格列苯脲氯磺丙脲-5-2.502.557.510随机化后时间(年)平均改变(kg)UKPDS:体重结果常规治疗胰岛素第37页/共95页Kurukulasuriya R et al.Diabet
17、es.1999;48:A315(Abstract 1399.5).数据均为均数,治疗时间:6个月。体重(kg)BMI(Kg/m2)总体脂(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)瘦肉质量与基础状态相比的改变-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.6 0 与基础状态相比的下降%4%4%9%7%11%15%没有改变P值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.01 NS第38页/共95页第39页/共95页二甲双胍对血脂的影响总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇甘油三酯平均变化值%P0.05P0.05P0.05105-5-10-15-200DeFronzo
18、et al.NEJM 1995第40页/共95页二甲双胍对2型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平的影响Nagi DK,Yudkin JS.Diabetes Care.1993;16:621-629.基础对照组二甲双胍PAI-1 活性(U/mL)12周结果35302520151050 HbA1C=1.3%空腹血糖=55 mg/dL*P0.001 与安慰剂比较.第41页/共95页二甲双胍全面干预心血管危险因素第42页/共95页糖尿病预防项目(DPP)糖尿病累计发病率(%)研究年份相对危险性 58%安慰剂二甲双胍生活方式40302010000.51.01.52.02.53.03.5
19、4.0相对危险性31%N Engl J Med 2002;346:393-403第43页/共95页第44页/共95页第45页/共95页第46页/共95页第47页/共95页第48页/共95页第49页/共95页第50页/共95页第51页/共95页第52页/共95页第53页/共95页第54页/共95页第55页/共95页第56页/共95页第57页/共95页第58页/共95页第59页/共95页第60页/共95页第61页/共95页第62页/共95页第63页/共95页第64页/共95页第65页/共95页第66页/共95页第67页/共95页第68页/共95页第69页/共95页第70页/共95页第71页/共95
20、页降糖药的选择:有效性=水平降低=水平升高=无明显作用胰岛素促泌剂二甲双胍TZDsFPG/HbA11血浆胰岛素水平1,2胰岛素抵抗3胰岛素分泌4有效性胰岛素降糖药-糖苷酶抑制剂1DeFronzo RA.Ann Intern Med 1999;131:281303.2Lebovitz HE.Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30:909933.3Matthaei S,et al.Endocrine Reviews 2000;21:585618.4Raptis SA&Dimitriadis GD.J Exp Clin Endocrinol;2001;109(S
21、uppl.2):S265S287.第72页/共95页=单一治疗中不常见选用安全且耐受性好的降糖药=治疗相关的不良事件安全性和耐受性低血糖的危险性1,2体重增加1,2胃肠道副作用1乳酸性酸中毒1水肿3降糖药-糖苷酶抑制剂 TZDs*胰岛素1DeFronzo RA.Ann Intern Med 1999;131:281303.2UKPDS.Lancet 1998;352:837853.3Nesto RW,et al.Circulation 2003;108:29412948.*TZDs=噻唑烷二酮胰岛素促泌剂二甲双胍第73页/共95页第74页/共95页第75页/共95页乳酸酸中毒乳酸酸中毒 l定义
22、 患者存在有代谢性酸中毒，并且血浆乳酸浓度超过 2mmol/L 2mmol/L l诱因:糖尿病人 服用双胍类药物（尤其在肾功能不良或感染时）体力过度消耗，脱水，或酗酒发生率、诊断率低，死亡率极高第76页/共95页二甲双胍 不良反应发生率Holstein and Stumvoll,Diabetologia 2005第77页/共95页二甲双胍安全性第78页/共95页大于1000mg/天时胃肠道副作用无剂量依赖性关系二甲双胍剂量(mg/day)%患者频率停药Garber AJ.Am J Med 1997;102:491-7第79页/共95页剂量生物效应 剂量+剂型因素=生物效应第80页/共95页口服
23、药物制剂发展历程 第一代：常规制剂 第二代：一般长效制剂或肠溶制剂 第三代：控释或缓释制剂或其它药物传送系统 第四代：靶向药物制剂第81页/共95页缓释制剂定义 缓释制剂（sustained-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。第82页/共95页【用法用量】口服，进餐时或餐后服。开始用量通常为一次1 片（500mg），一日1 次，晚餐时服用，根据血糖和尿糖调整用量，一日最大剂量不超过4 片（2000mg）。如
24、果一次4 片（2000mg）不能达到满意的疗效，可改为一次2 片（1000mg），一日 2 次。本品应整片吞服，禁止嚼碎。第83页/共95页制备盐酸二甲双胍缓释片的原因 提高患者顺应性 降低本品消化道不良反应 保证血药浓度符合本品治疗学要求 提高生物利用度，保证吸收均一与稳定性第84页/共95页盐酸二甲双胍缓释制剂常规速释制剂口服吸收特点比较第85页/共95页小结 二甲双胍作用于胰岛素受体后过程，提高胰岛素靶细胞对胰岛素的反应,特别是肝脏和外周组织 二甲双胍可降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖及糖机化血红蛋白,降低微血管并发症 二甲双胍可以降低胰岛素抵抗/糖尿病患者的脂代谢紊乱，减轻体重,
25、唯一降低大血管并发症 二甲双胍有效剂量应在1500-2000 mg/天，必要时可达 2500 mg/天 缓释剂型依从性更好，生物效应更佳第86页/共95页作用机理l能抑制肝糖异生（75%），有利于控制空腹血糖；l增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化代谢，增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加葡萄糖摄取，降低餐后血糖l减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；l能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。第87页/共95页第88页/共95页第89页/共95页第90页/共95页第91页/共95页第92页/共95页乳酸酸中毒乳酸酸中毒 l定义 患者存在有代谢性酸中毒，并且血浆乳酸浓度超过 2mmol/L 2mmol/L l诱因:糖尿病人 服用双胍类药物（尤其在肾功能不良或感染时）体力过度消耗，脱水，或酗酒发生率、诊断率低，死亡率极高第93页/共95页【用法用量】口服，进餐时或餐后服。开始用量通常为一次1 片（500mg），一日1 次，晚餐时服用，根据血糖和尿糖调整用量，一日最大剂量不超过4 片（2000mg）。如果一次4 片（2000mg）不能达到满意的疗效，可改为一次2 片（1000mg），一日 2 次。本品应整片吞服，禁止嚼碎。第94页/共95页谢谢您的欣赏。第95页/共95页
