1、Slide 1依折麦布的替代终点研究和依折麦布的替代终点研究和终点研究终点研究PPT课件ENHANCEENHANCE研究研究 (The Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression)研究人群研究药物主要终点研究疗程研究全称依折麦布与依折麦布与辛伐辛伐他汀联用他汀联用治疗家族性高胆固醇血症治疗家族性高胆固醇血症(Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgres
2、sion)720例杂合子家族性高胆固醇血症患者（例杂合子家族性高胆固醇血症患者（30-75岁）岁）颈动脉内中膜厚度的变化颈动脉内中膜厚度的变化随访随访24个月个月依折麦布依折麦布 10 mg/天天+辛伐他汀辛伐他汀 80 mg/天天 vs.辛伐他汀辛伐他汀 80 mg/天天+安慰剂安慰剂Adapted from Kastelein et al,NEJM 2008;358:1431-43 2PPT课件课件（月）（月）ENHANCE ENHANCE LDL-CLDL-C水平进一步降低了水平进一步降低了16.5%16.5%06121824-40-50-60-700-10-20-3010Percent
3、age change from baselineP0.01-16.5%incremental reductionKastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43 依折麦布+辛伐他汀组辛伐他汀组Baseline（mg/dL）24months(mg/dL)辛伐他汀组3186619360依折麦布+辛伐他汀组31965141533PPT课件课件ENHANCEENHANCE联合治疗比单药显著降低联合治疗比单药显著降低CRPCRPMedian percent change from Baselinep 0.013612182410-10-20-30-40-50-6
4、0-70-800-26%incremental reductionKastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43 依折麦布+辛伐他汀组辛伐他汀组Baseline（mg/L）24months(mg/L)辛伐他汀组1.7(0.8-4.1)1.2(0.6-2.4)依折麦布+辛伐他汀组1.7(0.8-3-9)0.9(0.5-1.9)（月）（月）4PPT课件课件ENHANCEENHANCE：其他脂质参数和载脂蛋白的变化其他脂质参数和载脂蛋白的变化 自基线变化率辛伐他汀80依折麦布/辛伐他汀10/80P 值Total Cholesterol-31.90.8-45
5、.30.80.01LDL-cholesterol-39.10.9-55.60.90.01Triglycerides(median)-23.2-29.80.01HDL-cholesterol7.80.910.21.00.05Apo B-33.10.9-46.70.90.01Apo A16.90.86.30.80.56Kastelein et al,NEJM 2008;358:1431-43 5PPT课件课件ENHANCE ENHANCE 2424个月治疗随访期间的个月治疗随访期间的cIMTcIMT变化变化cIMT均数均数(mm)辛伐他汀依折麦布-辛伐他汀61218240.600.700.750.
6、800.65月月P=0.88Kastelein et al,NEJM 2008;358:1431-43 6PPT课件课件cIMT 试验成功的关键因素试验成功的关键因素ASAPSimva LDLc-40%Atorva LDLc-52%同样的 FH 人群基线cIMT减少25%斑块出现消褪!ENHANCESimva LDLc-40%Simva/Eze LDLc-57%斑块逆转斑块进展cIMT mmyears0120.800.850.750.900.950.700.65ASAP-1997ENHANCE-20037PPT课件课件何为颈动脉内中膜厚度何为颈动脉内中膜厚度?（CIMT）颈总动脉颈总动脉颈内动
7、脉颈内动脉颈外动脉颈外动脉FlowDivider10 mm颈内动脉颈内动脉10 mm10 mm颈动脉分叉颈动脉分叉颈总动脉颈总动脉皮肤表层皮肤表层8PPT课件课件颈动脉内中膜厚度颈动脉内中膜厚度（Carotid Intima media thickness）1=Intima/lumen2=Media/adventia9PPT课件课件技术上问题 动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜认识上问题 影响IMT的因素诸多 年龄:90 3*20 yrs 中层平滑肌肥厚 血流速、血管张力、管腔大小。cIMT的正常值的正常值?年龄是关键年龄是关键1.61.20.80.40455565年龄（年）黑人女性 黑人男性
8、 白人女性 白人男性IMT(mm)颈总动脉IMT分层10PPT课件课件ENHANCEENHANCE：研究结果及解析：研究结果及解析 和以往的研究结果非常一致，再次证实联合治疗可以强化LDL-C的降低,同时CRP也比单药进一步降低 受试者基线cIMT值处于正常值范围，因而难以通过降胆固醇治疗使之进一步减小11PPT课件课件SEASSEAS研究研究 (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)研究人群研究药物研究疗程研究全称他汀单药和联合依折麦布对主动脉瓣狭窄转归的影响他汀单药和联合依折麦布对主动脉瓣狭窄转归的影响(The Stop Atherosc
9、lerosis in Native Diabetics Study)1873例主动脉狭窄患者例主动脉狭窄患者4.5 年年(至少随访至少随访 4 年年)辛伐他汀辛伐他汀 40 mg+依折麦布依折麦布 10 mg 或安慰剂或安慰剂Adapted from Rossebo A B et al,NEJM 2008;359:1343-1356 12PPT课件课件SEASSEAS主要终点及主要终点及次要复合终点次要复合终点主要终点:心血管死亡 主动脉瓣置换术(AVR)主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 非致死性心肌梗死 CABG PCI 因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中主动脉瓣事件:主动脉瓣置换术 主
10、动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 心血管死亡缺血性心血管事件:心血管死亡非致死性心肌梗死CABGPCI 因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中Rossebo A B et al,NEJM 2008;359:1343-1356 13PPT课件课件SEASSEAS：治疗随访期间治疗随访期间LDL-CLDL-C的变化的变化研究年数LDL-C均值(mg/dL)标准差00.511.522.533.544.555.50255075100125150依折麦布/辛伐他汀10/40 mg安慰剂Rossebo A B et al,NEJM 2008;359:1343-1356-3.8%-53.8%P 0.00114P
11、PT课件课件SEASSEAS：主要心血管事件：主要心血管事件意向治疗人群012345研究年数01020304050至少出现1次事件的患者百分比依折麦布/辛伐他汀10/40 mg安慰剂对照组联合治疗组 10/40 mg危险病人数比值比:0.96,P=0.591 906 817 713 618 53 884 791 696 586 56 Rossebo A B et al,NEJM 2008;359:1343-1356 15PPT课件课件研究年数914 836 732 635 55 895 814 725 611 58 意向治疗人群依折麦布/辛伐他汀10/40 mg安慰剂0123450102030
12、4050比值比:0.97,P=0.732至少出现1次事件的患者百分比Rossebo A B et al,NEJM 2008;359:1343-1356 对照组联合治疗组 10/40 mg危险病人数16PPT课件课件SEASSEAS次要终点次要终点:缺血性心血管事件缺血性心血管事件 917 898 867 838 823 788 769 729 76 76 至少出现1次事件的患者百分比意向治疗人群研究年数比值比:0.78,P=0.024依折麦布/辛伐他汀10/40 mg安慰剂0123450102030Rossebo A B et al,NEJM 2008;359:1343-1356 对照组联合治
13、疗组 10/40 mg危险病人数17PPT课件课件SEASSEAS：癌症死亡癌症死亡930 916 912 890 884 865 855 835 89 94 P=0.05012345研究年数05101520比值比:1.67死于癌症的患者百分比依折麦布/辛伐他汀 10/40 mg安慰剂意向治疗人群n=23(2.5%)n=39(4.1%)Rossebo A B et al,NEJM 2008;359:1343-1356 对照组联合治疗组 10/40 mg危险病人数18PPT课件课件SEAS:SEAS:研究结果及解析研究结果及解析 辛伐他汀/依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄，并不能减少首要复合终点事件
14、发生率 这种联合治疗可减少缺血相关事件的发生，但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件 癌症的发病率有所增加19PPT课件课件SEASSEAS观察结果引发的思考观察结果引发的思考 降脂治疗会不会增加癌症发生和死亡风险？20PPT课件课件他汀荟萃分析癌症发生的相对风险他汀荟萃分析癌症发生的相对风险Peto R et al,NEJM 2008;359:1357-66.21PPT课件课件荟萃分析证实依折麦布研究中肿瘤发生荟萃分析证实依折麦布研究中肿瘤发生的相对风险未随时间而增加的相对风险未随时间而增加Peto R et al,NEJM 2008;359:1357-66.22PPT课件课件SEASSEAS和和
15、SHARP/IMPROVE-ITSHARP/IMPROVE-IT研究研究癌症发生没有明显特异性癌症发生没有明显特异性Peto R et al,NEJM 2008;359:1357-66.23PPT课件课件HPS 11HPS 11年延长研究年延长研究癌症发生没有明显特异性癌症发生没有明显特异性Lancet 2011 Dec 10;378(9808):2013-20.Epub 2011 Nov 2224PPT课件课件在癌症不良事件方面与其他他汀类药物在癌症不良事件方面与其他他汀类药物 对比的独立上市后分析对比的独立上市后分析25PPT课件课件2009年年12月月22日：日：FDA has now
16、completed its review of the data from the SEAS trial as well as a review of interim data from two large-scale ongoing cardiovascular trials with Vytorin-the SHARP and IMPROVE-IT trials.Based on the currently available information,FDA believes it is unlikely that Vytorin or Zetia*increase the risk of
17、 cancer or cancer-related death.(Quoted from FDA website)*Zetia在中国的商品名为益适纯在中国的商品名为益适纯FDA已完成对已完成对SEAS研究数据以及两个大型未完成试验研究数据以及两个大型未完成试验SHARP和和IMPROVE-IT中期数据的审查。基于现有的数据及信息，中期数据的审查。基于现有的数据及信息，FDA相信相信Vytorin或或Zetia*并不并不会增加癌症风险以及癌症相关的死亡。会增加癌症风险以及癌症相关的死亡。（摘自（摘自FDA网站）网站）26PPT课件课件ENHANCEENHANCE研究研究 (The Ezetimi
18、be aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression)研究人群研究药物主要终点研究疗程研究全称依折麦布与依折麦布与辛伐辛伐他汀联用他汀联用治疗家族性高胆固醇血症治疗家族性高胆固醇血症(Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression)720例杂合子家族性高胆固醇血症患者（例杂合子家族性高胆固醇血症患者（30-75岁）岁）颈动脉内中膜厚度的变化颈动脉内中膜厚度的变化随访随访
19、24个月个月依折麦布依折麦布 10 mg/天天+辛伐他汀辛伐他汀 80 mg/天天 vs.辛伐他汀辛伐他汀 80 mg/天天+安慰剂安慰剂Adapted from Kastelein et al,NEJM 2008;358:1431-43 27PPT课件课件（月）（月）ENHANCE ENHANCE LDL-CLDL-C水平进一步降低了水平进一步降低了16.5%16.5%06121824-40-50-60-700-10-20-3010Percentage change from baselineP0.01-16.5%incremental reductionKastelein et al,EN
20、HANCE NEJM 2008;358;1431-43 依折麦布+辛伐他汀组辛伐他汀组Baseline（mg/dL）24months(mg/dL)辛伐他汀组3186619360依折麦布+辛伐他汀组319651415328PPT课件课件ENHANCEENHANCE联合治疗比单药显著降低联合治疗比单药显著降低CRPCRPMedian percent change from Baselinep 0.013612182410-10-20-30-40-50-60-70-800-26%incremental reductionKastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;14
21、31-43 依折麦布+辛伐他汀组辛伐他汀组Baseline（mg/L）24months(mg/L)辛伐他汀组1.7(0.8-4.1)1.2(0.6-2.4)依折麦布+辛伐他汀组1.7(0.8-3-9)0.9(0.5-1.9)（月）（月）29PPT课件课件ENHANCEENHANCE：其他脂质参数和载脂蛋白的变化其他脂质参数和载脂蛋白的变化 自基线变化率辛伐他汀80依折麦布/辛伐他汀10/80P 值Total Cholesterol-31.90.8-45.30.80.01LDL-cholesterol-39.10.9-55.60.90.01Triglycerides(median)-23.2-2
22、9.80.01HDL-cholesterol7.80.910.21.00.05Apo B-33.10.9-46.70.90.01Apo A16.90.86.30.80.56Kastelein et al,NEJM 2008;358:1431-43 30PPT课件课件ENHANCE ENHANCE 2424个月治疗随访期间的个月治疗随访期间的cIMTcIMT变化变化cIMT均数均数(mm)辛伐他汀依折麦布-辛伐他汀61218240.600.700.750.800.65月月P=0.88Kastelein et al,NEJM 2008;358:1431-43 31PPT课件课件cIMT 试验成功的
23、关键因素试验成功的关键因素ASAPSimva LDLc-40%Atorva LDLc-52%同样的 FH 人群基线cIMT减少25%斑块出现消褪!ENHANCESimva LDLc-40%Simva/Eze LDLc-57%斑块逆转斑块进展cIMT mmyears0120.800.850.750.900.950.700.65ASAP-1997ENHANCE-200332PPT课件课件何为颈动脉内中膜厚度何为颈动脉内中膜厚度?（CIMT）颈总动脉颈总动脉颈内动脉颈内动脉颈外动脉颈外动脉FlowDivider10 mm颈内动脉颈内动脉10 mm10 mm颈动脉分叉颈动脉分叉颈总动脉颈总动脉皮肤表层
24、皮肤表层33PPT课件课件颈动脉内中膜厚度颈动脉内中膜厚度（Carotid Intima media thickness）1=Intima/lumen2=Media/adventia34PPT课件课件技术上问题 动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜认识上问题 影响IMT的因素诸多 年龄:90 3*20 yrs 中层平滑肌肥厚 血流速、血管张力、管腔大小。cIMT的正常值的正常值?年龄是关键年龄是关键1.61.20.80.40455565年龄（年）黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性IMT(mm)颈总动脉IMT分层35PPT课件课件ENHANCEENHANCE：研究结果及解析：研究结果及解析 和
25、以往的研究结果非常一致，再次证实联合治疗可以强化LDL-C的降低,同时CRP也比单药进一步降低 受试者基线cIMT值处于正常值范围，因而难以通过降胆固醇治疗使之进一步减小36PPT课件课件SEASSEAS研究研究 (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)研究人群研究药物研究疗程研究全称他汀单药和联合依折麦布对主动脉瓣狭窄转归的影响他汀单药和联合依折麦布对主动脉瓣狭窄转归的影响(The Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)1873例主动脉狭窄患者例主动脉狭窄患者4.5 年年(至少随访至少
26、随访 4 年年)辛伐他汀辛伐他汀 40 mg+依折麦布依折麦布 10 mg 或安慰剂或安慰剂Adapted from Rossebo A B et al,NEJM 2008;359:1343-1356 37PPT课件课件SEASSEAS主要终点及主要终点及次要复合终点次要复合终点主要终点:心血管死亡 主动脉瓣置换术(AVR)主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 非致死性心肌梗死 CABG PCI 因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中主动脉瓣事件:主动脉瓣置换术 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 心血管死亡缺血性心血管事件:心血管死亡非致死性心肌梗死CABGPCI 因不稳定型心绞痛住院非出血性
27、卒中Rossebo A B et al,NEJM 2008;359:1343-1356 38PPT课件课件SEASSEAS：治疗随访期间治疗随访期间LDL-CLDL-C的变化的变化研究年数LDL-C均值(mg/dL)标准差00.511.522.533.544.555.50255075100125150依折麦布/辛伐他汀10/40 mg安慰剂Rossebo A B et al,NEJM 2008;359:1343-1356-3.8%-53.8%P 130mmHg,LDL-C100mg/dL499名患者名患者Howard BV,et al.N Engl J Med 2008;358:1431-43
28、.PPT课件Slide 54研究结果：研究结果：LDL-C的变化的变化Russell M,et al.Journal of Clinical Lipidology 2010;4:435443.强化治疗组强化治疗组标准治疗组标准治疗组强化目标值强化目标值(70)(70)标准目标值标准目标值(100)(100)PPT课件SANDS SANDS 研究结果研究结果 颈动脉颈动脉IMTIMT的改变的改变J Am Coll Cardiol.2008 Dec 16;52(25):2198-205.Journal of Clinical Lipidology 2010;4:435443.强化治疗(n=252)
29、标准治疗(n=247)加用依折麦布(n=69)标准治疗(n=204)不加用依折麦布(n=154)在积极治疗组中，联用依折麦布与单用他汀相比在积极治疗组中，联用依折麦布与单用他汀相比LDL-CLDL-C和和非非HDL-CHDL-C的变化相似，的变化相似，对对CIMTCIMT的益处一致的益处一致积极治疗组LDL-C 分别降低 31mg/dl,32mg/dl55Slide 56依折麦布与替代终点的研究依折麦布与替代终点的研究ERA研究研究Bogiatzi C,et al.Stroke.2012;43(4):1153-5.依折麦布逆转颈动脉粥样硬化依折麦布逆转颈动脉粥样硬化(ERA研究研究)PPT课件
30、Slide 57 研究以在血管预防门诊内接受随访的卒中患者为受试者，并对添加依研究以在血管预防门诊内接受随访的卒中患者为受试者，并对添加依折麦布的效果进行了分析折麦布的效果进行了分析 患者大多数因肌痛和肌病无法接受大剂量他汀治疗患者大多数因肌痛和肌病无法接受大剂量他汀治疗 受试者均测定颈动脉粥样斑块负荷（总斑块面积）用于指导治疗受试者均测定颈动脉粥样斑块负荷（总斑块面积）用于指导治疗 评估患者添加依折麦布之前和之后评估患者添加依折麦布之前和之后2年的总斑块面积的进展和逆转情况年的总斑块面积的进展和逆转情况依折麦布逆转颈动脉斑块依折麦布逆转颈动脉斑块E Ezetimibezetimibe and
31、 and R Regression of Carotid egression of Carotid A Atherosclerosis-ERAtherosclerosis-ERA研究方法研究方法Bogiatzi C,et al.,Storke published online.Jan 5,2012.2003 +EZE statinsstatinsstatins231 Pts530 PtsStroke.2012;43:1153PPT课件Slide 58研究结果：血脂谱的改变研究结果：血脂谱的改变血脂谱的改变：血脂谱的改变：LDL-C在添加治疗前在添加治疗前(P0.0001)、后、后(P=0.00
32、3)显著降低；显著降低；TC在添加治疗前在添加治疗前(P0.0001)、后、后(P0.0001)显著降低；显著降低；TG在添加治疗前显著降低在添加治疗前显著降低(P0.0001)，但添加依折麦布后无，但添加依折麦布后无显著变化显著变化(P=0.48)；HDL-C在添加治疗前无显著变化在添加治疗前无显著变化(P=0.87)，但之后出现显著降低（，但之后出现显著降低（P=0.03）TCHDL-CTGLDL-CTCTGHDL-CLDL-CBogiatzi C,et al.Stroke.2012;43(4):1153-5.PPT课件Slide 59研究结果：依折麦布逆转颈动脉斑块研究结果：依折麦布逆转
33、颈动脉斑块Bogiatzi C,et al.Stroke.2012;43(4):1153-5.P30天天)，或卒中，或卒中N=18,144*如果如果 LDL-C 79mg/dL，则剂量，则剂量上升至上升至80mg(根据2011年FDA批准的说明书有所调整)*3.2mM *2.6mMCannon CP AHJ 2008;156:826-32;Califf RM NEJM 2009;361:712-7;Blazing MA AHJ 2014;168:205-12 9%的差异，统计学效力为90%Simvastatin(N=9077)%EZ/Simva(N=9067)%年龄(岁)6464女性女性242
34、5糖尿病2727心梗病史心梗病史2121STEMI/NSTEMI/UA 29/47/2429/47/24ACS发生至随机的天数(四分位距)5(3,8)5(3,8)导管/PCI 88/7088/70之前服用调脂药物3536发生ACS事件时LDL-C(mg/dL,四分位)95(79,110)95(79,110)1年时的平年时的平均值均值LDL-CTCTGHDLhsCRPSimva69.9145.1137.148.13.8EZ/Simva53.2125.8120.448.73.3差值 mg/dL-16.7-19.3-16.7+0.6-0.5中位时间平均值69.5 vs.53.7 mg/dL事件发生率
35、（%）随机后的时间（月）Simva 34.7%2742 例事件例事件 EZ/Simva 32.7%2572 例事件例事件 HR 0.936 CI(0.887,0.988)p=0.016 心血管死亡，心梗，因不稳定心绞痛再次住院，随机30天后冠脉血运重建，或卒中7年事件率NNT=50事件发生率（%）随机后的时间（月）依折麦布/辛伐他汀 更好辛伐他汀更好0.61.01.4*7-年 事件率(%)Simva n=9077%EZ/Simvan=9067%pALT 和/或 AST3x ULN2.32.50.43胆囊切除术胆囊切除术1.51.50.96胆囊相关不良事件胆囊相关不良事件3.53.10.10横纹肌溶解*0.20.10.37肌病*0.10.20.32横纹肌溶解，肌病，肌痛伴CK升高*0.60.60.64癌症*(7-年 KM%)10.210.20.57*Adjudicated by Clinical Events Committee%=n/N for the trial durationSlide 71谢谢 谢！谢！PPT课件
