1、 一、一般概念一、一般概念1：曲菌、毛霉菌曲菌、毛霉菌2 2：隐球菌属隐球菌属3：念珠菌属念珠菌属4：组织胞浆菌组织胞浆菌5：放线菌放线菌 真菌分类真菌分类（按病原菌生长形态特性分类）按病原菌生长形态特性分类）：-组织胞浆菌等组织胞浆菌等 -多呈地区性流行多呈地区性流行南北美洲。南北美洲。深部真菌感染中占重要地位深部真菌感染中占重要地位：-念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。-毒力低，一般对正常人群不致病。诱发因素存在时，人体内毒力低，一般对正常人群不致病。诱发因素存在时，人体内 和外界的真菌均可引起感染和外界的真菌均可引起感
2、染 -外界环境（空气、尘埃，土壤外界环境（空气、尘埃，土壤)、人体（皮肤，口咽，消化、人体（皮肤，口咽，消化 道，阴道）、医院（医疗器械，未加热食品道，阴道）、医院（医疗器械，未加热食品,饼干、冷冻汤、饼干、冷冻汤、果汁、蔬菜、水果、果汁、蔬菜、水果、水及乳制品）水及乳制品）真菌分类（真菌分类（按致病性分类）按致病性分类）（共（共1212万种，与人类疾病有关的大约有万种，与人类疾病有关的大约有270270种）种）真菌的致病性真菌的致病性 侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染（invasive fungal infections,IFI）是不包括真菌寄生和过敏所致的是不包括真菌寄生和过敏所致的深部组织真
3、菌感染。深部组织真菌感染。侵袭性真菌感染的定义侵袭性真菌感染的定义 IFI 的特点的特点肺、肝、脾、脑、肾等肺、肝、脾、脑、肾等 系统性真菌感染系统性真菌感染全身播散全身播散 真菌败血症真菌败血症症状多严重、死亡率高达症状多严重、死亡率高达50%90%二、临床流行病学二、临床流行病学深部真菌感染深部真菌感染是我们面临的是我们面临的 新新 的的 挑挑 战！战！近近30年年来人类来人类生活显生活显著变革著变革社会老年化社会老年化广谱抗生素广谱抗生素抗肿瘤药抗肿瘤药免疫抑制剂免疫抑制剂介入技术介入技术器官移植器官移植HIV/AIDS频繁城市改建频繁城市改建临床常见条件性深部真菌感染临床常见条件性深部
4、真菌感染念珠菌病念珠菌病:血培养阳性率血培养阳性率 5%,居第居第 4 位位隐球菌病隐球菌病:在艾滋病人发病率为在艾滋病人发病率为10%20%曲霉菌病曲霉菌病:血液病血液病恶性肿瘤病人可达恶性肿瘤病人可达 30%接合（毛霉）菌病接合（毛霉）菌病:多见于糖尿病和烧伤病人多见于糖尿病和烧伤病人 IFI 的高危因素的高危因素 广谱抗生素的应用广谱抗生素的应用4天天念珠菌尿念珠菌尿(菌落计数菌落计数105/ml)应用抗生素应用抗生素3种种念珠菌寄植念珠菌寄植 2 处处入住入住ICU 4天天全胃肠外营养全胃肠外营养(TPN)机械通气机械通气 48小时小时粒细胞减少粒细胞减少APCHE II 评分评分10
5、分分中央静脉插管中央静脉插管 腹腔外科手术腹腔外科手术皮质类固醇使用皮质类固醇使用免疫功能低下免疫功能低下组织损伤或坏死组织损伤或坏死化疗化疗糖尿病糖尿病放疗放疗器官移植器官移植癌症癌症（特别是血液恶性肿瘤）（特别是血液恶性肿瘤）血管内插管和使用广谱抗生素血管内插管和使用广谱抗生素是最重要的高危因素是最重要的高危因素 Tortorano AM et al.J Hosp Infect.2002;51(4):297-304侵袭性真菌感染病死率侵袭性真菌感染病死率3080 临床真菌病原体感染的变迁特点临床真菌病原体感染的变迁特点念珠菌感染为主，但呈下降趋势念珠菌感染为主，但呈下降趋势白念珠菌为主，呈
6、下降趋势白念珠菌为主，呈下降趋势非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌隐球菌感染比例上升隐球菌感染比例上升同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染产生对氟康唑、二性霉素产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势的耐药菌株，并有增加的趋势重症病例日益增多重症病例日益增多2.2.念珠菌感染的不典型临床表现念珠菌感染的不典型临床表现各种抗菌治疗无效的发热或再次发热各种抗菌治疗无效的发热或再次发热病原体不明的发热病原体不明的发
7、热粒细胞减少患者的发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮鹅口疮,食道炎食道炎,阴道炎阴道炎(危重病人危重病人)非典型的肺部侵润非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍原因不明的肝功能障碍不明原因的精神或神志障碍不明原因的精神或神志障碍眼内炎眼内炎干咳干咳发热、皮疹和肌肉触痛发热、皮疹和肌肉触痛念珠菌与曲霉菌念珠菌与曲霉菌侵袭性感染的临床表现比较侵袭性感染的临床表现比较 临床表现临床表现 念珠菌念珠菌 曲霉菌曲霉菌发热发热多发性关节炎多发性关节炎血尿素氮血尿素氮皮肤损害皮肤损害肝损害肝损害罕见罕见窦道窦道呼吸系统呼吸系统CNS稀少稀少 3.实验室检查实验室检查 外周血：外周血：WBC，N（50%），），E
8、痰涂片：找到致病真菌可确诊痰涂片：找到致病真菌可确诊 偶尔找到条件致病真菌临床意义不大偶尔找到条件致病真菌临床意义不大 找到找到霉菌孢子和菌丝有意义霉菌孢子和菌丝有意义 痰培养：不应有真菌的标本培养阳性有意义，但要痰培养：不应有真菌的标本培养阳性有意义，但要 考虑临床资料；痰培养考虑临床资料；痰培养 3 次以上为同一种次以上为同一种 真菌有一定意义真菌有一定意义 组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染 色可确诊色可确诊免疫血清免疫血清 ELISA 检测检测 全部真菌全部真菌1-3-D葡聚糖测定（葡聚糖测定（敏感性敏感性53%、特异性、特异性 9
9、4%。分子生物学分子生物学 核酸探针核酸探针 PCR发光剂发光剂未来快速的实验室诊断未来快速的实验室诊断Slide:Malcolm Richardson,2002真菌检验标本收集的要求真菌检验标本收集的要求 尿液：新鲜中段尿，离心沉淀部分进行培养尿液：新鲜中段尿，离心沉淀部分进行培养 胸水、腹水和关节腔积液：肝素抗凝胸水、腹水和关节腔积液：肝素抗凝 下呼吸道标本：清晨、新鲜的痰或支气管肺泡灌洗液。推荐下呼吸道标本：清晨、新鲜的痰或支气管肺泡灌洗液。推荐3次次以上痰标本送检和培养。经皮针吸活检技术以上痰标本送检和培养。经皮针吸活检技术 脓：不用拭子，用无菌注射器抽吸，注意收集颗粒脓：不用拭子，用
10、无菌注射器抽吸，注意收集颗粒 骨髓：骨髓：35ml 组织：放入灭菌生理盐水中组织：放入灭菌生理盐水中 血真菌培养（每次血真菌培养（每次20ml，每日次，共天），每日次，共天）目前对肺部真菌感染的诊断的认识是目前对肺部真菌感染的诊断的认识是 收集患者深部组织标本十分重要，对高度怀疑肺部收集患者深部组织标本十分重要，对高度怀疑肺部真菌感染的患者，建议行纤支镜或经皮肺穿刺活检，既真菌感染的患者，建议行纤支镜或经皮肺穿刺活检，既可获得组织学依据，又可进行真菌病原学检查。可获得组织学依据，又可进行真菌病原学检查。侵袭性真菌感染的诊断侵袭性真菌感染的诊断IPFI的诊断标准的诊断标准级别级别宿主因宿主因素素
11、临床特临床特征征微生物微生物学学组织病理组织病理学学确诊（确诊（provenproven）临床诊断临床诊断（probableprobable）拟诊（拟诊（possiblepossible）+_ _注：有，无，注：有，无，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）痰培养霉菌阳性痰培养霉菌阳性 复查痰培养阴性复查痰培养阴性 复查痰培养阳性复查痰培养阳性 定殖（定殖（colonization）过路菌过路菌,不必治疗不必治疗 痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子 痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子 或菌丝阴性或菌丝阴性 或菌丝阳性或菌丝阳性 定期复查定期复查 侵袭性感染侵袭
12、性感染 严密观察严密观察 （invasive infection）易感因素易感因素 持续存在持续存在 正在祛除正在祛除 抗真菌治疗抗真菌治疗 抗真菌治疗抗真菌治疗 严密观察、不必治疗严密观察、不必治疗静息状态静息状态带菌者带菌者 五五、IFI 的防治的防治1.抗真菌药抗真菌药多烯类多烯类两性霉素两性霉素B及其含脂复合制剂、制霉菌素等及其含脂复合制剂、制霉菌素等中草药类中草药类 大蒜素、土陈皮、黄连、黄柏、鱼腥草等大蒜素、土陈皮、黄连、黄柏、鱼腥草等唑唑 类类咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑等咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑等三唑类（吡咯类）：氟、伊曲、伏立康唑等三唑类（吡咯类）：氟、伊曲、伏立康唑
13、等其它类其它类 氟胞嘧啶、灰黄霉素、外用药等氟胞嘧啶、灰黄霉素、外用药等棘白霉素类棘白霉素类（多肽类）（多肽类）卡泊芬净、米卡芬净等卡泊芬净、米卡芬净等 常用抗真菌药物二性霉素常用抗真菌药物二性霉素B抗菌谱广，对绝大多数真菌有效抗菌谱广，对绝大多数真菌有效不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响治疗剂量治疗剂量多数念珠菌感染：多数念珠菌感染：0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌：克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d霉菌感染：霉菌感染：1mg/kg/d见光易分解见光易分解 避光避光逐渐增加剂量，开始逐渐增加剂量，开始1-5mg或或0.020.
14、1mg/kg，逐渐增至逐渐增至0.60.7mg/kg给药先用注射用水；再加入给药先用注射用水；再加入5%的葡萄糖，不用盐水，每次的葡萄糖，不用盐水，每次静滴静滴6h以上，静滴浓度不超过以上，静滴浓度不超过10mg/100ml有时需加有时需加1-5mgDXM及及5%碳酸氢钠碳酸氢钠5ml（PH4.2）局部用药（超声雾化等）每次局部用药（超声雾化等）每次510mg，用蒸馏水，不能用蒸馏水，不能用生理盐水用生理盐水因肾功能不全或药物毒性不能使用有效剂量因肾功能不全或药物毒性不能使用有效剂量AmB的患者！的患者！但仍需注意毒性！但仍需注意毒性！脂质体（脂质体（L-AmB）适应症）适应症 常用抗真菌药物
15、第常用抗真菌药物第1代三唑类代三唑类安全性好，对大多数念珠菌有效安全性好，对大多数念珠菌有效对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者，氟康唑仍然是一个理想的选择生曲菌病的低危患者，氟康唑仍然是一个理想的选择氟氟 康康 唑唑抗菌谱实用：对白色、热带、近平滑念珠菌最好；抗菌谱实用：对白色、热带、近平滑念珠菌最好；对隐球菌很好；对隐球菌很好；对光滑念珠菌剂量依赖对光滑念珠菌剂量依赖;对克柔耐药；对克柔耐药；对曲菌无效。对曲菌无效。可穿透血脑屏障，可透入眼球。可穿透血脑屏障，可透入眼球。半衰期长：半衰期长：30小时左右，每日用药
16、一次。小时左右，每日用药一次。口服、静脉用药，效价相同。口服、静脉用药，效价相同。为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药氟康唑特点氟康唑特点 系统性念珠菌病：系统性念珠菌病：400mg/day 严重者：严重者：800mg/day 隐球菌性脑膜炎：开始隐球菌性脑膜炎：开始800mg/day，后，后400mg/day。8周。周。器官移植，粒细胞减少：预防使用，器官移植，粒细胞减少：预防使用，50-150mg/day。严重感染者：与两性霉素严重感染者：与两性霉素B、5-FC联合应用。联合应用。治疗剂量小于治疗剂量小于400mg/day效果不好。效果不好。氟康唑剂量氟
17、康唑剂量 Wolfgang G et al.J Infect 1993;26:133-146 伏伏立康唑（立康唑（Voriconazole）具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等 适用于适用于 侵袭性曲霉菌病侵袭性曲霉菌病 氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念 珠菌和光滑念珠菌）珠菌和光滑念珠菌）新型隐球菌病新型隐球菌病 免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染 常用
18、抗真菌药物第常用抗真菌药物第2代三唑类代三唑类伏立康唑组织浓度是数倍的血浓度伏立康唑组织浓度是数倍的血浓度脑9 X眼5 X肾6 X肝11 X肺4-12 XCSF1.7 X心4 X脾6 X伏立康唑伏立康唑几乎所有的念珠菌敏感几乎所有的念珠菌敏感Pfaller MA et al J Clin Microbiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球年全球61个研究中心个研究中心1586株血液和其它正
19、常无菌部位的体液中分离的念株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料珠菌的研究资料(ARTEMIS研究研究)显示显示伏立康唑浓度1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100-(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制剂，抑制真菌细胞壁的合成。葡聚糖合成酶抑制剂，抑制真菌细胞壁的合成。目前已进入临床研究的有目前已进入临床研究的有3种种u科赛斯（卡泊芬净）：科赛斯（卡泊芬净）：2001年上市年上市u米卡芬净（米卡芬净（Micafungin）：）：2005年年3月上市月上市u阿尼芬净（阿尼芬净（Anidulafungin）：）：FDA审批中审批中新型抗真菌药物棘白霉素新型抗真菌药物
20、棘白霉素卡泊芬净-作用机制作用机制新的抗真菌药物卡泊芬净新的抗真菌药物卡泊芬净优势优势n毒性小毒性小n半衰期长：每日给药半衰期长：每日给药n药物相互作用少药物相互作用少n可用于肝、肾功能不全患者可用于肝、肾功能不全患者缺点缺点n只能静脉给药只能静脉给药n尿路和中枢神经系统药物浓度低尿路和中枢神经系统药物浓度低用法用法n成人：成人：70mg/d iv qd1天天50mg/d iv qdn儿童：儿童：50mg/m2 iv qd新的抗真菌药物卡泊芬净新的抗真菌药物卡泊芬净联合抗真菌治疗体外实验的结果联合抗真菌治疗体外实验的结果念珠菌念珠菌隐球菌隐球菌曲霉菌曲霉菌AmB+5FC协同作用协同作用协同作用
21、协同作用协同作用协同作用AmB+唑类唑类拮抗作用拮抗作用拮抗作用拮抗作用拮抗作用拮抗作用AmB棘白霉素棘白霉素协同作用协同作用协同作用协同作用协同作用协同作用唑类棘白霉素唑类棘白霉素协同作用协同作用协同作用协同作用协同作用协同作用Cuenta E.J Antimic Therapy 2004,54:854AmB+唑类：多数体内外实验结果提示存在拮抗，先用唑唑类：多数体内外实验结果提示存在拮抗，先用唑类药物时更为明显类药物时更为明显AmB或唑类或唑类+棘白霉素：有良好前景棘白霉素：有良好前景目目前的资料仅限于少量体外实验、动物试验和小规模临目目前的资料仅限于少量体外实验、动物试验和小规模临床试验
22、，缺乏大系列对照研究。床试验，缺乏大系列对照研究。2.IFI 防治策略防治策略预防预防拟诊拟诊临床诊断临床诊断确诊确诊（1）预防使用：同种异型骨髓干细胞移植等（无任何表现）。）预防使用：同种异型骨髓干细胞移植等（无任何表现）。（2）经验治疗：有高危因素，无临床典型表现，无具体指征）经验治疗：有高危因素，无临床典型表现，无具体指征 （对非常有可能发生真菌感染的患者（对非常有可能发生真菌感染的患者先发制人）。先发制人）。（3）早期治疗：抗生素治疗无效的发热、抗生素使用中出现）早期治疗：抗生素治疗无效的发热、抗生素使用中出现 肺部新的病灶等。肺部新的病灶等。（4）针对性治疗：具有病原学依据后选用敏感
23、药物。）针对性治疗：具有病原学依据后选用敏感药物。4.Garey KW et al.Clin Infect Dis 2006;43:25-31.（1）念珠菌在高危病人中发病率高。）念珠菌在高危病人中发病率高。（2）定殖还是侵袭性感染很难区别。）定殖还是侵袭性感染很难区别。（3）肺部真菌感染的诊断（确诊）有一定困难。）肺部真菌感染的诊断（确诊）有一定困难。（4）延迟治疗可明显增加死亡率。）延迟治疗可明显增加死亡率。（5）经验性应用的抗真菌药物（氟康唑）安全性相）经验性应用的抗真菌药物（氟康唑）安全性相 对较高。对较高。抗真菌治疗失败的临床因素抗真菌治疗失败的临床因素给药剂量不足给药剂量不足药物吸收障碍药物吸收障碍药物间相互作用药物间相互作用患者不遵守治疗方案患者不遵守治疗方案局部感染部位处理不当局部感染部位处理不当免疫功能低下免疫功能低下
