1、1ACEI组织亲和力与临床预后的相关性 -从基础理论到临床实践范维琥教授2组织ACE是治疗的重要靶点Dzau VJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.组织组织ACEACE3循环循环ACEACE与组织与组织ACEACE循环ACE10%组织组织ACE90%循环循环ACEACE（内分泌）（内分泌）血浆血浆 组织组织ACEACE（自分泌（自分泌/旁分泌）旁分泌）循环系统（内皮）循环系统（内皮）中枢神经系统中枢神经系统 肾上腺肾上腺 心脏心脏 肾脏肾脏 生殖器官生殖器官 肺肺Dzau VJ.Arch Intern Med.1993;135:937-9424循环循环ACE和组织
2、和组织ACE对心血管系统的影响对心血管系统的影响Dzau VJ.Arch Interm Med.1993;13:937-942肾脏肾脏肾脏肾脏循环循环RAS短期作用短期作用组织组织RAS长期作用长期作用醛固酮分泌醛固酮分泌水水/盐重吸收盐重吸收肾小球肾小球内高压内高压血管肥厚血管肥厚血管收缩血管收缩心脏心脏心脏心脏正性变时作用正性变时作用/致心律失常作用致心律失常作用心肌肥厚心肌肥厚5血管紧张素血管紧张素II 氧化应激氧化应激细胞因子细胞因子粘附分子粘附分子生长因子生长因子粒细胞粒细胞 组织蛋白酶组织蛋白酶 G肥大细胞肥大细胞 胃促胰酶胃促胰酶单核细胞单核细胞-ACE炎症炎症Ang II 造成
3、的恶性循环造成的恶性循环Dzau VJ.Hypertension.2001;37:1047-1053.6血管紧张素血管紧张素IIII导致内皮功能紊乱的机制导致内皮功能紊乱的机制氧化应激氧化应激内皮功能紊乱内皮功能紊乱内皮素儿茶酚胺 NO 局部介质局部介质生长因子细胞因子基质蛋白质水解 炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1,血小板聚集,组织因子血管收缩血栓形成斑块破裂血管损伤与重塑临床事件临床事件Dzau VJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.组织组织ACE,Ang II7肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1
4、-7)受体受体血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡AT1受体受体血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 Ang IAng IIAT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACEACEPepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.ACEIACEI(洛汀新洛汀新 )抑抑制制抑抑制制ACEI同时干预同时干预RAS和和KKS系统，系
5、统，发挥双系统保护作用发挥双系统保护作用8对RAS和KKS的全新认识Ferrario CM,Strawn WB.Am J Cardiol 2006;98:121-128缓激肽无活性肽ACENEPACE2ACEACEAT!-RAT2-RACE2血管紧张素原血管紧张素I 血管紧张素 AT(!-7)RMas-R血管收缩血管收缩 醛固酮分泌醛固酮分泌 纤维化纤维化 增殖增殖 氧化应激氧化应激 炎症反应炎症反应抗增殖效应抗增殖效应血管紧张素-(1-7)血管紧张素-(1-5)血管舒张血管舒张 尿钠排泄尿钠排泄 抗增殖效应抗增殖效应 抗血栓形成抗血栓形成 抗纤维化抗纤维化血管紧张素-(1-9)肾素9对ACE
6、2的新认识Shlomo Keidar,et al.Cardiovascular Research.2006,In press血管紧张素 ACE 血管紧张素 ACE2 血管紧张素(1-9)ACE 血管紧张素(1-7)AT2RAT1R生物活性生物活性MASACEI ARB ACE2+血管紧张素(1-7)受体生物活性10Ferrario CM,Strawn WB.Am J Cardiol 2006;98:121-128Angiotensin Converting Enzyme 211缓激肽缓激肽Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管
7、收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激升高升高Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.Ang-(1-7)和缓激肽：和缓激肽：协同拮抗协同拮抗Ang II 的不良作用的不良作用12高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能13高血压患者：内皮功能决定预后患者数患者数随访时间随访时间(月月)无事件生存从未治疗过的高血压患者从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系0.00.20.40.61.0内皮功能好内皮功能好(n=75)内皮功能中内皮功能中(n=75)内皮功能差内皮功
8、能差(n=75)2251641327352412710-0.812244836607284P=0.0012(log-rank test)Perticone F et al.Circulation.2001;104:191-196.14ACEIAng II 减少减少缓激肽增加缓激肽增加Ang-(1-7)增加增加NO 增加增加ACEI改善内皮功能及改善内皮功能及抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 VSMC 收缩收缩 VSMC 生长生长 VSMC 移动移动 血小板聚集血小板聚集 PAI-1 基质基质 合成合成 t-PA炎症炎症 单核细胞粘附单核细胞粘附VSMC=血管平滑肌细胞 Adapted fr
9、om,Dzau VJ.et al.Drugs.1994;47(suppt 4):1-13150102030405046.540.532.934.032.131.9Higashi Y,et al.J Am Coll Cardiol.2000;35:284-291.ACEIACEI与其他降压药与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较对高血压患者血管内皮功能作用的比较高血压患者高血压患者(N=296)未治疗组未治疗组(N=47)最大前臂血流(mL/min/100mL组织）血压正常血压正常 ACEI CCB 阻滞剂阻滞剂 利尿剂利尿剂 未治疗组未治疗组 ACEI组组 vs 钙拮抗剂组钙拮抗剂组
10、P0.01 阻滞剂组阻滞剂组 P0.01 利尿剂组利尿剂组 P0.05 未治疗组未治疗组 P0.011617欧美专家ACEI共识 The ACE inhibitors currently number more than a dozen different agents worldwide.The mechanism of action of the ACE inhibitors is the same,ie,competitive inhibition of ACE.Nevertheless,individual ACE inhibitors have unique pharmacokine
11、tic properties that may result in differential clinical effects.The most important property,perhaps,is the strength of binding affinity to tissue ACE.Victor J.Dzau et al.Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L现在临床上使用的ACEI有一打之多.每个ACEI均具有独特的药代动力学特性,这会产生不同的临床疗效,而对临床疗效起决定作用的最重要的特性是ACEI对组织ACE亲和力的高低。18ACEI在血浆和组
12、织中的亲和力排序在血浆和组织中的亲和力排序 血浆血浆 喹那普利、喹那普利、洛汀新洛汀新雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利 组织组织洛汀新洛汀新、喹那普利喹那普利雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利高高低低Dzau VJ,et al.Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L19202.8 平均血流平均血流介导舒张介导舒张（%）Anderson TJ,et al.J Am Coll Cardiol.2000;35:60-66 BANFF 实验实验:血
13、流介导血管扩张的绝对变化血流介导血管扩张的绝对变化高组织亲和力高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能更好改善血管内皮功能2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利喹那普利(20mg)依那普利依那普利(10mg)氨氯地平氨氯地平(5mg)*p0.02*氯沙坦氯沙坦(50mg)Comparative study of ACE-inhibition,angiotensin II antagonism,and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary
14、 disease(BANFF study)21BANFFBANFF试验：结论试验：结论 冠心病患者的血管内皮功能严重受损冠心病患者的血管内皮功能严重受损 高组织亲和力高组织亲和力ACEIACEI显著改善血管内皮功能，优于显著改善血管内皮功能，优于低亲和力低亲和力ACEIACEI和氨氯地平和氨氯地平 高亲和力高亲和力ACEIACEI能更有效的改善内皮功能能更有效的改善内皮功能Anderson TJ,et al.J Am Coll Cardiol.1998;31(suppl A):327A.1147-54.Abstract22血管直径变化百分比对照组喹那普利依那普利安慰剂Hornig B.et a
15、l.Circulation.1998;98:2842-2848p0.0123血管直径变化百分比P=not significant for each dose vs controlHornig B.et al.Circulation.1998;98:2842-2848对照组依那普利 5g/min依那普利 10g/min依那普利 15g/min依那普利 20g/min依那普利 30g/min15105024内皮生长因子及内皮生长因子及ACEIACEI对乙酰胆碱诱发的内皮扩张对乙酰胆碱诱发的内皮扩张的影响的影响32.62.21.81.41Day 10Day 40*p0.01 vs Day 10对照组
16、内皮生长因子卡托普利喹那普利*Fabre J.E.et al.Circulation.1999;99:3043-3049%Basal flow25 RabbitsCrossed/total circles0.60.50.40.40.30.20.10250200150100500对照VEGF卡托普利 喹那普利对照组VEGF卡托普利 喹那普利*p0.01 vs Day 10 p 0.01 vs controlFabre J.E.et al.Circulation.1999;99:3043-3049Day 10Day 40*毛细血管计数/mm2 26高组织亲和力ACEI,更好地改善患者预后27不同A
17、CEI冠状动脉侧支循环的影响 中华医学杂志2004年4月山东省卫生厅科研基金资助项目1999CA1 DBA2.张兴华 马晓静 罗集 邵建华 耿庆信 朱兴雷 唐元升 许法运28*洛汀新洛汀新比卡托普利更强抑制比卡托普利更强抑制ACE02468101214对照组对照组卡托普利组卡托普利组洛汀新洛汀新组组*P0.01心肌心肌ACE活性活性张兴华等，中华医学杂志张兴华等，中华医学杂志 2004;84(7)(U/L)29*洛汀新洛汀新比卡托普利更好改善心肌血流比卡托普利更好改善心肌血流00.511.522.533.5对照组对照组卡托普利组卡托普利组*P0.05侧枝循环血流量侧枝循环血流量张兴华等，中华医
18、学杂志张兴华等，中华医学杂志 2004;84(7)(ml/min)洛汀新洛汀新组组30 高亲和力ACEI降低左室质量改善左室功能5.312.91.9302468.217.863.5340510左室收缩末期容积左室收缩末期容积左室质量左室质量Lonn E et al.J Am Coll Cardiol.2004;43:2200-6.基线时，三组基线时，三组LVEF均为均为 58%(mL)(g)P=0.001P=0.03N=446，随访随访4年年安慰剂安慰剂ACEI 2.5 mgACEI 10 mg31高亲和力高亲和力ACEIACEI降低多种事件发生率降低多种事件发生率 事件发生率事件发生率(%)
19、ACEI 安慰剂安慰剂 14.0 17.8 8.0 9.9 6.1 8.1 3.5 4.1 9.9 12.3 4.8 6.2 3.4 4.9 1.6 1.7 0.8 1.3 0.1 0.2复合终点复合终点CV 死亡率死亡率心肌梗塞心肌梗塞中风中风心搏骤停心搏骤停 ACEI 更好更好 安慰剂更好安慰剂更好HOPE(ACEI 10 mg)EUROPA(ACEI 8 mg)危险比危险比 0.51.01.532PROGRESS：高亲和力高亲和力ACEI预防中风复发预防中风复发高亲和力高亲和力ACEIACEI安慰剂安慰剂31%31%Cumulative incidence of stroke among
20、 patients receiving active treatment(perindopril with or without addition of indapamide)and those receiving placebo in the Peridopril ProtectionAgainst Recurrent Stroke Study(PROGRESS)Drugs Aging 2003;20(4)33ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency(AIPRI Study)Maschio G,et al.N Engl J Med.1
21、996;334(15):939-945首次证实洛汀新首次证实洛汀新能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究 ACEIACEI延缓轻、中度慢性肾功能不全患者病程进展延缓轻、中度慢性肾功能不全患者病程进展高亲和力高亲和力ACEIACEI肾脏保护证据肾脏保护证据34100%80%60%40%20%0%AIPRI结果结果:洛汀新使主要终点洛汀新使主要终点(肌酐倍增和透析肌酐倍增和透析)下降下降53%洛汀新洛汀新 31/300安慰剂安慰剂 57/283年年0 1 2 3未达到终点的患者百分数未达到终点的患者百分数P0.001减少减少53%Maschio G,et al.N E
22、ngl J Med.1996;334(15):939-94535AIPRI延展试验的结果未达综合终点的病人百分数 0 1 2 3 4 5 6 7危险性降低危险性降低31%31%洛汀新组 79/300安慰剂组 102/283年100806040200P0.013对洛汀新治疗组病人与安慰剂组病人主要疗效指标（透析治疗、移值和肾脏疾病相关的死亡）比较的Kaplan-Meier曲线。两组的肾脏事件发生率自随机分组后的第15个月开始出现差异，洛汀新组疗效明显（P0.013）36 洛汀新洛汀新治疗晚期慢性肾功能不全的治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究有效性和安全性研究(ESBARI)(ESBARI
23、)高亲和力高亲和力ACEIACEI肾脏保护证据肾脏保护证据37Hou FF,Zhang X,Zhang GH,et al.N Engl J Med 2006;354:131-40.洛汀新使主要终点显著减少43%减少减少43%P=0.005洛汀新洛汀新组组洛汀新洛汀新亚组亚组安慰剂亚组安慰剂亚组(血清肌肝血清肌肝1.51.53.0mg/dl)3.0mg/dl)(血清肌肝血清肌肝3.13.15.0mg/d)5.0mg/d)(血清肌肝血清肌肝3.13.15.0mg/d)5.0mg/d)38二级终点：洛汀新使蛋白尿下降52%减少减少52%P 0.001洛汀新洛汀新组组洛汀新洛汀新亚组亚组(血清肌肝血清
24、肌肝1.51.53.0mg/dl)3.0mg/dl)(血清肌肝血清肌肝3.13.15.0mg/d)5.0mg/d)(血清肌肝血清肌肝3.13.15.0mg/d)5.0mg/d)Hou FF,Zhang X,Zhang GH,et al.N Engl J Med 2006;354:131-40.39Hou FF,Zhang X,Zhang GH,et al.N Engl J Med 2006;354:131-40.二级终点：洛汀新使Ccr下降危险显著降低24%洛汀新洛汀新组组洛汀新洛汀新亚组亚组减少减少24%P=0.00640Lee A.Hebert,M.D.Ohio State Univers
25、ity Medical Center,Columbus.USA使用使用ACEI优化慢性肾病的治疗优化慢性肾病的治疗社评社评41Lee A.Hebert.N Engl J Med 2006;354:189-191.ESBARIESBARI研究表明：研究表明：ACEACE抑制剂洛汀新抑制剂洛汀新治疗肾衰患者安全、有治疗肾衰患者安全、有效效在中国进行的此项研究表明：即使对于在中国进行的此项研究表明：即使对于4 4期慢性肾病患者，也期慢性肾病患者，也可以安全使用较大剂量的洛汀新可以安全使用较大剂量的洛汀新(20mg/d)(20mg/d)治疗治疗ESBARIESBARI研究结果表明：即使血浆肌酐水平持续
26、升高的研究结果表明：即使血浆肌酐水平持续升高的4 4期慢性期慢性肾病患者，也应继续使用洛汀新肾病患者，也应继续使用洛汀新治疗。使用洛汀新治疗。使用洛汀新可使慢可使慢性肾病进展到性肾病进展到ESRDESRD时间延缓达倍：从原来的时间延缓达倍：从原来的3.53.5年延长到年延长到7 7年。年。其他其他ACEIACEI是否具有与洛汀新是否具有与洛汀新同样的疗效，尚不得而知。因为同样的疗效，尚不得而知。因为不同的不同的ACEIACEI对对ACEACE的亲和力存在巨大差异的亲和力存在巨大差异社社评评42结 论内皮功能紊乱是导致高血压患者发生心脑肾靶器官内皮功能紊乱是导致高血压患者发生心脑肾靶器官损害的关
27、键机制损害的关键机制血管紧张素血管紧张素IIII导致内皮功能紊乱的机制导致内皮功能紊乱的机制高组织亲和力高组织亲和力ACEIACEI能更好改善内皮功能，从而更好能更好改善内皮功能，从而更好保护靶器官保护靶器官43使用ACEI应考虑的几个问题明确治疗目标明确治疗目标三个关键三个关键:3RD:3RD 合适的药物合适的药物(Right Drug)(Right Drug)合适的剂量合适的剂量(Right Dosage)(Right Dosage)合适的疗程合适的疗程(Right Duration)(Right Duration)44谢谢谢谢!Right drug Right dosageRight duration
