1、内容 哮喘和哮喘和COPDCOPD的概念的概念 哮喘和哮喘和COPDCOPD的病因的病因 哮喘和哮喘和COPDCOPD的病理生理的病理生理 -炎症炎症 -大、小气道、肺间质和血管的重建大、小气道、肺间质和血管的重建Am J Respir Crit Care Med Vol 164 pp.S28-s38 2001 哮喘哮喘 异源性疾病异源性疾病 症状包括喘息，持续性咳嗽，胸闷以及可症状包括喘息，持续性咳嗽，胸闷以及可用用-激动剂缓解的急性气道收缩激动剂缓解的急性气道收缩 哮喘可以是慢性的哮喘可以是慢性的 慢性哮喘可以导致气道重建即：气道不适慢性哮喘可以导致气道重建即：气道不适当的形态学改变。当的
2、形态学改变。COPDCOPDCOPD症状包括持续性的咳嗽、咯痰症状包括持续性的咳嗽、咯痰(持续持续3 3个月，连续个月，连续 2 2 年年),),呼气性呼气性的呼吸困难的呼吸困难COPDCOPD的病因目前尚存在争论的病因目前尚存在争论 COPDCOPD的概念通常指慢性支气管炎和细支气管炎合并肺气肿的概念通常指慢性支气管炎和细支气管炎合并肺气肿支气管炎和细支气管炎即大、小气道的炎症支气管炎和细支气管炎即大、小气道的炎症肺气肿的特点是支持性的结缔组织即肺实质破坏造成的肺泡囊的扩张肺气肿的特点是支持性的结缔组织即肺实质破坏造成的肺泡囊的扩张与哮喘不同，与哮喘不同，COPDCOPD的症状通常是持续性的
3、，且用药后不易缓解的症状通常是持续性的，且用药后不易缓解COPDCOPD也存在气道重建也存在气道重建哮喘和COPD的病因 两种疾病都可由环境和职业因素引起，但只有具备基因易感性的患者才会发病哮喘哮喘COPDCOPD基因易感性基因易感性多多基因，如其中与基因，如其中与IL-4IL-4和和金属蛋白酶有关的基因金属蛋白酶有关的基因基因突变导致基因突变导致-1-1 抗抗胰蛋白酶缺乏胰蛋白酶缺乏环境因素环境因素过敏源、吸烟、内源性刺过敏源、吸烟、内源性刺激物激物80%80%的的COPDCOPD患者吸烟，患者吸烟，但仅但仅20%20%的吸烟者罹的吸烟者罹患患COPDCOPD基因基因环境暴露环境暴露Th1T
4、h2IL-2,IL-12,-IFN无哮喘无哮喘IL-4,IL-5,IL-10,IL-13哮喘哮喘变应原Annu.Rev.Med 2002 53:477-98炎症炎症 哮喘炎症哮喘炎症Kips JC.Cytokines in Asthma.Eu Resp J 2001;18 suppl.34:24s-33s.概述概述 I型变态反应型变态反应 环境刺激物加内在致病因素环境刺激物加内在致病因素 特殊细胞成分的炎症浸润特殊细胞成分的炎症浸润 导致呼吸系统的慢性炎症导致呼吸系统的慢性炎症抗原的作用抗原的作用 可以是各种物质可以是各种物质 花粉，灰尘，医源性等花粉，灰尘，医源性等 大部分被粘液纤毛系统清除
5、大部分被粘液纤毛系统清除 残留的变应原可穿透支气管上皮细胞残留的变应原可穿透支气管上皮细胞早期反应早期反应www.hopkins-allergy.org/rhinitis/mechanisms-allergic.html肥大细胞活化肥大细胞活化www.diseasedir.org.uk/disorder/dis06.htm 抗原致敏抗原致敏 再次接触再次接触 释放释放 组胺组胺 蛋白酶蛋白酶 花生四烯酸花生四烯酸 自由基自由基?急性发作的诱发因子急性发作的诱发因子对气道的作用对气道的作用 组胺组胺(和类胰蛋白酶和类胰蛋白酶)平滑肌收缩平滑肌收缩 粘液分泌粘液分泌 血管扩张血管扩张 导致导致:微
6、血管渗透性增加微血管渗透性增加 血浆和血浆蛋白渗出血浆和血浆蛋白渗出嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞www.katter.nu/vet/granulom.htm 哮喘的主要效应细胞哮喘的主要效应细胞 下列细胞释放的细胞下列细胞释放的细胞因子对其有趋化作用因子对其有趋化作用 肥大细胞肥大细胞 T 细胞细胞 释放颗粒释放颗粒 如主碱基蛋白如主碱基蛋白 细胞毒物质细胞毒物质晚期反应晚期反应 变应原激发后数小时变应原激发后数小时 并不是所有病人都发生此反应并不是所有病人都发生此反应 释放白三烯，如：释放白三烯，如：LTB4 嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞、Th2细胞、巨噬细胞、中性粒细胞的细胞、巨噬细胞、中性粒细
7、胞的趋化和活化趋化和活化 粘附因子上调粘附因子上调 Th2-样细胞因子样细胞因子细胞因子的平衡细胞因子的平衡 Kips JC.Cytokines in Asthma.Eu Resp J 2001;18 suppl.34:24s-33s.促炎因子促炎因子 IL-4(IL-13)引起嗜酸性粒细胞血症和气道反应性增高引起嗜酸性粒细胞血症和气道反应性增高 在哮喘患者中水平增高在哮喘患者中水平增高 影响影响 Th2 分化分化 IL-5 主要影响嗜酸性粒细胞主要影响嗜酸性粒细胞 其它如：其它如：IL-9,TNF-,IL-1 免疫调节细胞因子免疫调节细胞因子 IL-12,IFN-哮喘患者减少哮喘患者减少 促
8、使促使 T 细胞分化为细胞分化为 Th1 细胞细胞 减轻嗜酸性粒细胞血症和气道高反应性减轻嗜酸性粒细胞血症和气道高反应性 IL-18 IL-10 下调下调T 辅助细胞炎症过程辅助细胞炎症过程哮喘的慢性炎症哮喘的慢性炎症Bousquet J et al.Asthma:from bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling.Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1720-45.不仅限于大气道粘膜不仅限于大气道粘膜 可能是细胞凋亡变化的结果可能是细胞凋亡变化的结果 多细胞参与的过程多细胞参与的过程
9、以上仅仅是理论以上仅仅是理论.研究研究Hamid et al.J Allergy Clin Immunol 1997;100(1):44-51.检查了外科切除肺组织中央气道和周围气道的炎症反应检查了外科切除肺组织中央气道和周围气道的炎症反应 检查项目包括检查项目包括:CD3(T 细胞细胞)主碱基蛋白主碱基蛋白MBP(总嗜酸性粒细胞总嗜酸性粒细胞),EG2(活化的活化的嗜酸性粒细胞）嗜酸性粒细胞）抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶(肥大细胞肥大细胞)抗弹性蛋白酶抗弹性蛋白酶(中性粒细胞中性粒细胞)CD68(巨噬细胞巨噬细胞)结果结果结果结果小气道小气道 总嗜酸性粒细胞和活化总嗜酸性粒细胞和活化的嗜酸性粒细胞增
10、加的嗜酸性粒细胞增加 证实了以前研究的结果证实了以前研究的结果大气道大气道 活化的嗜酸性粒细胞主活化的嗜酸性粒细胞主要分布在气道粘膜内层要分布在气道粘膜内层 气道粘膜外层总嗜酸性气道粘膜外层总嗜酸性粒细胞计数增加粒细胞计数增加COPDCOPD慢性炎症慢性炎症涉及涉及3 3种主要炎症细胞种主要炎症细胞巨噬细胞巨噬细胞中性粒细胞中性粒细胞CD8+T 淋巴细胞淋巴细胞氧化剂上皮损伤巨噬细胞 氧化剂上皮损伤巨噬细胞 促炎细胞因子释放 如如 IL-8 和TNF 粘附因子如 ICAM-1 促炎细胞因子释放 如 IL-8,LTB4 中性粒细胞 中性粒细胞中性粒细胞 参与所有类型的参与所有类型的 COPD 但
11、通常只在粘膜和上皮组织中发现但通常只在粘膜和上皮组织中发现 重度重度 COPD除外除外,可以在上皮下组织中发现可以在上皮下组织中发现 IL-8对其有趋化作用对其有趋化作用 IL-8的释放的释放 释放蛋白酶，如中性粒细胞弹性蛋白酶，对上皮细胞释放蛋白酶，如中性粒细胞弹性蛋白酶，对上皮细胞释放释放IL-8发出信号发出信号吸烟者吸烟者 ICAM-1 ICAM-1 和和 IL-8 mRNAIL-8 mRNA水平增高水平增高Respirology 2001;6:187-197吸烟者上皮中性粒细胞浸润吸烟者上皮中性粒细胞浸润Respiration 2001;68:117-128伴随中性粒细胞数量增加伴随中
12、性粒细胞数量增加,代表代表COPDCOPD严重程度加重的严重程度加重的 FEV1 FEV1 下降下降Thorax 1996;51:267-271 痰中中性粒细胞越多，痰中中性粒细胞越多，COPD 程度越重程度越重氧化剂上皮损伤 纤毛运动降低 杯状细胞增加 粘膜分泌增加 纤毛减少 易受病毒感染 CD8+淋巴细胞慢性支气管炎活检标本显示慢性支气管炎活检标本显示CD8+CD8+细胞水平增加细胞水平增加 总总T 淋巴细胞淋巴细胞 CD8+T 淋巴细胞淋巴细胞 CD4+T 淋巴细胞淋巴细胞Chest 117(5)S251CD8+T CD8+T 淋巴细胞淋巴细胞 识别病毒感染细胞表达的识别病毒感染细胞表达
13、的MHC1 分子分子 杀死病毒感染细胞杀死病毒感染细胞 由于反复病毒感染，在由于反复病毒感染，在COPD患者中水平增高患者中水平增高 若持续以高水平存在，可以引起进一步的组织若持续以高水平存在，可以引起进一步的组织损伤损伤周围气道周围气道CD8+CD8+细胞数量与细胞数量与FEV1FEV1%的相关性的相关性Chest 2000;117:303s-317sAm J Respir Crit Care Med 1997;156:1633-1639蛋白酶和蛋白酶抑制剂蛋白酶和蛋白酶抑制剂 正常人两者数量相当正常人两者数量相当 COPD患者患者,蛋白酶增高，蛋白酶抑制剂降低蛋白酶增高，蛋白酶抑制剂降低
14、蛋白酶蛋白酶 引起组织损伤引起组织损伤 -由巨噬细胞由巨噬细胞+中性粒细胞释放中性粒细胞释放 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 -可被香烟烟雾中的氧化物降解，可被香烟烟雾中的氧化物降解，-由巨噬细胞，中性粒细胞由巨噬细胞，中性粒细胞+CD8+细胞释放细胞释放小结小结 哮喘和哮喘和COPD COPD 炎症比较炎症比较哮喘哮喘 由变应原诱发由变应原诱发 嗜酸性粒细胞，肥大嗜酸性粒细胞，肥大细胞细胞,CD4+T 细胞细胞 IL-4,IL-5,IL-13COPD 由烟雾和反复感染诱发由烟雾和反复感染诱发 巨噬细胞，中性粒细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，CD8 T 细胞细胞 IL-8,LTB4,TNF 气道重建气道
15、重建炎症炎症 v v 气道重建气道重建 急性炎症是富血管组织对损伤的反应急性炎症是富血管组织对损伤的反应 COPDCOPD 和和部分哮喘患者用力肺活量的进行性下降标志部分哮喘患者用力肺活量的进行性下降标志着气道炎症由急性转为损伤更为严重的慢性炎症，导致着气道炎症由急性转为损伤更为严重的慢性炎症，导致间质和气道重建和平滑肌的增生间质和气道重建和平滑肌的增生 Adapted from:D.E.Davies&S.T.Holgate(2002)International Journal of Biochemistry&Cell Biology 34,1520-1526.气道气道重建并不一定是异常的过程
16、，全身组织都可以发生重建并不一定是异常的过程，全身组织都可以发生 建造与重建在肺组织内不断进行，但这都是肺组织正常的建造与重建在肺组织内不断进行，但这都是肺组织正常的生理过程，如正常的生理发育。生理过程，如正常的生理发育。重建特点是在受到损伤或发生炎症后，组织的大小和成分增加。重建特点是在受到损伤或发生炎症后，组织的大小和成分增加。在在哮喘和哮喘和COPD患者中，气道重建异常造成不能完全恢复肺功能患者中，气道重建异常造成不能完全恢复肺功能 哮喘患者可以由反复吸入变应原引起，或遗传易感的宿主哮喘患者可以由反复吸入变应原引起，或遗传易感的宿主炎症反应，在炎症反应，在COPD 患者多数似与吸烟有关患
17、者多数似与吸烟有关气道重建的结果气道重建的结果 大气道的改变大气道的改变:-上皮损伤上皮损伤-网状基底膜增厚网状基底膜增厚-支气管平滑肌增粗支气管平滑肌增粗-腔内容物，上皮杯状细胞，粘膜下细胞腔内容物，上皮杯状细胞，粘膜下细胞-血管的改变血管的改变 小气道和肺间质的改变小气道和肺间质的改变:-炎症炎症-杯状细胞杯状细胞-平滑肌平滑肌上皮损伤上皮损伤 浅层上皮细胞损伤引起浅层上皮细胞损伤引起哮喘的普遍特点：哮喘的普遍特点：痰中存在脱落的上皮细胞痰中存在脱落的上皮细胞支气管肺泡灌洗液中上皮细胞增加支气管肺泡灌洗液中上皮细胞增加COPD患者不常见患者不常见.正常气道正常气道-邻近细胞有丝分裂活动邻近
18、细胞有丝分裂活动 哮喘气道哮喘气道 有有证据表明有丝分裂活动受抑制证据表明有丝分裂活动受抑制,导致导致上皮的异常修复。上皮的异常修复。上皮上皮损伤后修复导致上皮持续活化，分泌细胞因损伤后修复导致上皮持续活化，分泌细胞因子和生长因子子和生长因子表皮生长因子表皮生长因子(EGF)EGF)EGF 受体受体(EGFR)在哮喘患者中表达在哮喘患者中表达增加增加FASEB Journal,2000;14;1362-1374 EGFR表达表达 与哮喘严重与哮喘严重程度具有相关性程度具有相关性EGFR 表达与上皮下组织增表达与上皮下组织增厚具有相关性厚具有相关性EGFEGF的作用机制的作用机制 EGF 促进支
19、气管上促进支气管上皮修复皮修复 EGF,与与IL-8,eotaxin,和和RANTES 共同趋化梯度共同趋化梯度 激活纤维母细胞、激活纤维母细胞、肌纤维母细胞，支气肌纤维母细胞，支气管平滑肌，血管诱发管平滑肌，血管诱发气道重建（和炎症）气道重建（和炎症）FASEB Journal,2000;14;1362-1374EGFR EGFR 和治疗和治疗 EGFR EGFR 表达不受糖皮质激素治疗影响表达不受糖皮质激素治疗影响 有报道有报道 EGFR EGFR 表达与慢性炎症反应有关表达与慢性炎症反应有关 EGFR EGFR 有可能成为未来治疗的靶位有可能成为未来治疗的靶位?支气管平滑肌增粗支气管平滑
20、肌增粗 平滑肌以不同方向环平滑肌以不同方向环绕气道，肌肉收缩时，绕气道，肌肉收缩时，导致气道收缩，变短。导致气道收缩，变短。哮喘患者支气管壁平哮喘患者支气管壁平滑肌成分增加滑肌成分增加 COPD患者患者,气道壁增厚气道壁增厚伴随着炎症反应增强，伴随着炎症反应增强，而不是气道重建而不是气道重建哮喘患者平滑肌增加的机制哮喘患者平滑肌增加的机制?肌肉增生和肥大共同起作用肌肉增生和肥大共同起作用 肌细胞增生是主要机制肌细胞增生是主要机制 肌肌纤维母细胞增多也可导致气纤维母细胞增多也可导致气道收缩道收缩血管扩张和平滑肌增粗造成血管扩张和平滑肌增粗造成气道挛缩，对哮喘患者可造成气道挛缩，对哮喘患者可造成致
21、命影响。致命影响。肌纤维细胞肌纤维细胞 作为对变应原的反应，平滑肌细胞增粗，表现为丝状物作为对变应原的反应，平滑肌细胞增粗，表现为丝状物增加，与支气管平滑肌细胞相似，这种过程称为退行性变增加，与支气管平滑肌细胞相似，这种过程称为退行性变 这些退化的肌细胞移行到上皮下，转化成异常表型的这些退化的肌细胞移行到上皮下，转化成异常表型的肌细胞，在使气道增厚的同时导致气道功能异常肌细胞，在使气道增厚的同时导致气道功能异常 肌肌纤维母细胞来源于变应原激发后的纤维母细胞，并纤维母细胞来源于变应原激发后的纤维母细胞，并可导致纤维化。肌纤维细胞来源于肌细胞并通过产生可导致纤维化。肌纤维细胞来源于肌细胞并通过产生
22、异常平滑肌细胞造成气道重建异常平滑肌细胞造成气道重建Adapted from:P.K.Jeffery(2001)Am J Respir Crit Care Med,164.pp s28-s38基底膜增厚基底膜增厚 基底膜增厚是基底膜增厚是哮喘病理哮喘病理变化的特点变化的特点(A)。这种气这种气道重建变化在早期即可道重建变化在早期即可出现，因此不是疾病加出现，因此不是疾病加重或慢性炎症的结果。重或慢性炎症的结果。合并慢性支气管炎或合并慢性支气管炎或COPD 的患者无此种改的患者无此种改变变(B),除非有证据表明除非有证据表明气道受阻具有可逆性气道受阻具有可逆性哮喘和哮喘和COPD COPD 患者
23、基底膜增厚患者基底膜增厚仅仅哮喘患者采用了吸入激素治疗，尽管如此，哮喘患者哮喘患者采用了吸入激素治疗，尽管如此，哮喘患者的基底膜厚度在两级气道水平都是的基底膜厚度在两级气道水平都是COPD患者的两倍患者的两倍Adapted from:P.K.Jeffery(2001)Am J Respir Crit Care Med,164.pp s28-s38 基底膜增厚曾被称为上皮下纤维化，由于胶原抗原簇被基底膜增厚曾被称为上皮下纤维化，由于胶原抗原簇被识别后，基底膜变为免疫抵抗识别后，基底膜变为免疫抵抗 网硬蛋白是基底膜的另一种主要成分，可以补充多种网硬蛋白是基底膜的另一种主要成分，可以补充多种分子，如
24、生长因子，通过连接纤连蛋白和富含韧粘素的分子，如生长因子，通过连接纤连蛋白和富含韧粘素的基质，可以增加基底膜的渗透性，造成水肿，基底膜增基质，可以增加基底膜的渗透性，造成水肿，基底膜增厚厚 网硬蛋白在超微结构上与纤维化过程中的胶原纤维不网硬蛋白在超微结构上与纤维化过程中的胶原纤维不同，由此判断其可能是异常的终产物同，由此判断其可能是异常的终产物?基底膜增厚的机制基底膜增厚的机制?基底膜增厚与哮喘发作频率，气道高反应性和相邻基底膜增厚与哮喘发作频率，气道高反应性和相邻/外外部肌纤维母细胞（纤维母细胞与平滑肌细胞的杂交细胞）部肌纤维母细胞（纤维母细胞与平滑肌细胞的杂交细胞）相关相关 肌纤维母细胞比
25、纤维母细胞有更强的胶原合成能力，这肌纤维母细胞比纤维母细胞有更强的胶原合成能力，这支持了胶原导致基底膜增厚或支持了胶原导致基底膜增厚或“纤维变性理论纤维变性理论”气道壁纤维化是吸烟合并气道壁纤维化是吸烟合并COPD患者小气道的特点患者小气道的特点,但在但在轻度哮喘患者中并未发现这一现象轻度哮喘患者中并未发现这一现象管腔内粘液管腔内粘液 由杯状细胞释放由杯状细胞释放 与炎症细胞一起阻塞管腔与炎症细胞一起阻塞管腔 无症状患者和慢性支气管炎患者或支气管哮喘无症状患者和慢性支气管炎患者或支气管哮喘患者的气道管腔直径无明显差异患者的气道管腔直径无明显差异 慢性支气管炎和支气管哮喘均有杯状细胞增生慢性支气
26、管炎和支气管哮喘均有杯状细胞增生 慢性支气管炎和支气管哮喘患者粘液占管腔的慢性支气管炎和支气管哮喘患者粘液占管腔的比率明显增高，但两组患者间无明显差异比率明显增高，但两组患者间无明显差异但腔内粘液容积/表面积与杯状细胞比率(Vc/Vtot%)/(Sc/Stot%)及明显增高 Vc/Vtot%Sc/Stot%European Respiratory Journal,1996;9;1395-1401 上图数据表示腔内粘液与杯状细胞的关连程度上图数据表示腔内粘液与杯状细胞的关连程度 在支气管哮喘患者中其关连程度增加在支气管哮喘患者中其关连程度增加 杯状细胞分泌粘蛋白的变化使杯状细胞分泌粘蛋白的变化使
27、Vc/Vtot%和和 Sc/Stot%增高，但不受腔内粘蛋白水平影响，支气管哮喘和慢增高，但不受腔内粘蛋白水平影响，支气管哮喘和慢性支气管炎腔内粘蛋白水平相似性支气管炎腔内粘蛋白水平相似粘蛋白释放机制粘蛋白释放机制 中性粒细胞释放蛋白酶诱发粘蛋白的释放中性粒细胞释放蛋白酶诱发粘蛋白的释放 慢性支气管炎患者中，慢性支气管炎患者中，大量中性粒细胞释放蛋白酶大量中性粒细胞释放蛋白酶 杯状细胞释放粘蛋白杯状细胞释放粘蛋白 支气管哮喘患者中支气管哮喘患者中 中性粒细胞释放减少中性粒细胞释放减少 蛋白酶蛋白酶 杯状细胞释放粘蛋白杯状细胞释放粘蛋白 腔内粘液，气道阻塞腔内粘液，气道阻塞慢性支气管炎和支气管哮
28、喘患者粘膜下腺体增大慢性支气管炎和支气管哮喘患者粘膜下腺体增大这些腺体包括两种分泌单位（腺泡）这些腺体包括两种分泌单位（腺泡）-浆液性和粘液性浆液性和粘液性 支气管哮喘患者浆液和粘液腺泡比例正常，但慢性支气管支气管哮喘患者浆液和粘液腺泡比例正常，但慢性支气管炎患者粘液与浆液腺泡比例增高炎患者粘液与浆液腺泡比例增高浆液腺泡释放抗菌物质（溶菌酶、乳铁蛋白和分泌型浆液腺泡释放抗菌物质（溶菌酶、乳铁蛋白和分泌型IgA），因此气道重建过程中浆液腺泡分泌减少使细菌定），因此气道重建过程中浆液腺泡分泌减少使细菌定殖，目前认为支气管哮喘无此现象殖，目前认为支气管哮喘无此现象粘膜下腺体粘膜下腺体小气道重建小气道
29、重建小气道小气道/周围气道周围气道直径小于直径小于2mm 的支气管和的支气管和1mm 的细支气管的细支气管正常人数目众多正常人数目众多横截面积大横截面积大 对气道阻力影响不大对气道阻力影响不大 只有大量破坏后才会对气流产生可检测到的影响只有大量破坏后才会对气流产生可检测到的影响研究表明吸烟者的肺部病理改变远远早于任何可检测的气流受限研究表明吸烟者的肺部病理改变远远早于任何可检测的气流受限和和COPD 发病发病 Niewohener 等的研究证实在院外猝死的年轻吸烟者中已存等的研究证实在院外猝死的年轻吸烟者中已存在周围气道的病理改变在周围气道的病理改变.支气管直径减小，与大的细支气管相似支气管直
30、径减小，与大的细支气管相似小气道的细胞类型小气道的细胞类型上皮上皮-无假复层的柱状纤毛上皮，在周围小细支气管细胞呈立方形无假复层的柱状纤毛上皮，在周围小细支气管细胞呈立方形上皮杯状细胞上皮杯状细胞 -小气道数量大量减少小气道数量大量减少 在终末气道和呼吸性细支气管被下述细胞完全取代在终末气道和呼吸性细支气管被下述细胞完全取代Clara 细胞细胞 高柱状无纤毛细胞，含有顶端分泌颗粒高柱状无纤毛细胞，含有顶端分泌颗粒 主要分泌细胞，同时也是纤毛和粘液细胞的祖细胞主要分泌细胞，同时也是纤毛和粘液细胞的祖细胞 通常分泌通常分泌:-细支气管表面活性物质细支气管表面活性物质-低分子量蛋白酶抑制剂低分子量蛋
31、白酶抑制剂(即即ie,抗白细胞蛋白酶或支气管抗白细胞蛋白酶或支气管粘膜蛋白酶抑制剂粘膜蛋白酶抑制剂):痰液中的主要抗弹性蛋白酶族，主痰液中的主要抗弹性蛋白酶族，主要作用为防止气道组织自溶要作用为防止气道组织自溶小气道的细胞类型小气道的细胞类型上皮附着于上皮附着于:网状基底膜网状基底膜 一般薄而有弹性一般薄而有弹性 被平滑肌包绕被平滑肌包绕:平滑肌平滑肌 不同方向散在成束分布不同方向散在成束分布 与大气道占与大气道占1-2%相比，小气道平滑肌比例更大（相比，小气道平滑肌比例更大（5-10%）细支气管总横截面积远远高于其它传导气道，因此细支气管平滑肌细支气管总横截面积远远高于其它传导气道，因此细支
32、气管平滑肌肌张力决定肺内气道阻力肌张力决定肺内气道阻力 平滑肌被粘膜下层包绕平滑肌被粘膜下层包绕:粘膜下层粘膜下层 小气道粘膜下腺数量稀少小气道粘膜下腺数量稀少 与周围外膜和肺实质融合与周围外膜和肺实质融合软骨组织与三级支气管逐渐减少为少量不规则的软骨板，在细支气管消失软骨组织与三级支气管逐渐减少为少量不规则的软骨板，在细支气管消失小气道重建小气道重建 哮喘和哮喘和COPD COPD 气道结构细胞和组织成分的改变气道结构细胞和组织成分的改变细胞细胞COPDCOPD哮喘哮喘上皮细胞上皮细胞鳞状化生鳞状化生脱落脱落杯状细胞杯状细胞增加（粘液化生）增加（粘液化生）增加（有争议）增加（有争议）Clar
33、aClara细胞细胞被杯状细胞取代被杯状细胞取代不完整（有争议）不完整（有争议）网状基底膜网状基底膜正常正常均一性增厚均一性增厚平滑肌平滑肌肥大肥大无（大气道增厚）无（大气道增厚）粘膜下层粘膜下层密度增加密度增加正常正常哮喘气道上皮脱落哮喘气道上皮脱落有报道哮喘气道上皮损伤和脱落有报道哮喘气道上皮损伤和脱落 尸检标本：但变异性大尸检标本：但变异性大 痰标本：脱落上皮细胞痰标本：脱落上皮细胞(Creola 小体小体)支气管肺泡灌洗液标本：上皮细胞增加支气管肺泡灌洗液标本：上皮细胞增加 活检标本：上皮缺失活检标本：上皮缺失但上述证据主要来自于大气道但上述证据主要来自于大气道 痰中痰中Creola
34、小体、小体、BAL 中上皮细胞可能来自于大气道中上皮细胞可能来自于大气道 活检标本来自气管、支气管而不是细支气管活检标本来自气管、支气管而不是细支气管推测在大气道发现的上皮脱落可能也存在于小气道推测在大气道发现的上皮脱落可能也存在于小气道研究表明：活检标本中上皮损伤越严重，气道反应性就越高研究表明：活检标本中上皮损伤越严重，气道反应性就越高COPD 很少发现上皮损伤很少发现上皮损伤COPDCOPD上皮细胞上皮细胞新的实验数据表明上皮脱落只发生于哮喘，而新的实验数据表明上皮脱落只发生于哮喘，而COPD则未发现，则未发现，正如前述，在哮喘患者大气道，上皮有丝分裂受到抑制正如前述，在哮喘患者大气道，
35、上皮有丝分裂受到抑制COPD患者上皮鳞状化生患者上皮鳞状化生 当上皮受到反复损伤时发生，如吸烟的当上皮受到反复损伤时发生，如吸烟的COPD患者患者COPD 粘液腺增生粘液腺增生 大气道存在杯状细胞，因此过多分泌的粘液来自于杯状细胞增生和大气道存在杯状细胞，因此过多分泌的粘液来自于杯状细胞增生和粘膜下腺体的肥大粘膜下腺体的肥大 小气道小气道:杯状细胞正常情况下不存在杯状细胞正常情况下不存在 粘液腺化生粘液腺化生:Clara 细胞分泌，继而杯状细胞增生细胞分泌，继而杯状细胞增生 同大气道一样，存在粘膜下腺体肥大同大气道一样，存在粘膜下腺体肥大.重度吸烟合并重度吸烟合并 COPD,COPD,显示上皮
36、鳞状化生显示上皮鳞状化生COPDCOPD患者患者,小气道小气道Clara Clara 细胞被杯状细胞取代细胞被杯状细胞取代新的杯状细胞在周围气道产生大量的异常的粘液，在气道远端产新的杯状细胞在周围气道产生大量的异常的粘液，在气道远端产生的粘液很难被咳嗽清除。生的粘液很难被咳嗽清除。造成造成COPD患者的持续咳嗽症状患者的持续咳嗽症状另有一种理论，细支气管内的分泌物来自于大气道，而不是在局另有一种理论，细支气管内的分泌物来自于大气道，而不是在局部产生部产生Clara 细胞缺失造成很多影响细胞缺失造成很多影响:使正常表面物质被粘液所取代使正常表面物质被粘液所取代 导致表面张力增高，小气道不稳定，呼
37、气时小气道提前关导致表面张力增高，小气道不稳定，呼气时小气道提前关闭闭 抗弹性蛋白酶缺失抗弹性蛋白酶缺失,通常由通常由 clara 细胞合成，防止气道组织自细胞合成，防止气道组织自溶溶哮喘患者是否存在粘液腺化生尚存在争议哮喘患者是否存在粘液腺化生尚存在争议平滑肌肥大平滑肌肥大 小气道平滑肌增多，小气道平滑肌占全部气道小气道平滑肌增多，小气道平滑肌占全部气道壁比例（壁比例（5-10%）远远高于大气道（）远远高于大气道（1-2%）COPD 患者小气道平滑肌肥大（哮喘大气道平患者小气道平滑肌肥大（哮喘大气道平滑肌肥大）滑肌肥大）研究表明，与无气道阻塞者和哮喘患者相比，研究表明，与无气道阻塞者和哮喘患
38、者相比，15例例COPD 患者小气道只有平滑肌显著增生患者小气道只有平滑肌显著增生 在哮喘和在哮喘和COPD患者中各级气道肌肉组织增多患者中各级气道肌肉组织增多可能是气道高反应性引起气流受限的原因可能是气道高反应性引起气流受限的原因对肺实质的影响对肺实质的影响 COPD COPD 肺气肿肺气肿以持久性的肺容积扩张和肺泡壁破坏为特征。以持久性的肺容积扩张和肺泡壁破坏为特征。由于弹性纤维破坏导致由于弹性纤维破坏导致 T-T-淋巴细胞，中性粒细胞和巨噬细胞释放的蛋白酶淋巴细胞，中性粒细胞和巨噬细胞释放的蛋白酶与小气道外壁相连的肺泡缺失与小气道外壁相连的肺泡缺失非吸烟者和肺气肿患者肺泡的电镜扫描非吸烟
39、者和肺气肿患者肺泡的电镜扫描Chest Chest 2000 117:251s-260s2000 117:251s-260s COPD 肺弹性回缩力下降，顺应性增加，肺泡表面肺弹性回缩力下降，顺应性增加，肺泡表面积减少积减少 气体交换减少导致低氧血症气体交换减少导致低氧血症 即使在肺泡壁缺失的情况下，也可能发生纤即使在肺泡壁缺失的情况下，也可能发生纤维化维化 因此气道结构异常可能由于异常修复，而不是破因此气道结构异常可能由于异常修复，而不是破坏造成坏造成 肺血管床破坏肺血管床破坏 哮喘哮喘 无结构改变无结构改变 肺顺应性正常肺顺应性正常 哮喘哮喘 血管生成血管生成 为大小气道提供营养的血管为大
40、小气道提供营养的血管 常在慢性炎症情况下发生常在慢性炎症情况下发生 为聚集的炎症细胞和增大的气道壁提供营养为聚集的炎症细胞和增大的气道壁提供营养 由多种生长因子诱发由多种生长因子诱发 由炎症细胞和结构细胞释放由炎症细胞和结构细胞释放 如如 VEGF,由上皮细胞释放由上皮细胞释放-哮喘患者气道表达增加哮喘患者气道表达增加对血管的影响对血管的影响 参与气道壁增厚病理过程参与气道壁增厚病理过程 使气道传导性进一步下降使气道传导性进一步下降 新生血管可能存在多种异常新生血管可能存在多种异常 渗漏，内皮功能失调渗漏，内皮功能失调,白细胞粘附增强，对白细胞粘附增强，对P物质敏感物质敏感性异常性异常 可能由
41、此增强组织炎症可能由此增强组织炎症 COPD 无血管生成无血管生成 肺动脉结构异常肺动脉结构异常 内膜增厚内膜增厚 平滑肌细胞增生，弹性纤维和胶原纤维沉积平滑肌细胞增生，弹性纤维和胶原纤维沉积 中层肥大中层肥大 血管收缩血管收缩 内皮功能失调造成内皮源性舒张因子释放异常内皮功能失调造成内皮源性舒张因子释放异常 上述异常导致血管狭窄和阻塞上述异常导致血管狭窄和阻塞 肺动脉高压肺动脉高压气道重建气道重建 COPD 患者肺组织破坏，周围气道重建，患者肺组织破坏，周围气道重建，而哮喘患者与此不同，病变主要在近端而哮喘患者与此不同，病变主要在近端大气道大气道 两者相比，这可能病理改变的最主要不两者相比，这可能病理改变的最主要不同之处。同之处。结论结论Respiration 2001;68:117-128
