1、麻风反应及其治疗中国CDC麻风病控制中心12345678910111213141516一、麻风反应的定义 在麻风病治疗前，治疗中或完成治疗后，突然出现急性麻风症状和体征，临床上有皮损，红肿触痛，神经肿痛，常伴功能丧失。可出现新皮损。麻风反应可出现麻风病所有的急性症状。麻风反应引起症状常是促病人首次就医的原因。因些早期识别和治疗反应很重要，否则神经和眼睛的损害严重，结果不可逆转。17二、麻风反应的机理I型反应：升级或逆向反应，属于细胞介导的迟发性超敏反应。T淋巴细胞与麻风菌抗原接触后，激活，并释放巨噬细胞趋化、凝聚、移动抑制、转移因子、淋巴毒素等吸引巨噬细胞浸润。引起炎症的时间为24-48小时。
2、临床表现取决于抗原暴露的地点和种类。皮损内抗原-皮肤I型反应，神经内抗原-神经I型反应。在产褥期或泌乳期或在不利条件下导致某种因子的抑制作用减弱或崩溃，使免疫平衡紊乱，易导致迟发性超敏反应的发生。18二、麻风反应的机理 降级反应：在I型反应中，可遇到未经治疗的病人，在诱因刺激下发生型别向瘤型端转变，称之为降级反应。此时病人细胞免疫功能降低，T细胞减少，B细胞增加，IgG增加，麻风菌数量增加，机体对麻风菌的反应性下降。19二、麻风反应的机理II型反应：又称ENL，与CIC有关，属于抗原抗体反应。有人证实在ENL损害中有IgG、IgM和补体成份。而无ENL的瘤型麻风损害中缺乏。抗原量少于抗体或两者
3、成合适比例形成不溶性大分子复合物，易被巨噬细胞吞噬；抗原量显著大于抗体量形成小的可溶性复合物，通过肾脏排出体外；抗原量稍多于抗体量形成中等大小复合物分子量100万左右，沉降系数19S左右，不易被吞噬，悬浮于血流中。20二、麻风反应的机理在瘤型病人中大量麻风菌抗原在于巨噬细胞内，使之在血液和间质中有效地与抗体分开。巨噬细胞突然释放抗原，当抗原量稍多于抗体量时，形成中等大小复合物，沉降系数为19S，不易被吞噬细胞吞噬，悬浮在血流中，最终沉积在毛细血管基底膜上，激活补体，吸引中性白细胞聚集在复合物周围，吞噬并释放溶酶体酶、蛋白酶等，出现组织损伤。21二、麻风反应的机理露西奥现象：其病理机制尚不太清楚
4、，但与麻风菌广泛侵犯小血管内皮细胞，引起小动脉坏死有关。是一种急性过敏性血管炎。是属于II型反应的特殊类型。血管基底膜有抗原抗体复合物沉积，阻塞毛细血管，引起皮肤炎症、缺血坏死，可以看作是ENL的特殊类型。22三、麻风反应的病理改变 I型反应时，皮损内表现为上皮样细胞肉芽肿，淋巴细胞密集浸润，组织水肿明显，麻风菌很少，切片中示神经破坏，神经组织在肉芽肿损害内难以辨认，组织水肿和淋巴细胞浸润，大部分淋巴细胞在反应高峰时呈激活状态，在反应消退时，神经组织内通常找不到麻风菌。23三、麻风反应的病理改变I型反应时，神经干组织内的病理表现为上皮样细胞肉芽肿，淋巴细胞密集浸润，组织水肿明显，神经组织内麻风
5、菌很少。但在BL病人反应时，神经干内通常可找到较多麻风菌。有证据支持周围神经内的抗原是界线类麻风反应时功能丧失的原因。24三、麻风反应的病理改变ENL组织学特征是大量中性粒细胞浸润，麻风巨噬细胞肉芽肿内包含大量呈颗粒状麻风菌，血管内皮细胞肿胀和水肿，血管壁有粒细胞浸润。这些病人血液和间质液中含大量抗原，同时有大量抗麻风菌抗体。25三、麻风反应的病理改变 ENL时，神经干一般变化不大，表现为许旺氏细胞空泡化，内含较多麻风菌，神经轴突有去髓化，损伤和破坏。尽管神经内细菌很多，但炎症可以轻微，但以后神经纤维化，功能丧失。偶尔神经干内可见到ENL损害，有中性白细胞浸润和微脓肿形成。26四、麻风反应的诱
6、因 妊娠、手术、分娩、间发感染、酗酒、精神创伤、过度疲劳和接种疫苗等可成为反应的诱发因素。这些诱因干扰体内免疫系统的平衡状态，造成平衡调节机制紊乱，从而诱发麻风反应。27五、反应的临床表现和诊断I型反应皮肤表现：主要发生于BT、BB、BL。临床上皮损在几天或几周内红肿高起，触痛，可出现新皮损;可出现手足水肿，特别是有反应皮损的手足末端水肿更明显。如果是MB病人降级反应，皮损可呈瘤型病风的皮损;如反应剧烈，皮损可肿胀变脆，以致发生溃疡;当反应开始消退时，皮损干燥脱屑和最后变平，留下皱折的浅色斑和麻木（皮神经破坏）。28五、麻风反应临床表现和诊断I型反应神经症状：神经炎是I型反应最重要的部分，它可
7、与皮肤反应一起发生，也可以独立发生。有时仅一条神经干受累，有时则多条神经干受累。以尺神经受累最常见。神经炎的表现是神经粗大、触痛。有时神经可显著粗大，如尺神经直径可达23cm，功能丧失明显。有时手、足和面部的肌肉在2436小时内突然瘫痪，出现垂腕垂足和面瘫。29五、麻风反应临床表现和诊断 I型反应时有些病人神经炎症状和体征较温和，轻度触痛或甚至无触痛，只有触摸时才觉疼痛。该神经支配的皮肤麻木区通常有扩大或该神经支配的肌肉逐渐无力。有人认为麻风病人通常有神经炎（皮神经或神经干炎），在反应时更时如此，只是医务人员没有仔细检查或者神经炎的症状温和轻微而未发现。30五、麻风反应临床表现和诊断I型反应全
8、身症状：严重I型反应可伴有全身症状，有低热，不适和厌食。有时可有手足和面部水肿。31五、麻风反应临床表现和诊断I型反应危险因素：1、BT（20%50%），2、泛发型皮损者比局限型损害者高10倍，3、查菌阴性BT病人，可能与这些病人体内有更多的抗原被机体淋巴细胞识别有关。4、强力杀菌药治疗后（BT3-6个月内，BL3-12个月）32五、麻风反应临床表现和诊断I反应持续时间差别很大，未经治疗的I型反应可持续数月或数年。BT一般为39个月，BL可持续15个月或更长，且难以控制。这种个体和性别差异使难以制定一个治疗反应的标准方案。即使治疗反应，反应也易反复发生，故抗反应治疗必须连续数月到1年以上。33
9、五、麻风反应临床表现和诊断降级反应表现：未经治疗BT病人可发生降级反应，其诱发因素有妊娠，感染，疫苗接种和精神压力等。临床表现不如逆向反应那样剧烈，但皮损和神经损伤更加广泛，细菌增多，呈现瘤型特征。在这型病人中，降级反应至BL时可自行中止，但化疗后易发生I型反应。34五、麻风反应临床表现和诊断如出现以下情况之一考虑为严重I型反应：1、一条或多条神经痛或压痛，伴有神经功能丧失；2、近期6个月内手足肌力减弱；3、近6个月内一处掌或跖部有2个点以上部位感觉丧失；4、主要神经干或眼部有I型反应皮损（容易导致兔眼面瘫）。35五、麻风反应临床表现和诊断II型反应：发生于LL和少数BL病人，表现为直径25m
10、m结节性红斑，有触痛，可很表浅，突出于皮面或位置较深，只能触及。损害局部呈圆型，边界模糊，淡红，鲜红和暗红色。可形成脓疱，破溃后形成溃疡，有脓性分泌物渗出，有些部位可结痂。其中含很多中性粒细胞和碎裂的抗酸菌，BI通常 34+，细菌为颗粒状。但培养是无菌的。ENL常成群出现，当旧损害消退时，新的损害又发生，损害一般持续几天时间。消退的ENL是青肿状和紫色。少见皮损表现：水疱，红斑，单个充血性结节等多形红斑样皮损。363738五、麻风反应临床表现和诊断ENL可出现于瘤型浸润的任何部位，但面部和肢体伸侧常见，皮损在同一部位可反复发生，如无完全消退，可形成慢性脂膜炎，持续数月或数年，大面积的皮肤和皮下
11、组织炎症可引起皮下筋膜、肌肉、骨骼固定，导致手足甚至面部僵硬。这些组织因缺乏血管可形成轻度溃疡，常难以愈合。型反应也可引起神经炎。在严重反应中，神经可有肿大，疼痛，丧失功能，但与I型反应比，症状较轻。需仔细检查才能发现功能丧失。39五、麻风反应临床表现和诊断II型反应：虹膜炎和巩膜炎常见。上呼吸道症状如鼻出血可加重，硬腭可穿孔。急性睾丸炎，睾丸肿大疼痛，以后迅速萎缩或轻度疼痛肿胀，渐失去功能。淋巴结肿大，触痛，但淋巴结很少坏死化脓。手足关节常可发炎、有时整个手部水肿。全身症状。可有发热，疲倦，头痛、厌食、失眠，脾肿大，蛋白尿，肾功能短暂异常。40印度报告在一家大学医院中收住133例麻风2型反应
12、病人情况。瘤型偏瘤型住院病人类型72.9%25.5%ENL71.0%44.0%多形红斑13%32%露西奥现象15.423.641五、麻风反应临床表现和诊断如出现以下之一情况考虑为严重II型反应；1、结节性红斑破溃；2、近期神经功能丧失；3、虹膜睫状体炎；4、睾丸炎。42五、麻风反应临床表现和诊断II型反应高危因素：未经治的病人可发生；50%LL和25%BL麻风病人在治疗后，常常在存在大量死菌且MI5时发生。1、BLLL、2、青春期患麻风，3、高BI，4、治疗后46个月等。43五、麻风反应临床表现和诊断 Lucio现象：肢体皮肤呈弥漫性浸润，无结节损害，初期肢体远端发生散在红斑，边界模糊，有触痛
13、。数天后红斑损害中心呈紫黑色，出现皮肤坏死，破后形成深溃疡，边缘不齐，呈三角形或多角形，愈合缓慢。损害从四肢远端向近端发展。愈后形成干燥棕色结痂，脱落后留下不明显疤痕。44五、麻风反应临床表现和诊断Lucio现象是机体对麻风菌超敏，病理组织像有伴小血管坏死的麻风反应，其内皮细胞广泛被麻风菌侵犯，多形白细胞浸润，汗腺坏死，小动脉血栓形成，血管壁有纤维样物质沉积，组织细胞和内皮细胞内见大量AFB菌球。45五、麻风反应临床表现和诊断混合型麻风反应：比较少见。同时有 ENL和1型反应的皮损（1型反应皮损主要表现为红色斑块。有的病人有轻度ENL，同时有剧烈神经痛或触痛，经反应停和小剂量皮质类固醇治疗效果
14、差。这类病人也可能是混合型麻风反应。46印度报告有1例33岁男性，BI为3.25，形态指数为0，身体上出现疼痛的病理证实的ENL，在检查时同时有大的红色水肿性，非麻木性斑块，病理证实为 1型反应。病人用B663100毫克，每天3次加盐酸氯喹和激素治疗，反应控制。47五、麻风反应的预防避免反应诱发因素，休息，避免疲劳感染等。对新病人说明开始治疗后有可能发生反应，一旦出现反应应尽快找专业医生就诊。如初诊时病人皮损很红，轻度水肿，MDT开始后，肯定会发生反应，要密切观察。孕妇在产后412周易发生逆向反应；面部有斑块的儿童或成人也易发生面神经的I型反应，出现面瘫。BT、BB和BL病人在诊断时或以后如有
15、神经触痛，要怀疑逆向反应神经炎，要给予一个疗程的皮质类固醇。如在过去36个月内发生过神经损害，必须给予皮质类固醇治疗。48六、国外麻风反应情况（I型反应）Lockwood还报告在反应患者中43.1%者仅有皮损，22.7%兼有反应皮损和神经炎，31.8%仅有神经炎，以尺神经最常受累。49治疗对I型反应的影响，学者的看法不一。有人认为药物的杀菌作用越强，发生I型反应的频率越高，但世界卫生组织的专家认为尚缺乏证据。有人认为疗程越短，发生反应的频率和程度加重，有待研究。50菲律宾报告300例病人分别用1年和 2年MDT发生反应的情况，观察时间为开始治疗后48个月为终点。发现12个月组59例反应，24月
16、组有36例反应。12月组的病人比24月组的病人发生2型反应的危险高9倍。可能于细菌清除前过早停药有关，另外B663有抑制ENL作用。51八、麻风反应处理原则：治疗麻风反应最成功的方法是早期诊断和尽早开始抗反应治疗，并去除可能的麻风反应诱发因素和处理其他合并症。告诉病人关于反应的症状和体征，让他们发生反应后尽快找医生；告诉病人反应可以治疗的；反应不是治疗的副作用；不是证明治疗无效。52处理措施：1 身心休息，情绪波动可诱发反应，因此可给于镇静剂，镇静剂还可以减轻神经炎过程。2 镇痛剂：阿斯匹林是一个价廉有效的控制轻度疼痛的药物，每次0.3，一日4次，就餐时服用，症状改善后减量。3 给予复合维生素
17、B、维生素B1、钙和镁离子，有人发现镁有助于减轻感觉异常。在瘤型麻风患者中复合维生素B有助于恢复神经功能，减少反应发作频率。53八、麻风反应处理4 处理合并症：如治疗贫血、纠正营养不良、治疗寄生虫和细菌感染。5 抗反应治疗：1）氯喹：对轻度反应有效。每次125mg，每日2次。该药与阿斯匹林合用更有效。但要注意药物的副作用，有光敏，瘙痒，胃肠道不适，视力模糊和心律紊乱。54八、麻风反应处理2）反应停：对II型反应有特效，II型反应首选，并有助于病人撤掉激素。最初每次100mg，一日3次，以后逐渐每周减量100mg，直到逐渐减量至每日50mg。美国Gelber报告反应停对90%以上的麻风II型反应
18、有效。发热和皮损在几天内消退，其他症状如神经炎，淋巴结炎，睾丸炎也消退。小剂量100-200mg也有效。在维持量时，小剂量就能预防反应复发。该药能引起畸胎和中毒性神经炎。故对妊娠妇女禁用，尤其是停经2个月以上者禁用，育龄妇女慎用。用药后后发生中毒性神经炎的药物总量一般是40-50克时发生。其他副作用为口干，嗜睡，疲乏，白细胞下降，心律缓慢等。55八、麻风反应处理3)B663：对顽固ENL，皮质激素不能减量和不能用反应停者可用B663，在成人，每日用量300mg，治疗3个月，以后减量。该药与反应停合用（300mg）可作为控制激素依赖的II型反应状态。有助于减少激素的用量。该药起效缓慢，常在服药1
19、 个月左右才见效。该药的副作用为皮肤红染。在大剂量口服时可有胃肠道不适，视力模糊，皮肤干燥等。56 B663对I型麻风反应效果 尽管B663对I型反应无效，但有人认为，B663能帮助预防和可能降低神经内炎症水肿，但不能像激素一样快速有效地减轻神经水肿。由于B663有抗炎作用，而且瘤型病人神经内有很多麻风菌，B663可减少神经内炎症程度，这种神经炎的机制与I型反应的机制是不一样的。57八、麻风反应处理4)皮质类固醇激素：是控制I型反应最有效的首选药物，对II型反应中的虹膜炎，神经炎，肌肉无力，副睾睾丸炎和ENL也有效。初始剂量要大，治疗I型反应时应在2448小时内控制疼痛和神经痛，维持量应足够，
20、防止神经痛的反跳。58Suggested course of prednisolone40 mg(8 tablets)every morning for 14 days30 mg(6 tablets)every morning for 14 days20 mg(4 tablets)every morning for 14 days15 mg(3 tablets)every morning for 14 days10 mg(2 tablets)every morning for 14 days5 mg(1 tablets)every morning for 14 daysNote:Continu
21、e rest and aspirin or paracetamol as requiredExamine the patient every 14 days before reducing the doseIf there is no improvement or worsening,refer to hospitalContinue MDT regularly59八、麻风反应处理5)雷公藤：对I型或II型反应都有效，但由于有一定毒性，轻型I型反应一般不用。只用于中度或重度严重反应。初始剂量为8片/日，分4次服，以后视反应程度，可减量至6片或4片/日。此药宜与其他抗反应药如反应停，强的松合用，
22、可减少其他抗反应药的剂量。该药有一定毒性，有白细胞减少，月经不调，心脏损害等。60八、麻风反应处理6、环孢素：有些患者I型反应对糖皮质类固醇治疗反应差，需要一个新的较好的免疫抑制剂。环孢素是一个有潜力的药物，该药没有骨髓抑制作用，并已经广泛用于自身免疫性疾病多年。有作者报告用环孢素5mg/kg/d，分2 次口服，治疗3个月和治疗最初5天内加泼尼松40mg/d，治疗3例麻风I型反应患者取得良好效果。该药用药前需做过敏试验，并准备好肾上腺素，抗过敏药及氧气。肾功能不全，妊娠、哺乳期妇女禁用。61八、麻风反应处理7、硫唑嘌呤：Rachel用硫唑嘌呤3mg/kg/d，疗程6个月，合并泼尼松40mg/d
23、方案治疗13例I型反应患者，Sharon则用硫唑嘌呤3mg/kg/d，疗程3个月，合并2个月的泼尼松40mg/d方案治疗21例I型反应患者，均有一定效果，认为硫唑嘌呤是一个安全的药物，可减少糖皮质类固醇的剂量。该药对老年人、肾或肝脏功能不全者建议使用最低剂量。不良反应有骨髓抑制，增加对真菌和细菌感染的易感性。62八、麻风反应处理8、己酮可可碱（潘通）：有免疫抑制作用，可能抑制TNF-和其他细胞因子的合成。作者采用沙利度胺和己酮可可碱随机双盲对照治疗II型反应，沙利度胺组有效率为95%,而己酮可可碱组则为62.5%。作者认为在应用沙利度胺有禁忌症时，可选用己酮可可碱治疗。该药在急性心梗、大出血及
24、视网膜出血时禁用。严重冠状动脉硬化及脑动脉硬化伴有高血压、心率紊乱、低血压或严重肾功能不全时慎用。妊娠和哺乳期妇女哺推荐使用。药物不良反应有恶心、呕吐、腹胀、偶见眩晕、头痛。罕见皮疹或全身过敏反应。63八、麻风反应处理9.秋水仙硷：Katkar（2019）报告用秋水仙硷1mg，每日1次口服，治疗30例伴II型反应的患者有效。该药可效控制轻、中度II型反应，对神经炎的疗效比激素还要好。对重度II型反应特别是复发型或以前对激素加上B663治疗无效的II型反应患者可试用秋水仙硷。该药对肝肾功能不全者禁用，药物副作用有腹泻、呕吐、麻疹样皮疹及风团、精子减少和缺乏，停药后可出现可逆性神经肌肉性疾病。长期
25、用药应检查血常规，血细胞计数及分类。64八、麻风反应处理I型反应治疗：首选强的松，初始剂量一般为4060 mg，反应严重者剂量可更大，治疗数天控制病情后，应每2-4周减510mg，在最后2周给予5mg/日维持量。BT病人反应需要治疗3-6月。在BL病人疗程应延长，一般需要治疗6个月以上。在现场每日40mg，每2周减5mg的方案可行。每日药物应与抗麻风药物在早上同服.65八、麻风反应处理II型反应治疗：首选反应停，如无反应停可选强的松，每日20-40 mg，以后根据病情调整剂量。休息，氯喹和止痛剂有助于控制轻度II型反应。由于II型反应突然发生，持续期短，故强的松疗程较短，可迅速撤药或反复用药。
26、如果II型反应持续而严重，皮质激素可连续治疗2-3个月，可加上B663 300mg/日，连续治疗2个月，然后减量。B663可帮助激素减量。严重反应应由专业医生治疗，并需要用反应停。66印度报告47例病人应用反应停和激素合用治疗麻风2型反应，目的观察维持量，反应停和激素治疗时间。反应停初始剂量 每天300毫克，分3次服，治疗1个月，每天200毫克，分2次服，治疗1个月，每天100毫克，1次口服，治疗10个月。病人在 3周内症状消失，需要长期服药，只抑制症状，不改变反应病程。67尼泊尔用反应停治疗麻风2型反应的平均时间是19周。12%的病人需要反复用反应停治疗。68印度用反应停维持治疗时间观察反应
27、停维持治疗时间和反应停治疗后的反应复发情况。144例麻风，每天300毫克为初始剂量，逐渐减少到每周2次，每次100毫克，治疗6-8个月。平均治疗8个月后，144例病人，反应复发率为 19%（28例）。69印度有报告33例病人用反应停治疗2型反应根据病情，每天200或300毫克口服，获得治愈时间为3月-1年。5例病人需要每周服药1次，治疗4-6月。副作用为便秘、手足肿胀，低血压、瞌睡70八、麻风反应处理皮质激素应用注意事项：长期应用激素的病人，应教育病人记住自己激素的用量和疗程。其副作用为消化道出血，水肿，低钾血症，高血压，糖尿病，骨质疏松，满月脸，激素性紫癜。副作用常在长期用药后发生。每日剂量
28、在40mg以上时不可突然停药。皮质激素的用药指征为1.急性神经炎 2.急性眼炎（虹膜睫状体炎）3.睾丸炎4.严重ENL伴发热 5.急性喉水肿71九、神经I型反应的治疗 I型反应中都包括神经反应的症状。病人有神经疼痛，触痛，感觉丧失，肌肉瘫痪。皮质激素和反应停都可减轻神经疼痛。皮质激素减轻神经内水肿和缓解对神经纤维的压力。在I型反应中，除了水肿，细胞免疫反应引起的神经内肉芽肿也引起神经纤维的压力。因此必需用抗麻风药，使神经内肉芽肿逐渐消退。72酰胺咪嗪治疗神经痛印度报告应用酰胺咪嗪每天100毫克治疗14例有神经痛的麻风病人，疗程3-6个月。这些病人由于反应用过激素和反应停，但神经痛没有好转。发现
29、12例病人好转，神经痛消失。无药物副作用。73十、急性虹膜炎的治疗 许多老病人在兔眼情况下出现急性眼炎（虹膜睫状体炎），先要排除麻风复发。在发生II型反应时，应每日检查眼睛。急性虹膜睫状体炎是急症，应找眼科医师就诊。麻风专业医师应知道一般处理原则，即应每小时滴1%的可的松眼药水，晚上用可的松眼膏。同时每日2次应用1%的后马托品眼药水散瞳，防止粘连。有后遗症的病人建议将粘连的虹膜切除74十一、急性睾丸炎的治疗 病人需卧床休息，给予止痛剂，皮质激素和悬带支持阴囊治疗。75十二、麻风反应时的抗麻风治疗 在抗麻风反应的同时，应继续原来的抗麻风治疗。PB患者在联合化疗期间发生I型麻风反应，在应用皮质激素时，MDT宜适当延长直到反应消退。在停止MDT的监测期发生麻风反应，不管何型反应，如用皮质类固醇，应同时给予MDT以防细菌（持久菌）繁殖扩散，抗麻风治疗直到反应消退。76十三、麻风反应有合并症时的治疗 有些病人在麻风反应时患上呼吸道，泌尿道感染等，应继续原来抗麻风和抗麻风反应治疗，如应用激素，应按高剂量的病种治疗，不应迭加激素。由于用药过多，千万要注意心肝肾功能的保护，RFP、DDS、雷公藤均有肝毒性，要定期检查内脏功能，防出现药物毒性，一旦出现肝肾损害，应减量或停药，待恢复后再应用77 谢谢！78
