1、诊断试验的评价第一节 概 述1.筛检：是指运用快速、简便的检验、检查或其它措施把健康人群中可能 有病或有缺陷但表面健康的人同那些真正无病的人区分开来。2.诊断：医务人员通过详尽的检查及调查等方法收集信息，经过整理加工 后对患者病情的基本认识和判断，诊断是将病人与可疑有病但实 际无病的人区别开来。筛检试验诊断试验对象不同健康人或无症状的病人病人目的不同把病人及可疑病人与无病者区分开来 病人与可疑有病但实际无病的人区分开来 要求不同快速、简便、高灵敏度科学性、准确性费用不同简单、廉价一般花费较贵处理不同阳性者须进一步作诊断试验以便确诊结果阳性者要随之以治疗 筛检试验与诊断试验的区别第二节 诊断试验
2、的评价设计 （一）确定“金标准”指当前临床医学界公认的诊断疾病最可靠的方法。也称标准诊断。通常，活体病理组织检查、手术探查、尸体解剖，以及特殊影像诊断，或公认的临床诊断标准等作为金标准。其目的就是准确区分受试对象是否为某病患者。（二）研究对象的选择 病例组 病例应为经金标准诊断的患有目标疾病的病人，应包括各种不同临床类型和病期的病例。对照组 应选择经金标准证实没有患目标疾病的其它疾病患者，并且应包括在临床上易与目标疾病混淆的病例。（三）样本量的估计 与研究样本量有关的因素：待评价诊断试验的灵敏度，待评价诊断试验的特异度，显著性检验水平，容许误差。当灵敏度和特异度均接近50时，可用下面的近似公式
3、。n=u2p(1-p)/2 式中u为正态分布中累积概率等于/2时的u值。为容许误差，一般定在0.050.10。p为待评价诊断方法的灵敏度或特异度,灵敏度估计病例组所需样本量，特异度估计对照组所需样本。 当待评价诊断试验的灵敏度或特异度小于20%或大于80%，样本率的分布呈偏态，需要对率进行平方根反正旋转换，并用下面的公式计算样本量。n=57.3 u/sin-1(/sqrt(p(1-p) 例题：假如待评价诊断试验的估计灵敏度为75%，估计特异度55%，试计算病例组和对照组所需要样本量。设=0.05，=0.08 n1=(1.96/0.08)2(1-0.75)0.75=112.5113 n1=(1.
4、96/0.08)2(1-0.55)0.55=148.6149 所以评价该诊断试验病例组样本量为113例，对照组样本量为149例。（四）确定诊断实验的分界值 分界值（cut off value）指划分诊断试验结果正常与异常的标准。l 均数加减标准差法l 百分位数法l 临床判断法l ROC曲线法（五）与金标准同步盲法比较 金标准诊断出来的患病和非患病两组，用待评价的诊断方法对研 究对象进行同步盲法测量，并将结果进行比较。11第三节 诊断试验的评价 将待评诊断试验与诊断目标疾病的标准方法-“金标准”进行同步盲法比较，判定对疾病“诊断”的真实性和价值。金标准 诊断试验 患者非患者合计+真阳性A假阳性B
5、A+B-假阴性C真阴性DC+D合计A+CB+DN表1 诊断试验评价整理表140，137，142，145139，150，146，135145，138，140，145140，144，148，132甲（137cm）乙（139cm）13平均身高平均身高（140cm140cm）？（一）真实性（validity）指诊断实验的测量值与实际值相符合的程度,亦称效度、准确性（accuracy）。u 灵敏度与假阴性率u 特异度与假阳性率u 正确诊断指数u 似然比 灵敏度与假阴性率n 灵敏度(sensitivity，真阳性率)即实际有病而按该诊断试验被正确地判为有病的百分率.n 假阴性率(false negativ
6、e rate，漏诊率)即实际有病，但根据该诊断试验被定为非病者的百分率.%CAA100灵敏度%CAC100假阴性率 特异度与假阳性率 n 特异度(specificity，真阴性率)实际无病按该诊断标准被正确地判为无病的百分率 n 假阳性率(false positive rate，误诊率)即实际无病，但根据该诊断标准被定为有病的百分率%100DBD特异度%DBB100假阳性率3.正确指数 也称约登指数（Youdens index）,是灵敏度和特异度之和减去1。正确指数 （灵敏度十特异度）1 l（假阳性率十假阴性率）4.似然比(likelihood ratio,LR)同时反映灵敏度和特异度的复合指
7、标.阳性结果或阴性结果在患者中出现的概率与非患者出现的概率之比n 阳性似然比 诊断试验结果的真阳性率与假阳性率之比.n 阴性似然比 诊断试验结果的假阴性率与真阴性率之比.特异度灵敏度真阴性率假阴性率1LR特异度灵敏度假阳性率真阳性率1LR(二）可靠性(reliability)又称信度，指某一诊断方法在相同条件下重复测量同一受试者时，所获结果的一致性。影响因素l 受试对象生物学变异 l 观察者 l 实验室条件评价指标1.变异系数2.符合率（agreement/consistency rate）又称一致率，是诊断试验判定的结果与标准诊断的结果相同的数占总受 检人数的比例。100%SCVX%100D
8、CBADA一致率223.ICC（组内相关系数）ICC表示测量个体的差异的方差占总方差的比例，取值0 ICC 1。ICC越接近1，表明测量误差对总方差的影响越小；ICC越接近0，表明测量误差对总方差的影响越大；一般认为，ICC 0.75时，测量结果的可重复性较好 )()()(221122211CRCRNCRCRDANKappa4.Kappa值 Kappa值=实际一致性/非机遇一致性Kappa值 一致性强度 0.4差0.40.75中高度一致 0.75极好的一致性 表2 Kappa值判断标准 24 一 般情况下，不对kappa值做显著性检验，但当kappa值0.6时，需要检验。25评价实例1 欲评价
9、某种方法检测黄曲霉毒素B（AFB1）的血清白蛋白加合物的一致性，某研究者用该方法检测了10名研究对象的血清样本，每份样本重复检测2次，所得数据如下：表5 10名对象血清白蛋白加合物检测结果测次研究对象编号12345678910第一次1.241.182.011.051.231.021.121.731.250.92第二次26变异来源自由度DFSSMSFP对象（组间）91.9110.21244.7920.0001对象（组内）100.0470.005总变异191.958本例方差分析结果如下：由此，可以计算 27评价实例2 用某方法检测DNA样品的纯度，对没份样品重复检测2次，各次测定结果的判断如下表，
10、“+”为达到纯度要求，“-”为未达到纯度要求。试分析该检测方法的一致性：（K=0.722）第二次第一次合计+-+53457-51823合计(三）收 益1.预测值(Predictive value，PV)预测值是根据诊断试验的结果来估计真正患病可能性大小的指标。2.检出新病例及预后3.卫生经济学评价n 阳性预测值（positive predictive value）指诊断试验阳性者患目标疾病的可能性.n 阴性预测值（negative predictive value）是指诊断试验阴性者不患目标疾病的可能性.%100BAA阳性预测值%100DCD阴性预测值ELISA法 微量中和试验 合计COXB阳
11、性COXB阴性+16580245-45730775合计2108101020练习1 某临床医生利用ELISA法检查科萨基病毒（COXB）感染情况，检查结果如下，对该方法进行评价 灵敏度 特异度 正确指数 符合率 假阴性率 假阳性率 阳性似然比 阳性预测值+165 80 患者患者 非患者非患者 4545 730730 计算结果灵敏度=165/（165+45）100%=78.6%假阴性率=45/（165+45）100%=21.4%特异度=730/（80+730）100%=90.1%假阳性率=80/（80+730）100%=9.9%正确指数=7 8.6%+90.1%-1=68.7%符合率=（165+7
12、30）/1020 100%=87.7%阳性似然比=78.6%/9.9%=7.94阳性预测值=165/245=67.3%（四）评价指标的相互关系及其应用 1.灵敏度与特异度表5 糖尿病血糖试验不同血糖水平的灵敏度和特异度分布餐后2小时血糖mg/100ml）灵敏度（）特异度（）截断值的选择标准 若早期诊断有助于病人的治疗和恢复，漏诊会造成严重后果，应将截断值定低一些；治疗效果不理想，误诊会严重影响病人心理、生理，截断值应该定高一些；如果漏诊和误诊同样重要，可把标准定在灵敏度=特异度处；2.预测值与灵敏度、特异度、患病率的关系v 灵敏度越高，阴性预测值越高v 特异度越高，阳性预测值越高36SN=a/
13、（a+c）100%，-PV=d/（c+d）100%SP=d/（b+d）100%，+PV=a/（a+b）100%37n 假设已知样本人群的患病率（P）、诊断实验的灵敏度（Sen）和特异度（Spe），则诊断试验的结果可表述于下表诊断实验实际有病实际无病合计阳性SenP(1-Spe)(1-P)SenP+(1-Spe)(1-P)阴性(1-Sen)PSpe(1-P)(1-Sen)P+Spe(1-P)合计P1-P38v 根据Bayes概率理论，得到下述公式)1)(1(特异度患病率患病率灵敏度患病率灵敏度阳性预测值患病率灵敏度患病率特异度患病率特异度阴性预测值)1()1()1(39患病率受检人数(1)实际患
14、病人数(2)实际未患病人数(3)试验真阳性人数(4)=(2)0.99试验假阳性人数(5)=(3)(1-0.99)总阳性人数(6)=(4)+(5)阳性预测值（%）(7)=(4)/(6)1/1000010000010999909.9999.910100.991/1000100000100999009999910989.021/100100000100099000990990198050.001/1010000010009000099009001080091.67 表6 灵敏度、特异度均为99%的试验在不同患病率人群中的阳性预测值患病率(%)灵敏度(%)特异度(%)诊断结果金标准 合计 阳性预测值(
15、%)阴性预测值(%)糖尿病非糖尿病1.522.999.834205463.0 11698309946 98.8 合计150985010000 1.544.399.0669816440.2 8497529836 99.1 合计150985010000 2.544.399.01119720853.3 1399653979298.6合计250975010000摘自(流行病学进展第4卷，施侣元，1986)表7 灵敏度、特异度和患病率不同时糖尿病诊断结果（四）受试者工作特性曲线(ROC)用真阳性率和假阳性率作图得出的曲线，它可表示灵敏度和特异度之间的关系。41糖尿病血糖试验的ROC曲线 ROC曲线常用来
16、决定最佳临界点，通常最接近左上角那一点，可定为最佳临界点。 ROC曲线也可用来比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值，从而帮助临床医师作出最佳选择。1.提高患病率（验前概率）第四节 提高诊断效率的方法 2.采用联合试验 1）串联：全部诊断试验结果均为阳性者才定为阳性。适用情况：p 虽有几项试验方法，但特异度都不高；p 慢性病，不急需作出判断但要诊断正确；p 当某些诊断方法较昂贵时，可先用简单的实验，提示有患病可能时再行进一步诊断。 2）并联 只要有任何一项诊断试验结果为阳性就可定为阳性。该法可以提高灵敏度。适用情况：p 疾病对人群影响很大，目前只有几项灵敏度不高的实验；p 复诊困难、医疗条件不足
17、地区的病人，需迅速做出诊断；试验结果 尿糖血糖糖尿病病人非糖尿病病人1410331111721357599合计 1997641练习2 联合试验诊断糖尿病的结果串联：全阳为阳，否则为阴并联：一阳即阳，全阴才阴血糖试验 75.3899.58尿糖试验 65.8399.59串联试验 58.7999.73并联试验 82.4199.45实验方法 灵敏度（%）特异度（%）493.联合试验的多元分析Bayes 概率法是指根据一个患者具有多种症状和体征出现的概率，进行判别和诊断某种疾病。若以X1，X2,X3.XM表示各种临床表现；A1 A2 A3 AG表示疾病种类，当一个患者各种症状体征的指标值分别为S1S2S
18、3.Sm,，则属于AG病种的概率如下式：50例：尿路感染的诊断，由于尿路感染的33.5%无症状，诊断主要依靠实验室检查，如尿路细菌学检查，包括尿白细胞镜检、白细胞排泄率等。某医院尿路感染检查结果如下表。51临床表现肾盂肾炎膀胱炎例数%例数%X1（尿频）有6270.455475.00 无2629.551825.00 X2（尿痛）有4450.005069.44 无4450.002230.56 X3（发热）有2831.8268.33 无6068.186691.67 X4（肾区叩痛）有8090.911622.22 无89.095677.78 X5（尿白细胞镜检）10个/HP2427.274461.11
19、 10个/HP6472.732838.89 X6（白细胞排泄率）30万/小时3034.094866.67 30万/小时5865.912433.33 表5 160例尿路感染患者定位诊断的资料若某患者X1-X6的结果分别是 ，试用Bayes概率法进行定位诊断 521.验前概率的计算：肾盂肾炎P(A1)=88/160=55.00%膀胱炎P(A2)=72/160=45.00%2.再用前面公式计算P（A1/S1S2S3S6）的分子，得 A=0.550.70450.50.31820.90910.72730.3409=0.013895 B=0.450.750.69440.08330.22220.38890.
20、6667=533.计算P（A1/S1S2S3S6）P(A1/S1S2S3S6)=A/(A+B)=0.013895/(0.013895+0.001125)=92.51%P(A2/S1S2S3S6)=B/(A+B)=0.001125/(0.013895+0.001125)=7.49%由于P(A1/S1S2S3S6)大，故诊断为肾盂肾炎，其验后概率为92.51%，即该患者有92.51%的可能性是肾盂肾炎。 练习3：某医生对140例糖尿病患者及1020例正常人进行口服葡萄糖2h后血糖实验，若以血糖6.1mmol/L为阳性诊断界值，结果见下表:问题1：计算该试验的灵敏度、特异度、阳性预测值、似然比问题2：若分界点降低为5.8mmol/L，诊断结果阳性有652人，其中526人为非病人组，使计算此时灵敏度和特异度。问题3：降低分界点对假阳性和假阴性影响如何？诊断的血糖水平（6.1mmol/L）金标准合计病人非病人阳性124324448阴性16696712合计1401020116054
