1、1促排卵药物在ARTART中的应用 2 主主 要要 内内 容容 各种方案的临床应用各种方案的临床应用4.3.2.1.辅助生殖药物治疗的方案辅助生殖药物治疗的方案 促排卵促排卵药物的分类药物的分类 概概 述述3 l诱导排卵（ovulation induction，OI)：对排卵障碍患者应用药物或手术方法诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的。l控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS)：以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，其应用对象多有正常排卵功能。辅助生殖技术辅助生殖技术(assisted(assisted reproductiver
2、eproductive technologytechnology，ART)ART)4 促排卵促排卵药物的分类药物的分类 抗雌激素类抗雌激素类克罗米芬克罗米芬(CC)(CC)；芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂来曲唑来曲唑(LE)(LE)；GnGn类类天然天然GnGn和基因重组和基因重组GnGn；促性腺激素释放激素类似物促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)(GnRHa)GnRHGnRH激动剂激动剂(GnRH(GnRHagonist，GnRH-a)GnRH-a)及及GnRHGnRH拮抗剂拮抗剂(GnRH(GnRHantagonist，GnRH-AGnRH-A)；促排卵的辅助用药促排卵的辅助用药:口服避
3、孕药口服避孕药(OC(OC）、二）、二甲双胍；甲双胍；其他：多巴胺其他：多巴胺(DA)(DA)受体激动剂受体激动剂溴隐亭溴隐亭、卡麦角林和诺果宁等。、卡麦角林和诺果宁等。5 促排卵促排卵药物的分类药物的分类抗雌激素类抗雌激素类克罗米芬克罗米芬(CC)(CC)u主要成分为枸橼酸氯米芬；主要成分为枸橼酸氯米芬；u对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用；对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用；u服药当日，其抗雌效应表现为潮热，服药当日，其抗雌效应表现为潮热，3-5d3-5d后表后表现为宫颈黏液和内膜改变；现为宫颈黏液和内膜改变；u与雌激素同用时，可减弱其对子宫内膜厚度的与雌激素同用时，可减弱其对子宫内膜
4、厚度的影响。影响。6 促排卵促排卵药物的分类药物的分类芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂来曲唑来曲唑(LE)(LE)u耐受性好，主要副作用：胃肠道反应。耐受性好，主要副作用：胃肠道反应。u促排机制可能为：促排机制可能为：1 1）阻断雌激素的产生，解除雌激素对下丘脑）阻断雌激素的产生，解除雌激素对下丘脑-垂垂体体-性腺轴的负反馈抑制，导致性腺轴的负反馈抑制，导致GnGn的分泌增加而促的分泌增加而促进卵泡发育；进卵泡发育；2 2）阻断雄激素转化为雌激素，从而增强）阻断雄激素转化为雌激素，从而增强FSHFSH受体受体的表达促使卵泡发育。卵泡内雄激素的蓄积可刺的表达促使卵泡发育。卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛
5、素样生长因子激胰岛素样生长因子-I(IGF-I)-I(IGF-I)及其它自分泌和旁及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周通过分泌因子的表达增多，在外周通过IGF-IIGF-I系统提高系统提高卵巢对激素的反应性。卵巢对激素的反应性。7 促排卵促排卵药物的分类药物的分类GnGn类类天然天然GnGn和基因重组和基因重组GnGnu天然天然GnGn：从绝经妇女尿中提取的：从绝经妇女尿中提取的GnGn，如人绝经促，如人绝经促性腺激素性腺激素(hMG)(hMG)、尿源件人卵泡刺激素、尿源件人卵泡刺激素(uFSH)(uFSH)；从；从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uhC
6、G)(uhCG)；u基因重组基因重组GnGn：重组：重组FSH(rFSH)FSH(rFSH)、重组促黄体生成素、重组促黄体生成素(rLH)(rLH)和重组和重组hCG(rhCG)hCG(rhCG)。8 促排卵促排卵药物的分类药物的分类 促性腺激素释放激素类似物：促性腺激素释放激素类似物：GnRH-aGnRH-au具有更好的稳定性，亲酯性大，与血浆蛋白的具有更好的稳定性，亲酯性大，与血浆蛋白的结合力提高，半衰期长。结合力提高，半衰期长。u分为短效制剂和长效制剂：短效制剂为每日使分为短效制剂和长效制剂：短效制剂为每日使用，而长效制剂有用，而长效制剂有1 1、3 3、4 4、6 6和和1212个月使
7、用个月使用1 1次次之分。之分。9u起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性。复，抑制作用为剂量依赖性。u一项包括一项包括4545个随机对照试验个随机对照试验(RCT)(RCT)共共75117511名妇女的名妇女的MetaMeta分析指出：分析指出：GnRH-AGnRH-A方案和方案和GnRH-aGnRH-a长方案二者在长方案二者在妊娠率和活产率方面无明显统计学差异，但使用妊娠率和活产率方面无明显统计学差异，但使用GnRH-AGnRH-A的患者的患者OHSSOHSS的发生率明显低于使用的发生率明显低于使用GnRH-aGnRH-
8、a的的患者，差异有统计学意义。患者，差异有统计学意义。促排卵促排卵药物的分类药物的分类 促性腺激素释放激素类似物：促性腺激素释放激素类似物：GnRH-AGnRH-A10 促排卵促排卵药物的分类药物的分类促排卵的辅助用药促排卵的辅助用药:口服避孕药口服避孕药(OC(OC）u提前给予提前给予OCOC抑制卵泡发育，可减少功能性卵巢囊肿抑制卵泡发育，可减少功能性卵巢囊肿的发生率，避免的发生率，避免GnRH-aGnRH-a开始用药时的意外妊娠；开始用药时的意外妊娠；u利用利用OCOC调整月经周期的作用，选择促排开始的时间，调整月经周期的作用，选择促排开始的时间，便于合理安排取卵时间及平均分配工作量。便于
9、合理安排取卵时间及平均分配工作量。11 促排卵促排卵药物的分类药物的分类促排卵的辅助用药促排卵的辅助用药:二甲双胍二甲双胍u双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖输出，增加外双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖输出，增加外周组织对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用；周组织对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用；u通过抑制体内通过抑制体内1717羟化酶的活性而降低体内雄激素羟化酶的活性而降低体内雄激素水平；水平；uPCOSPCOS患者中，与安慰剂或不用药组比较，患者中，与安慰剂或不用药组比较，ARTART前或前或中给予二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率、但中给予二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率、但可使可使
10、OHSSOHSS的风险降低的风险降低7070-80-80，可能通过影响颗粒，可能通过影响颗粒细胞上细胞上FSHFSH受体的表达及活性发挥作用。受体的表达及活性发挥作用。12 辅助生殖药物治疗方案辅助生殖药物治疗方案uOIOI方案方案(配合配合IUIIUI或指导同房试孕或指导同房试孕)CCCC芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂GnGnuCOSCOS方案方案GnRH-aGnRH-a长方案长方案GnRH-aGnRH-a短方案短方案GnRH-aGnRH-a超短方案超短方案GnRH-aGnRH-a超长方案超长方案GnRH-AGnRH-A方案方案13 OIOI方案方案CCCC主要用于:lPCOS：一线促排卵治疗
11、。CC诱导排卵妊娠多发生于治疗最初3-6个月，治疗超过6个月不推荐再用；CC成功诱导排卵3-4个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗；轻微男方因素时，建议诱导排卵配合IUI治疗；l黄体功能不足：对于卵泡发育不良的黄体功能不足患者可试行CC诱导排卵；l因排卵不良导致的不孕：建议先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素。CC可有效改善排卵不良；l其它：不明原因不孕症、EMs I或II期等，CC有益于患者获得临床妊娠。14 OIOI方案方案芳香化酶抑制剂主要用于：PCOS：现有的Meta分析和RCT研究结果显示，LE诱导排卵，每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于CC，多胎妊娠率低于CC，出生缺陷无统计
12、学差异，因此LE 可能成为PCOS一线促排卵药物；其它：对不明原因不孕症、EMs I期或II期，LE的疗效尚不明确。15 OIOI方案方案Gn包括uhMG、rFSH、rLH、hCG等。主要用于：l下丘脑下丘脑-垂体中枢排卵障碍：垂体中枢排卵障碍：建议FSH与LH同时促排。推荐hMG为首选用药；建议在诱导排卵时给予雌、孕激素序贯治疗预处理；lPCOSPCOS：二线促排用药，应用于CC抵抗者选择小剂量FSH递增方案：起始量50-75IUd；注射14d卵巢无反应，逐渐加量，7d为一观察期；递增量为前次剂量的50%；最大剂量不超过225IUd；不建议超过6个排卵周期；l黄体功能不足：黄体功能不足：临床
13、经验性应用Gn治疗黄体功能不足；l因排卵不良导致的不孕：因排卵不良导致的不孕：先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素；应用Gn可有效改善排卵不良，但需充分评估利弊后选择适宜剂量；l其它：其它：不明原因不孕症、EMsI-II期，配合IUI治疗有益于妊娠结局。16 COSCOS方案介绍方案介绍GnRH-a长方案COS中最普遍的方案。lGnRH-aGnRH-a可使用短效制剂，也可选用长效缓释制剂。可使用短效制剂，也可选用长效缓释制剂。20132013年年CochraneCochrane分析显示，这两种制剂的临床妊娠率和分析显示，这两种制剂的临床妊娠率和OHSSOHSS率无率无显著差别，但长效制剂的显
14、著差别，但长效制剂的GnGn用量更高，促排天数更长。用量更高，促排天数更长。lGnGn的启动剂量需要根据患者的年龄、基础窦卵泡、基础的启动剂量需要根据患者的年龄、基础窦卵泡、基础FSHFSH和体表面积综合决定。和体表面积综合决定。一般一般3535岁：岁：225-300IU/d225-300IU/d启动；启动；30-3530-35岁：岁：150-225IU/d150-225IU/d或更低剂量启动；或更低剂量启动；3030岁：岁：112.5-150IU/d112.5-150IU/d启动。启动。l用药用药4-5d4-5d后监测卵泡和后监测卵泡和E2E2水平。根据卵泡数、直径和水平。根据卵泡数、直径和
15、FSHFSH、LHLH和和E2E2水平调整水平调整GnGn用量。当用量。当2-32-3个主导卵泡直径达到个主导卵泡直径达到18mm18mm，平均每成熟卵泡平均每成熟卵泡E2E2达达200-300ng/L200-300ng/L时，注射时，注射HCG5000-HCG5000-10000U10000U或或rHCG0.25grHCG0.25g，36-38h36-38h后取卵；通常后取卵；通常GnGn促卵时间为促卵时间为10-13d10-13d。17 COSCOS方案介绍方案介绍GnRH-a长方案 优点：抑制早发抑制早发LHLH峰，减少取消周期数，卵泡同步性好，获峰，减少取消周期数，卵泡同步性好，获卵多
16、，临床妊娠率稳定，可通过调整启动时间避免假日取卵。卵多，临床妊娠率稳定，可通过调整启动时间避免假日取卵。缺点：垂体降调节后的低雌水平导致围绝经期改变，以及黄垂体降调节后的低雌水平导致围绝经期改变，以及黄体功能不足，体功能不足，OHSSOHSS的发生率增加，的发生率增加，GnGn用量、时间和费用均增用量、时间和费用均增加，治疗时间长。激动剂的激发作用可能会产生黄体囊肿。加，治疗时间长。激动剂的激发作用可能会产生黄体囊肿。一般在使用激动剂一般在使用激动剂1 1周后需复查有无囊肿。若囊肿在周后需复查有无囊肿。若囊肿在2cm2cm左右，左右，可进行穿刺引流并送病检。可进行穿刺引流并送病检。201120
17、11年年MetaMeta分析：与短方案和超短方案相比，长方案的获卵分析：与短方案和超短方案相比，长方案的获卵数更多，临床妊娠率更高，但使用的数更多，临床妊娠率更高，但使用的GnGn量也更多。量也更多。18 COSCOS方案介绍方案介绍 GnRH-a短方案 l 利用利用GnRH-aGnRH-a的激发作用，月经第的激发作用，月经第2 2日使用短效激动剂直日使用短效激动剂直至至hCGhCG日，第日，第3 3日用日用GnGn促排。促排。l由于由于GnRH-aGnRH-a的激发作用持续几天，的激发作用持续几天，GnGn促排的第促排的第4-54-5日监测日监测时，时，LHLH水平仍可能高于基础值。水平仍可
18、能高于基础值。l判断是否出现早发判断是否出现早发LHLH峰时应慎重，需结合孕酮水平分析。峰时应慎重，需结合孕酮水平分析。l在卵巢反应正常的人群中，短方案的临床妊娠率低于长方在卵巢反应正常的人群中，短方案的临床妊娠率低于长方案；现多用于卵巢反应不良的患者。案；现多用于卵巢反应不良的患者。19 COSCOS方案介绍方案介绍GnRH-a超短方案 l利用利用GnRH-aGnRH-a的激发作用，月经第的激发作用，月经第2 2日使用短效激动剂，第日使用短效激动剂，第3 3日用日用GnGn促排卵，使用促排卵，使用GnGn的第的第4 4日停用短效激动剂。日停用短效激动剂。l大多应用于卵巢储备差的患者。大多应用
19、于卵巢储备差的患者。20 COSCOS方案介绍方案介绍GnRH-a超长方案 l月经第月经第2 2日注射长效日注射长效GnRH-aGnRH-a全量或半量，全量或半量，28d28d后注射第后注射第2 2次，次，14d14d后根据后根据FSHFSH、LHLH和和E2E2水平、卵泡直径及数量启动水平、卵泡直径及数量启动GnGn促排，促排，或者在首次注射长效或者在首次注射长效GnRH-aGnRH-a全量或半量全量或半量28d28d后，使用短效后，使用短效GnRH-aGnRH-a的同时启动的同时启动GnGn促排。促排。l改良超长方案：黄体中期使用长效改良超长方案：黄体中期使用长效GnRH-aGnRH-a半
20、量，半量，14d14d后再肌后再肌注长效注长效GnRH-aGnRH-a半量，然后再等待半量，然后再等待14d14d后启动后启动GnGn促排。促排。l该方案可能对该方案可能对LHLH抑制较深，需要补充抑制较深，需要补充LHLH或用或用HMGHMG启动。启动。l适用于适用于EMsEMs或反复着床失败患者，卵巢储备较少者慎用。或反复着床失败患者，卵巢储备较少者慎用。21GnRH-A方案 l 卵泡中晚期用卵泡中晚期用GnRH-AGnRH-A抑制提前出现的抑制提前出现的LHLH峰，具有使用峰，具有使用方便、促排时间短、用药少且无方便、促排时间短、用药少且无“flare-up”flare-up”效应、不效
21、应、不产生囊肿、保留垂体反应性、显著降低产生囊肿、保留垂体反应性、显著降低OHSSOHSS等优点。等优点。l用药时机：用药时机：a)a)固定给药：在给予固定给药：在给予GnGn超促排后第超促排后第5-75-7日加用拮抗剂；日加用拮抗剂；b)b)灵活给药：根据卵泡大小和灵活给药：根据卵泡大小和LHLH水平加用拮抗剂，一般水平加用拮抗剂，一般选择主导卵泡直径达选择主导卵泡直径达14mm14mm或者或者LH10IU/LLH10IU/L时加用。时加用。lLHLH添加：卵泡发育中晚期，当添加：卵泡发育中晚期，当LH1LH1 IU/LIU/L或高龄或高龄(年龄年龄3838岁岁)低反应患者可考虑加用低反应患
22、者可考虑加用rLHrLH 75-150IU/d75-150IU/d。COSCOS方案介绍方案介绍22 各种方案的临床应用各种方案的临床应用卵巢正常反应人群 年龄年龄35岁；岁；卵巢储备功能正常卵巢储备功能正常1.0-1.4g/L抗苗勒管激素抗苗勒管激素(AMH)3.5-4.0)g/L，AFC为为7-l4个，基础个，基础FSH10IU/L；既往无卵巢低反应或高反应的既往无卵巢低反应或高反应的IVF周期取消史。周期取消史。治疗方案：正常反应患者治疗方案：正常反应患者COH的目标是提高卵子质量，尽的目标是提高卵子质量，尽可能获得最佳的可能获得最佳的IVF结局。最合适的获卵数目为结局。最合适的获卵数目
23、为5-l5个，卵个，卵子成熟率高，质量佳，能够获得较好的子成熟率高，质量佳，能够获得较好的IVF临床结局。临床结局。23 各种方案的临床应用各种方案的临床应用卵巢正常反应人群 GnRH-a长方案：优于其它常规促排方案及微刺激方案，长方案：优于其它常规促排方案及微刺激方案，其获卵数、临床妊娠率和持续妊娠率显著增加。有利于卵泡其获卵数、临床妊娠率和持续妊娠率显著增加。有利于卵泡生长发育的同步化，可增加高质量卵子数目及提高子宫内膜生长发育的同步化，可增加高质量卵子数目及提高子宫内膜容受性。容受性。GnRH-A方案：其与激动剂长方案的妊娠结局相似。由于方案：其与激动剂长方案的妊娠结局相似。由于拮抗剂方
24、案用药时间短、简单方便、患者治疗费等负担轻，拮抗剂方案用药时间短、简单方便、患者治疗费等负担轻，依从性好，因此越来越受到青睐。依从性好，因此越来越受到青睐。24 各种方案的临床应用各种方案的临床应用卵巢高反应人群 年龄：年轻女性高反应者多，一般年龄：年轻女性高反应者多，一般4.5IU预测高反应的假阳性和假阴性率均较低；预测高反应的假阳性和假阴性率均较低；月经周期：周期长的稀发者发生高反应的几率大；月经周期：周期长的稀发者发生高反应的几率大；对促排药物的反应：在既往的促排周期中有多卵泡对促排药物的反应：在既往的促排周期中有多卵泡(直径直径12-14mm卵泡卵泡15个个)发育，或采卵数目发育，或采
25、卵数目18个，或既往有个，或既往有OHSS发生。发生。25 各种方案的临床应用各种方案的临床应用卵巢高反应人群 常用治疗方案：常用治疗方案：GnRH-A方案：通常方案：通常Gn100-200IU/d启动，超声监测卵泡启动，超声监测卵泡生长速度以调节生长速度以调节Gn用量，主张逐渐增量方案，一次增量用量，主张逐渐增量方案，一次增量37.5-75.0IU；可用；可用GnRH-a/降低剂量降低剂量hcG(3000-5000IU)，即即GnRH-a+hCG降量双扳机可防止卵巢过度刺激；降量双扳机可防止卵巢过度刺激；不成熟卵体外成熟不成熟卵体外成熟(IVM)方案：减少应用方案：减少应用Gn的天数卵泡的天
26、数卵泡生长至生长至14mm采卵、体外培养成熟后行采卵、体外培养成熟后行ICSI；微刺激方案：微刺激方案：CC+小剂量小剂量Gn/LE+小剂量小剂量Gn。26 各种方案的临床应用各种方案的临床应用卵巢低反应(poor ovarian response，POR)人群 至少满足以下至少满足以下3条中的条中的2条即可诊断：条即可诊断：高龄高龄(40岁）或存在卵巢反应不良的其它危险因素；岁）或存在卵巢反应不良的其它危险因素；前次前次IVF周期周期POR，常规方案获卵，常规方案获卵3个；个；卵巢储备下降卵巢储备下降(AFC57个或个或AMH10mm的卵泡，的卵泡，E2658.8-732.0pmol/L；卵
27、泡发育缓慢，由直径增长；卵泡发育缓慢，由直径增长l-2mm/d减缓至减缓至3d内增长内增长2mm。u降调节后垂体抑制过深，而患者又缺乏内源性降调节后垂体抑制过深，而患者又缺乏内源性LH是是SOR的的主要原因；卵巢储备不足、携带主要原因；卵巢储备不足、携带LH变异体、变异体、GnRH-a剂量剂量过大等也是慢反应的成因。过大等也是慢反应的成因。29 各种方案的临床应用各种方案的临床应用卵巢慢反应人群的处理：增加增加FSH剂量；剂量；添加外源性添加外源性LH；进入周期前预处理：进入周期前预处理：如果选择GnRH-a垂体降调节长方案，可考虑应用半量长效针剂甚至1/4-1/3剂量，以防止对垂体抑制过深。
28、当LH1.0IU/L时，也可考虑适当后推Gn使用时间；还可考虑启动Gn时即应用含有LH成分的制剂；选用非降调节周期促排卵治疗：选用非降调节周期促排卵治疗：当患者存在SOR病史甚至不良促排卵结局时，可以考虑更改方案。30 预处理及辅助治疗预处理及辅助治疗u口服避孕药口服避孕药u二甲双胍二甲双胍u脱氢表雄酮脱氢表雄酮(DHEA)u人重组生长激素人重组生长激素31u促排卵过程有张有弛；促排卵过程有张有弛；u综合评估患者生育功能，个性化治疗；综合评估患者生育功能，个性化治疗；u全面调整内分泌状态；全面调整内分泌状态；u避免无指针的促排卵治疗；避免无指针的促排卵治疗；u在促排治疗中，关注患者的心理状态；在促排治疗中，关注患者的心理状态；u生殖内分泌的基础生殖内分泌的基础+临床经验！临床经验！32
