1、高品质的肉毒毒素高品质的肉毒毒素 1 BOTOX历史和发展 BOTOX是什么？BOTOX如何作用？BOTOX能否长期使用？BOTOX的使用注意事项 BOTOX为何能畅销全球？2PPT课件3PPT课件FDA批准用于批准用于颈部肌张力障碍颈部肌张力障碍FDA批准用于批准用于重度原发性腋窝多汗症重度原发性腋窝多汗症保妥适保妥适（2006年进入中国）年进入中国）CFDA批准用于皱眉纹批准用于皱眉纹首次分离首次分离A型肉毒毒素型肉毒毒素1920s1978198920002002200420091991FDA=United States Food and Drug Administration.Oculi
2、num用于人类用于人类的第一次治疗测试的第一次治疗测试Allen Scott博士FDA批准批准Oculinum用于治疗用于治疗睑痉挛和斜视睑痉挛和斜视FDA批准用于批准用于中度至重度眉间纹中度至重度眉间纹艾尔建将产品名改为艾尔建将产品名改为BOTOX（保妥适（保妥适）4PPT课件眼外眦皱纹（鱼尾纹）眼外眦皱纹（鱼尾纹）上肢痉挛上肢痉挛2010.32010.102011.82013.920142013.1FDA=United States Food and Drug Administration.慢性偏头痛慢性偏头痛神经性尿失禁神经性尿失禁膀胱过度活动综合征膀胱过度活动综合征5PPT课件 眼睑痉
3、挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍 暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹6PPT课件25年的上市后临床经验65项随机、安慰剂对照临床试验115,000名患者参与了艾尔建申办的试验2治疗指南（如AAN、NIH）推荐的治疗方法得到最广泛研究的神经毒素，发表了超过2,500篇关于保妥适的同行评议文献3AAN=American Academy of Neurology，美国神经学会；NIH=National Institutes of Health，美国国立健康研究所。1,2.艾尔建医学事务部资料备索;3.艾尔建全球文献和信息部资料备索BOTOX保保妥适妥适（A
4、型肉毒毒素）型肉毒毒素）7PPT课件BOTOX药物成份药物成份8PPT课件终产品源自活体终产品源自活体 肉毒梭菌肉毒梭菌菌株菌株7种不同的类型：种不同的类型：A型至型至G型型1纯化的蛋白质纯化的蛋白质1复合分子结构复合分子结构1不是化学合成的药物；不容易复制不是化学合成的药物；不容易复制1生产工艺在很大程度上决定产品特性生产工艺在很大程度上决定产品特性2（结构、制剂、剂量、风险（结构、制剂、剂量、风险-获益比）获益比）1.Poulin B,et al.Botulinum J.2008;1:14-87.2.Klein AW,et al.Plast Reconstr Surg.2008;121:4
5、13e-422e.9PPT课件 BOTOX结构结构1级：氨基酸序列2级：局部折叠3级：整体折叠+Zn+4级：多个蛋白质（“复合物”）Lacy and Stevens.J Mol Bio.1999:1091-1104（经允许）.10PPT课件1 Hathaway.In:Hauschild AHW,ed.Clostridium Botulinum:Ecology and Control in Foods New York,NY:Marcel Dekker,Inc.;1993;54:pp 3-20Microscopic image of C.botulinum.Source:CDC Public H
6、ealth Image Library Image（ID#2107）E型血清型型血清型300 kD300 kDA型血清型型血清型900 kD500 kD300 kDB型血清型型血清型500 kD300 kD11PPT课件BOTOXA型肉毒梭菌型肉毒梭菌分离分离制剂制剂白蛋白白蛋白氯化钠氯化钠900 kDa500 kDa300 kDa900 kD900 kD900 kD发酵发酵成品成品提纯提纯12PPT课件 均质，900 kD复合物1 低免疫原性2,3保妥适保妥适 KD%每每100U合计合计900100%5 ng辅助蛋白辅助蛋白75083%4.17神经毒素神经毒素15017%0.831.Liet
7、zow et al.Protein J.2008;27:420-5;2.Jankovic et al.Neurology.2003;60:1186-1188;3.Carruthers et al.J Clin Res.2004;7:1-20.13PPT课件1保妥适 Cosmetic PI,Allergan,Inc.,2008;2Lietzow et al.,Protein J.Published online Nov 20,2008;Image:Lacy and Stevens.J.Mol.Bio.1999 1091-1104（with permission）.BOTOX（A A型肉毒毒素）是
8、一个按处方或特定型肉毒毒素）是一个按处方或特定 方法制备的药品方法制备的药品活性成分是纯化的活性成分是纯化的BoNTBoNT/A/A复合物复合物分子量大约为分子量大约为900KD900KDBoNTBoNT/A/A 复合物复合物（BOTOX）包括：包括：1个神经毒素分子（150KD）1个非毒素非凝集素蛋白 血红蛋白凝集素（HA）蛋白150KD神经毒素分子神经毒素分子14PPT课件与与BoNTA 受体结合受体结合 Zn2+-依赖蛋白酶依赖蛋白酶（裂解（裂解 SNAP-25）50 kD100 kD轻链轻链重链重链SS150 KD神经毒素的结构神经毒素的结构采用的蛋白质结构图解，经允许摘自：Lacy
9、et al.Nat Struct Biol.1998;5:898-902.Brunger and Rummel,Toxicon 2009;54（5）:550-6015PPT课件16PPT课件降低肌肉活性，阻断过度活跃的神经冲动降低肌肉活性，阻断过度活跃的神经冲动，后者可触发肌肉收缩或腺体活性；高选择性作用机制高选择性作用机制，抑制神经肌肉接头的乙酰胆碱释放；靶向给药模式，靶向给药模式，通过注射到达作用部位，产生局部作用；作用持续时间持久，作用持续时间持久，取决于适应症和患者。BOTOX的的作用机制（作用机制（MOA）得到医生们的高度认可和）得到医生们的高度认可和信赖信赖使治疗受控而精准使治疗受
10、控而精准17PPT课件神经神经-肌肉的通信被暂时性阻断肌肉的通信被暂时性阻断A）结合：结合：结合至运动或交感神经的“受体”部位，诱发注射部位选择性、靶向性治疗作用；B）内吞：内吞：进入神经末端后 BOTOX的酶成分活化；C）阻断：阻断：裂解SNAP-25蛋白，阻止SNARE蛋白合成，抑制神经递质乙酰胆碱的释放。18PPT课件19PPT课件1.保妥适 说明书.艾尔建公司;201220PPT课件1.保妥适 说明书.艾尔建公司;201221PPT课件Protein structure graphic used with permission from Lacy et al.Nat Struct Bi
11、ol.1998;5:898-902.HA=血凝素血凝素;NTNH=非毒素非血凝素非毒素非血凝素 中和抗体中和抗体针对150 kD神经毒素形成的抗体 可能会阻断其生物活性 非中和抗体非中和抗体针对非毒性蛋白形成的抗体不会干扰BoNTA生物活性1Goschel et al.Exp Neurol 1997;147（1）:92-102.2Dressler and Hallett.Eur J Neurol 2006;13（Suppl 1）:11-15.3Atassi Mov Disord 2004;19（Suppl 8）:S68-84.4Joshi et al.,Poster P-21 IBRCC Ph
12、iladelphia,PA,Sept 4-8,2008NTNHHA22PPT课件BOTOX免疫原性的荟萃分析免疫原性的荟萃分析5 5种适应症，种适应症，1616项临床试验（项临床试验（8 8项随机双盲安慰剂对照试验，项随机双盲安慰剂对照试验，8 8项开放项开放标签试验）标签试验）颈肌张力障碍、眉间纹、神经性膀胱过动症、脑卒中后强直性痉挛、颈肌张力障碍、眉间纹、神经性膀胱过动症、脑卒中后强直性痉挛、原发性腋下多汗症原发性腋下多汗症试验持续试验持续4 4个月至个月至4.24.2年年10-50010-500单位单位BOTOXBOTOX（平均（平均115115单位）单位）115115个治疗周期（平均个
13、治疗周期（平均3.83.8周期）周期）共共44324432名患者，去除安慰剂、基线时不确定或阳性者，最终名患者，去除安慰剂、基线时不确定或阳性者，最终22402240名名Naumann,2009 Mov.Dis.24（Suppl 1）S225 23PPT课件适应症适应症基线时阴性基线时阴性最终随访时阳性最终随访时阳性总体转换总体转换颈肌张力障碍（全部BOTOX治疗患者）3121/3120.3%眉间纹（全部BOTOX治疗患者）7180/7180.0%多汗症（全部BOTOX治疗患者）8712/8710.2%膀胱过动症（OAB）（双盲安慰剂对照-BOTOX）220/220.0%强直痉挛（全部BOTO
14、X治疗患者）3171/3170.3%总计总计（全部（全部BOTOX治疗患者）治疗患者）224022404/22404/22400.2%0.2%Naumann,2009 Mov.Dis.24（Suppl 1）S225 24PPT课件25PPT课件1.Allergan 保妥适 Product Information.已知对该制剂任何成分过敏者 神经肌肉接头性疾病重症肌无力*肌无力综合症*（Lambert-Eaton综合征）拟注射部位存在感染*重症肌无力重症肌无力是一种神经肌肉疾病，其特征为随意肌反复无常的无力，这往往在休息时改善，活动时恶化。这种状况是因为免疫反应异常所致。*兰伯特兰伯特-伊顿肌无
15、力综合征伊顿肌无力综合征（LEMS）是一种罕见的自体免疫疾病，影响到神经-肌肉接头处的突触前膜电压门控性钙通道。抑制该电压门控钙离子通道，可阻止突触前末端及继而的突触后末端释放乙酰胆碱，从而减弱肌肉收缩。26PPT课件 BOTOX是无菌的真空干燥制剂；装在带橡胶瓶塞和防损铝密封的透明玻璃小瓶中，其中装有待配制的白色冻干物；每个小瓶包含100单位或50单位的真空干燥的A型肉毒毒素；配制前应2-8冷藏或-5以下冷冻保存；配制后应保存在2-8冰箱中；在中国获批的配制溶液储存时间为不超过4小时。27PPT课件 为了配制真空干燥BOTOX 注射液，应使用不含防腐剂的无菌生理盐水推荐的稀释剂为0.90.9
16、氯化钠注射液氯化钠注射液推荐的稀释液量加入的稀释液最终剂量（单位/0.1 mL）1.0 mL10.0单位2.0 mL5.0单位2.5 mL4.0单位3.0 mL3.3单位4.0 mL2.5单位29PPT课件1989年：被FDA批准用于治疗斜视和眼睑痉挛2010年：被FDA批准用于治疗上肢痉挛2000年：被FDA批准用于治疗颈肌张力障碍2002年：被FDA批准用于美容皱眉纹2 15,000例受试者参与充分证实的疗效与安全性4已发表各类论文2,400余篇3全球研究最为广泛的肉毒毒素125年临床经验65项随机对照临床研究1.Lowe NJ,et al.Journal of Cosmetic and
17、Laser Therapy 2007;9(S1):11-16.2.De Boulle K,et al.Clinical Interventions in Aging 2010;5:101-118.3.Data on file.4.2000/2007/2008 National Plastic Surgery Statistics.30PPT课件1.Data on file.拥有2727种种不同适应症1已使全球上千万顾客获益1已有3500万瓶被使用 BOTOX已经成为全球肉毒毒素市场的绝对领导者已经成为全球肉毒毒素市场的绝对领导者8585个个国家上市国家上市8080%市场占有率市场占有率31PPT课件BOTOX(中文商标名：保妥适)为美国艾尔建公司(Allergan,Inc.)的专有商标。美国艾尔建公司自1992年在美国首次注册并使用BOTOX后，至今已在包括中国在内的80多个国家注册和使用此商标。BOTOX及其中文商标保妥适仅能用于美国艾尔建公司及其子公司或分支机构生产和/或销售的产品，未经美国艾尔建公司特别授权，任何单位或个人不得将此商标用于非艾尔建生产的产品。?32PPT课件33PPT课件34PPT课件
