1、现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理1一、药品生产的风险管理一、药品生产的风险管理 吴军吴军2010 成都现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理2本节内容本节内容n质量风险管理产生的背景质量风险管理产生的背景n风险与质量风险管理概念风险与质量风险管理概念n质量风险管理在无菌制剂质量管理中的应用质量风险管理在无菌制剂质量管理中的应用现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理3为什么要风险管理为什么要风险管理?药品制造过程中风险无处不在 帮助管理者进行战略决策 决策的正确性 方法的正确性 帮助管理者工作的计划性 在充分认识风险的基础上进行有效的计划 实现合理的资源分配 保证实施现代中药制药论坛
2、整理现代中药制药论坛整理4药品生命周期中的风险管理药品生命周期中的风险管理研究研究临床前临床前 临床临床 上市上市质量质量ICH Q9安全安全有效有效 生产和销售生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止生命周期中止现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理5GMPGMP理念发展进程理念发展进程 通过过程风险分析这一工具来“设计质量”,避免质量问题出现.质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制建立质量体系主动设计现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理6Q8、Q9与与Q10的相互关系的相互关系Base:J.Ramsbotham,Solvay Pharm.NL/EFPIA来自制造现场的风险产
3、品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理原则Q10 制药质量体系制药质量体系Q8 药物研发药物研发现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理7什么是风险？什么是风险？“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICH Q9）现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理8基于基于“风险风险”的方法的方法严重性严重性概率概率高高中中低低风险风险可预测性可预测性评价风险的参数评价风险的参数现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理9风险风险 VS 收益收益 低风险低风险 高风险高风险低收益低收益高收益高收益没劲!没那么便宜!没头脑!常识!现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理10几个术语：几个术语：风险：风
4、险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标 任务 的风险分析、评价和控制。风险分析：风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理11第五节 质量风险管理 第十六条 质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。第十七条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。第十八条 质量风险管理过程中，努力的程度、形式和文
5、件应与风险的级别相适应。GMP关于风险管理的要求（专家意见稿）现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理12风险管理风险管理n有什么风险?n从哪儿来?n对什么有影响?n严重程度怎样?n我们如何应对?严重程度严重程度严重轻微 几率低 几率高 发生的可能性发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略 根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理13风险管理的特点风险管理的特点n很重要n很困难n不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!现代中药制药论坛整理
6、现代中药制药论坛整理14风险管理的原则风险管理的原则n风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。n质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理15风险管理的应用程序风险管理的应用程序风险回顾风险回顾 风险评估风险评估风险评价风险评价 不接受不接受风险控制风险控制风险分析风险分析风险消减风险消减风险确认风险确认事件的回顾事件的回顾风险的接受风险的接受开始风险管理程序开始风险管理程序 风险管理的结果风险管理的结果 风险评估的工具风险评估的工具 风险信息的交流风险信息的交流ICH Q9现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整
7、理16是否对风险进行评估是否对风险进行评估 是否有明确是否有明确 决策规则决策规则 例如：法规是“没有风险管理 不需要风险管理不需要风险管理(没有灵活性)后续程序后续程序 (例如标准操作程序)决策结果决策结果,后续和行动后续和行动风险管理的时机风险管理的时机Based on K.Connelly,AstraZeneca,20051.什么可能不对什么可能不对?2.其发生错误的可能性是什么？其发生错误的可能性是什么？3 后果是什么？后果是什么？不或者r 需要证明 是否回答是否回答 风险评估的问题风险评估的问题是“非正式RM“启动风险评估启动风险评估 (风险的识别、分析与评价）)运行风险控制运行风险
8、控制 (选择恰当措施）团队达成一致团队达成一致(小项目）)选择一个质量风险管理工具)不是“正式RM ”“实施质量风险管理过程记录步骤现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理17风险管理过程风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险
9、管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理18质量风险管理过程质量风险管理过程风险评估风险评估:风险评价风险评价生命周期图 概率概率可检测性可检测性严重性严重性过去过去今天今天未来未来数据参照时间影响你是否发现？=风险优先数xx 多次试验多次试验“出出现现”的频率的频率 信心程度信心程度现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理19质量风险的评估质量风险的评估 风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少
10、(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理20质量风险评估质量风险评估低风险：15 中等风险：59 高风险：1025现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理21质量系统质量系统ICH Q9质量风险管理质量风险管理原则原则对患者保护强度PROCESS评估控制沟通识别分析评估降低接受事件审核接受
11、（剩余风险）多学科团队是什么概率严重性标准 故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA 危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制物料生产质量检查评估应用应用风险风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害危害Bill Paulson,ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet,39,May 2005 J.Arce,F.Hoffmann-La Roche现代中药制
12、药论坛整理现代中药制药论坛整理22管理质量风险起作用的项目管理质量风险起作用的项目n系统风险（设施与人）n例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素n体系风险（组织）n质量体系、控制、测量、法规符合性n过程风险n工艺操作与质量参数n产品风险（安全性与有效性）n例如：质量属性现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理23主要的风险管理工具主要的风险管理工具n基本的风险管理的简明方法n流程图n检查表n过程图n因果分析图n失效模式与影响分析（FMEA）n失败模式，影响和关键点分析（FMECA）n过失树枝分析（FTA）n危害源分析和关键控制点（HACCP）n危害源可操作性分析（HAZOP）n初步危害源分析
13、（PHA）n风险评级和过滤n支持性统计学分析工具现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理24质量风险管理工具的选择质量风险管理工具的选择使用的工具 普通 详细 系统风险 （设施与人）系统风险 工艺风险 产品风险（安全/有效）风险排列与过滤 失效模式及影响分析 灾害分析语关键控制点 过程流程图 流程图 统计工具 检查表 现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理25质量风险管理工具：流程图质量风险管理工具：流程图n用图表现一个过程n在选择步骤断开流程图流程图活动活动开始开始 判断判断结果结果活动活动活动活动NoYes现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理26质量风险管理工具：检查表质量风险管理工
14、具：检查表n呈现有效信息、清晰的格式n可能完成一个简单的列表检查表检查表 失控工艺调查 常见问题是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是 否 是否不同的方法由不同人使用？是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是 否 工艺输入是否有变更？是 否 是否人员疲劳影响工艺？现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理27质量风险管理工具：过程图质量风险管理工具：过程图配料配料g未料未料 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣压片压片包装包装 磁分离磁分离造粒造粒 过筛过筛 过筛过筛Air空气空气Scale
15、F.Erni,Novartis PharmaEXAMPLE现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理28n片剂硬度因果关系图 Alastair Coupe,Pfizer Inc.片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉造粒造粒起始起始物料物料压片压片包衣包衣设施设施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工
16、具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗eEXAMPLE质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理29n潜在的应用领域n提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤n简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险n使用一些其它工具之前不可缺少质量风险管理工具：质量风险管理工具：现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理30RNP:风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）工艺工艺步骤步骤潜在潜在失效失效模式模式潜在潜在失效失效影响影响严重严重性性潜在潜在原因原因发生发生概率概率现有现有控制控制可控可控制性制性优
17、先优先数数职责职责与目与目标日标日期期采取采取措施措施后后严重严重性性发生发生概率概率可检可检测性测性风险风险优先优先性性应用领域：风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理31无菌制剂微生物污染风险评估无菌制剂微生物污染风险评估n第一步：风险评估n影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料.n风险分析:各因素的风险程度如何n风险评价:确定主要的风险n第二步:风险控制n第三不:定期回顾现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理32FMEA矩阵法矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原
18、辅料微生物状况3513X5X115中等风险中间产品存放时间1511X5X15低风险低风险：(18),中等风险(836)，高风险(36125).现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理33质量风险评估质量风险评估功能或需求潜在问题结果或危害s分类原因o现行措施DRPN改进措施责任原材料各种原辅料微生物状况微生物负荷超标5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度标准115物料存放中间产品存放微生物负荷超标5中等存放时限或条件不能满足产品需要1存放时限验证SOP规定存放时间15现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理34打开困难打开困难生生产产配方配方工工艺艺盖盖瓶瓶包装包装稳稳定性定性太太紧紧
19、供供应应缺陷缺陷固化固化老化老化或或和和或或或或不匹配不匹配变变更更闭闭合力矩并定期校合力矩并定期校验验 Takayoshi Matsumura,Eisai Co质量风险管理工具：故障树分析质量风险管理工具：故障树分析现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理35n潜在的应用领域n建立达到故障根本原因的途径n调查投诉或偏差处理以便全面理解根本原因n确保所预期的改善将会系统解决，并且不会导致其它问题发生n评价多因素如何影响的设定问题质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理36质量风险管理工具：灾害分析与关键
20、控制点（质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)意见意见监测关键控制点监测关键控制点系统系统如果关键控制点失如果关键控制点失控，可能的纠正措控，可能的纠正措施施保存记录保存记录固定调整参数用设备（自动调整）含量均一性造出范围批记录功能有片重、薄厚与硬度用设备（自动调整自动剔除批记录+/-10%中间控制重量压力拒绝自动剔除控制图分析批记录必须稳定性放行限度稳定性研究临界限度稳定性研究在生产中优化中间控制外观调整机器参数批记录现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理37n潜在的应用领域n对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理n工艺被充分理解来支持关键控制（关键参
21、数/变量）识别n在制造过程中关键点的设置质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理38风险管理的应用范围风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能应用风险管理的模式G.-Claycamp,FDA,June 2006现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理39生产中的质量风险管理应用生产中的质量风险管理应用n验证n使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）n确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）n对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。
22、n生产过程中取样与检验n评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。n结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理40质量管理中的质量风险管理应用质量管理中的质量风险管理应用n稳定性研究n结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。n超标结果n在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。n再试验期/失效期n对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理41案例：风险管理程序（案例：风险管理程序（1）一.目的 本程序
23、的目的在于：提供了一种用于风险管理的方法；依据提供的管理方法和工具，可以制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策利用有限的资源，最大化的减小风险。二.范围本程序适用于XXXX工厂各部门及其供应链.三.定义（略）四.职责（略）五.工作程序1.风险分析1.1 风险识别1.1.1 风险评估的时机：风险存在于各个部门中，在以下几种情况发生时，有可能引入新的风险识别。在对新产品、设施、设备的引入过程中；内外部环境变化时；变更控制、偏差处理、客户投诉、纠正和预防措施制定（CAPA）时；法律法规政策方针的更新与变化等情况下。现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理42案例：风险管理程序（案例：风险管理程序（2
24、）n1.1.2 风险评估的方法：n依据风险知识库；n理论的分析；n风险分析工具的使用（FMEA，FTA，HAZOP，HACCP，PHA 等）等方法来识别风险。n1.1.3 风险评估的组织步骤：n各部门定期（不少于一年两次）系统性的，对本部门内存在风险的项目或问题进行汇总。n具体操作时，管理团队从对质量与法规，环境、成本、供应、声誉、HSE等6 个方面产生的影响来考虑目标项目是否存在着风险。n将汇总的结果记录于风险识别、评价与控制记录表格中。n1.2 风险评估 风险由两方面因素构成，风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化：危害发生的可能性即多久危害
25、会发生一次；危害产生的后果即危害的严重程度。现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理43案例：风险管理程序（案例：风险管理程序（3）n1.2.1 发生的可能性 n1.2.2 结果的危害程度 n1.2.3 风险指示值 2.风险控制 2.1 制定降低风险的计划（略）2.2 风险控制方案执行与跟踪（略）2.3 风险评估回顾 （略）3.持续回顾 风险管理是持续管理的过程，必须周期性的回顾与监督,以确保风险管理过程的持续有效性和适用性。回顾是对与风险相关的知识与经验的分享；监督是对项目风险管理完成情况及项目完成后的风险的进一步控制。现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理44实施风险评估就像。实施风险评估就像。最薄弱的环节不再是问题。最薄弱的环节不再是问题。现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理45机遇和优势机遇和优势n鼓励透明决策n使决策更科学n帮助交流n多方面团队合作n赢得各方的信任n采用预防措施n主动控制风险n共享知识n行为改变n更好理解风险决策n接受风险现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理46谢谢谢谢
