1、CD20(Rituximab):RCT研究研究 EXPLORER LUNAR BELIEVERS RINGEXPLORER研究：首个狼疮治疗研究的研究：首个狼疮治疗研究的RCT目标治疗，并以失败告终目标治疗，并以失败告终评价体系：评价体系：BILAGAssessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.CD20(Rituximab):EXPLORER的主要目标的主要目标主要临床反应：主要临床反应：24周所有器官周
2、所有器官BILAG评分评分C或更好并维持至或更好并维持至52周，周，且整个实验中无中重度复发（中重度复发：且整个实验中无中重度复发（中重度复发：1个新的个新的BILAG评分评分A/B）部分临床反应：部分临床反应：(1)24周时所有器官周时所有器官BILAG评分评分C或更好并维持或更好并维持16周以上周以上 (2)24周时周时1 1个个器官器官BILAG评分评分B并维持至并维持至52周无中重度复发周无中重度复发 (3)24周时周时2 2个个器官器官BILAG评分评分B并维持至并维持至52周无中重度复发，周无中重度复发，但要求患者基线情况是：但要求患者基线情况是：1A加加2B,或或2A,或或4B失
3、败！失败！EXPLORER研究的主要启示：研究的主要启示：如何设定狼疮治疗的目标如何设定狼疮治疗的目标BLISS-52研究：首个取得成功的狼疮研究：首个取得成功的狼疮RCT目标治疗研究，目标治疗研究，成功！成功！Lancet 2011;377:72131Belimumab(贝利木单抗贝利木单抗):BLISS-52研究研究活动性狼疮活动性狼疮867例：例：SLEDAI6,ANA或或anti-dsDNA阳性阳性Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg(d0,14,28以后每以后每28d一次至一次至48w)+标准治疗（标准治疗（SOC）主要终点主要终点:SLE responder
4、index(SRI)1.SLEDAI改善改善42.无新发无新发BILAG A,或新发或新发BILAG B13.PGA与基线相比无恶化（增加与基线相比无恶化（增加 0.3/3）Lancet 2011;377:72131防止疾病所致的不可逆损伤K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative）：American Journal of Kidney Diseases,February 20022012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐狼疮肾病的诱导缓解治疗2011;4(4):437-451AZA vs CYC较4周前比较疾病活动度FDA唯一基于RC
5、T研究批准的治疗药物：Belimumab(2011)连续3次静脉MP500-750mg，随后狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：明显改善：减少3-7分以上Arthritis Rheum 1992;35:630-40.至10mg/天（C）已有的指标加重不能反应管型尿 4应在治疗开始后6-12个月达标治疗狼疮的其它关注点羟基氯喹在狼疮治疗中的地位III-IV（V）型：较4周前比较疾病活动度标准治疗标准治疗(standard of care,SOC)：基于小样本：基于小样本观察和开放研究观察和开放研究FDA批准的治疗药物：阿司匹林批准的治疗药物：阿司匹林(1948)，H
6、CQ/CQ和皮质激素和皮质激素(1955)大多数药物适应症外使用：大多数药物适应症外使用：NSAIDs、静脉、静脉MP、CTX、MMF、MTX、AZA等等FDA唯一基于唯一基于RCT研究批准的治疗药物：研究批准的治疗药物：Belimumab(2011)狼疮的治疗：狼疮的治疗：我们能做到目标治疗吗？我们能做到目标治疗吗？（Treat to Target）p p 狼疮的系统治疗（狼疮的系统治疗（T2T?）p 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位羟基氯喹在狼疮治疗中的地位p 治疗狼疮的其它关注点治疗狼疮的其它关注点p 未来狼疮治疗的趋势未来狼疮治疗的趋势狼疮肾病的诱导缓解治疗狼疮肾病的诱导缓解治疗目标治疗目标
7、治疗(T2T)：完全反应或部分反应：完全反应或部分反应完全肾脏反应（完全肾脏反应（complete renal response，CRR）尿蛋白尿蛋白/肌酐比值肌酐比值50mg/mol（蛋白尿1g/d：MMF靶剂量靶剂量2-3g/天天，持续，持续6个月，并联合口服强的松个月，并联合口服强的松（B)替代治疗或替代治疗或MMF无反应：无反应：CY（A）或钙调磷酸酶抑制剂（）或钙调磷酸酶抑制剂（B）或利妥昔单抗（或利妥昔单抗（C）低剂量低剂量MMF（起始剂量（起始剂量2g/d-0.5g/d)）或）或AZA（2mg/kg/d），至少持续），至少持续3年以上；与小剂量强年以上；与小剂量强 的松联用（的松
8、联用（5-7.5mg/d）（）（A）然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（C）对初始对初始MMF治疗有效，应继续使用治疗有效，应继续使用MMF（C）l若有计划妊娠，则应改为若有计划妊娠，则应改为AZA治疗（治疗（C）l 可考虑钙调磷酸酶抑制剂（可考虑钙调磷酸酶抑制剂（C）EULAR 2012指南：指南：LN的维持治疗的维持治疗p 狼疮肾病的治疗（狼疮肾病的治疗（T2T）p p 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位羟基氯喹在狼疮治疗中的地位p 治疗狼疮的其它关注点治疗狼疮的其它关注点p 未来狼疮治疗的趋势未来狼疮治疗的趋势狼疮的治疗：狼疮的治疗：整体整体(系统系统
9、)治疗的目标是什么治疗的目标是什么？狼疮疾病活动指数狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：SLEDAI：SLEDAI、SLEDAI-2K、SRI-50 SELENA-SLEDAIBILAG：经典的经典的BILAG、BILAG2004复合指数复合指数(composite indices)：SRI、BICLAArthritis Rheum 1992;35:630-40.J Rheumatol 2002;29;288-291SLEDAISLEDAI抽搐抽搐8精神症状精神症状8器质性脑病症状器质性脑病症状8视力下降视力下降8颅神经受累颅神经受累8狼疮头痛狼疮头痛8脑血管意外
10、脑血管意外8血管炎血管炎8关节炎关节炎 4肌炎肌炎4管型尿管型尿 4血尿血尿4蛋白尿蛋白尿4脓尿脓尿4新出皮疹新出皮疹2脱发脱发2粘膜溃疡粘膜溃疡2胸膜炎胸膜炎2心包炎心包炎2低补体血症低补体血症2抗抗DNA抗体升高抗体升高2发热发热1血小板减少血小板减少1白细胞减少白细胞减少1The development and validation of the SLE Disease Activity Index(SLEDAI).Arthritis Rheum 1992;35:630-40.SLEDAISLEDAI的优点：的优点：简单，利于回顾性分析（均为客观指标）简单，利于回顾性分析（均为客观指标）
11、评估了评估了SLE常见的常见的24项临床参数（一定是和病情活动项临床参数（一定是和病情活动性相关的参数）性相关的参数）反应病情的活动度：轻微：反应病情的活动度：轻微：0-5 中度：中度：6-12 高度：高度：13-20明显改善：减少明显改善：减少3-7分以上分以上反应病情的复发：轻中度复发反应病情的复发：轻中度复发3 3分改变，重度复发分改变，重度复发12分改变分改变Arthritis Rheum 1992;35:630-40.J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol.2011 Nov;38(11):2395-9.SLEDAISLEDAI的缺点：的缺点：部分
12、改善不能反应部分改善不能反应已有的指标加重不能反应已有的指标加重不能反应部分指标评分部分指标评分“不公不公”：CNS/LN评分权重过大，血评分权重过大，血小板减少小板减少不包括症状不包括症状非基于器官的评价：一个器官的改善可能被另一个器非基于器官的评价：一个器官的改善可能被另一个器官的恶化所掩盖，总体评分反应不出官的恶化所掩盖，总体评分反应不出Arthritis Rheum 1992;35:630-40.J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol.2011 Nov;38(11):2395-9.抗凝治疗：血清白蛋白20g/L的肾病综合征，尤其是症状持续存在或出现
13、抗磷脂抗体的情况（C）尿蛋白/肌酐比值50mg/mol（蛋白尿0.复合指数：SLE responder index(SRI)FDA批准的治疗药物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮质激素(1955)J Rheumatol 2002;29;288-2915mg/kg/天四周，随后4-6月减量的松联用（5-7.部分指标评分“不公”：CNS/LN评分权重过大，血小板减少尿蛋白/肌酐比值50mg/mol（蛋白尿6,ANA或anti-dsDNA阳性Ann Rheum Dis 2010;69:2028.明显改善：减少3-7分以上III-IV（V）型：J Rheumatol.狼疮肾病的诱导缓解治疗J R
14、heumatol 2002;29;288-291狼疮肾病的诱导缓解治疗中度：6-12狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：反应病情的复发：轻中度复发3分改变，重度复发12分改变主要临床反应：24周所有器官BILAG评分C或更好并维持至52周，且整个实验中无中重度复发（中重度复发：1个新的BILAG评分A/B）可考虑钙调磷酸酶抑制剂（C）SELENA-SLEDAIArthritis Rheum 1992;35:630-40.血液系统：贫血、血小板减少BILAG：J Rheumatol 2002;29;288-291器官系统器官系统条目条目一般情况一般情况 4皮肤黏膜皮
15、肤黏膜14神经精神神经精神20骨骼肌肉骨骼肌肉 5心脏呼吸心脏呼吸12胃胃 肠肠 9眼眼13肾肾 脏脏12血血 液液 8共共 计计97较较4周前比较疾病活动度周前比较疾病活动度4新发新发3加重加重2一样一样1改善改善0未有未有仅对狼疮导致的表现评分仅对狼疮导致的表现评分BILAG：数字评分：数字评分0/1/2/3/4与与A/B/C/D/E的转换的转换 J Rheumatol 2002;29;288-291较较4周前比较疾病活动度周前比较疾病活动度A(4)严重活动需要明显增加治疗（如激素增加严重活动需要明显增加治疗（如激素增加20mg/d）B(3)中度活动需要增加中度治疗（如小剂量激素、中度活动
16、需要增加中度治疗（如小剂量激素、HCQ）C(2)轻微活动（关节痛）轻微活动（关节痛）D(1)不活动，但以前有过不活动，但以前有过E(0)从未累积从未累积基于治疗的意愿和强度基于治疗的意愿和强度BILAG：骨骼肌肉：骨骼肌肉 J Rheumatol 2002;29;288-291较较4周前比较疾病活动度周前比较疾病活动度A(4)下述记录为下述记录为2分分(一样一样)、3分分(加重加重)或或4分分(新发新发)：严重肌炎和严重关节炎严重肌炎和严重关节炎B(3)任何任何A中项目记录为中项目记录为1分分(改善改善)，或以下记为，或以下记为2分分(一样一样)、3分分(加重加重)或或4分分(新发新发)：轻度
17、肌炎、中度关节炎：轻度肌炎、中度关节炎/腱鞘炎腱鞘炎/腱鞘滑囊炎腱鞘滑囊炎C(2)任何任何B中项目记录为中项目记录为1分分(改善改善)，或以下记为，或以下记为0：轻度关节炎：轻度关节炎/关节关节痛痛/肌痛肌痛D(1)以前有累及以前有累及E(0)从未累积从未累积BILAGBILAG的优点：的优点：器官特异，反应全身病情器官特异，反应全身病情可以观察不同程度的复发：如严重复发，可以观察不同程度的复发：如严重复发，BILAG-A、中度复发，中度复发，BILAG-B可以评价对治疗的反应：从可以评价对治疗的反应：从A-C，从，从B-CArthritis Rheum 1992;35:630-40.J Rh
18、eumatol 2002;29;288-291J Rheumatol.2011 Nov;38(11):2395-9.BILAGBILAG的缺点：的缺点：仅与仅与1个月前比较，不能直接和基线比较个月前比较，不能直接和基线比较BILAG B可能轻易得到可能轻易得到严重程度有严重程度有“封顶封顶”复杂，费时复杂，费时需要培训需要培训不适合回顾性分析不适合回顾性分析Arthritis Rheum 1992;35:630-40.J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol.2011 Nov;38(11):2395-9.狼疮疾病活动指数狼疮疾病活动指数(Disease Ac
19、tivity Score)：SELENA-SLEDAISLEDAI-2KECLAMSLICCBILAG ALL D/EBILAG-2004SLEDAI-50Arthritis Rheum 1992;35:630-40.J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol.2011 Nov;38(11):2395-9.如果狼疮目标治疗（如果狼疮目标治疗（T2T）是临床缓解（是临床缓解（remission）复合指数：复合指数：SLE responder index(SRI)百利木单抗：百利木单抗：BLISS-52研究研究主要终点主要终点:SLEDAI改善改善41.无新发无新
20、发BILAG A,或新发或新发BILAG B12.PGA与基线相比无恶化（增加与基线相比无恶化（增加 0.3/3）Lancet 2011;377:72131ACR-2011p 狼疮肾病的治疗（狼疮肾病的治疗（T2T）p 狼疮的系统治疗（狼疮的系统治疗（T2T?）p p 治疗狼疮的其它关注点治疗狼疮的其它关注点p 未来狼疮治疗的趋势未来狼疮治疗的趋势Ann Rheum Dis 2010;69:2028.Ruiz-Irastorza G,et al.Ann Rheum Dis.2010;69:20-28均应接受均应接受HCQ治疗治疗p 狼疮肾病的治疗（狼疮肾病的治疗（T2T）p 狼疮的系统治疗（狼
21、疮的系统治疗（T2T?）p 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位羟基氯喹在狼疮治疗中的地位p p 未来狼疮治疗的趋势未来狼疮治疗的趋势J Rheumatol 2002;29;288-291控制疾病活动度（活动评分贯穿整个治疗过程）J Rheumatol 2002;29;288-291EULAR 2012指南：III或IV型LNThere were no adverse events.单纯V型狼疮肾炎且蛋白尿1g/d：目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应复发(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：羟基氯喹在狼疮治疗中的地位ACEI/ARB
22、在肾功能不全患者中的应用蛋白尿减少量50%，并且肾功能正常或接近正常Vancouver meeting 2010或口服CY三个月（2-2.2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐EXPLORER研究的主要启示：75-1g/m2）（A）Aspreva Lupus Management Study(ALMS)maintenance phase(2010)EULAR 2012指南：LN的维持治疗SELENA-SLEDAIJ Rheumatol 2002;29;288-291Ann Rheum Dis 2010;69:2028.ACEI或或ARBs：LN或高血压者（或高血压者（B）Bp应控制在应
23、控制在130/80以下以下它汀类药物：血脂异常（它汀类药物：血脂异常（LDL2.6）（）（C）乙酰水杨酸：抗磷脂抗体阳性者（乙酰水杨酸：抗磷脂抗体阳性者（C）钙和维生素钙和维生素D补充（补充（C）使用非活性疫苗进行接种免疫（使用非活性疫苗进行接种免疫（C）抗凝治疗：血清白蛋白抗凝治疗：血清白蛋白50%ACEI/ARB剂剂量调整量调整不需不需不需不需减量减量停药停药建议监测建议监测GFR频率频率常规常规1014天后复查，如天后复查，如仍在仍在15%30%值内，值内，继续常规监测继续常规监测每每57天复天复查直至恢复至查直至恢复至30%以内以内每每57天复天复查直至恢复至查直至恢复至15%以内以内
24、评估评估GFR下降下降原因原因不需不需不需不需需要需要需要需要出现出现GFR下降后的处理及监测下降后的处理及监测K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative）：American Journal of Kidney Diseases,February 2002 p 狼疮肾病的治疗（狼疮肾病的治疗（T2T）p 狼疮的系统治疗（狼疮的系统治疗（T2T?）p 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位羟基氯喹在狼疮治疗中的地位p 治疗狼疮的其它关注点治疗狼疮的其它关注点p 狼疮的靶向治疗狼疮的靶向治疗 狼疮治疗的少用甚至无激素时狼疮治疗的少用甚至无激素时代代CD20
25、(Rituximab):BELIEVERS研究研究难治性或复发难治性或复发LNMP 500mg*2 2天，天，无口服激素无口服激素MMF+RTXMMF+RTX或对照或对照诱导诱导LNLN达标（达标（CRCR或或PRPR）Rheumatology，2012 Mar;51(3):476-81.Early treatment with rituximab in newly diagnosedsystemic lupus erythematosus patients:a steroid-sparing regimen.Post-BCDT,no patient developed any signifi
26、cant deterioration,mean serum anti-dsDNA antibody levels fell by 70%at 1 month and serum C3 level normalized in two patients by 6 months.There were no adverse events.The mean cumulative prednisolone dose at 6 months for the BCDT patients was 1287mg vs 2835mg for the controls.Early treatment of SLE p
27、atients with BCDT is safe and effective and enables a reduction in the overall steroid burden.目前狼疮治疗的原则：目前狼疮治疗的原则：控制疾病活动度（活动评分贯穿整个治疗控制疾病活动度（活动评分贯穿整个治疗过程）过程）防止疾病所致的不可逆损伤防止疾病所致的不可逆损伤预防复发预防复发目前狼疮治疗的原则：目前狼疮治疗的原则：阻止终末期肾病的发生阻止终末期肾病的发生切记：狼疮的主要死因是心血管事件切记：狼疮的主要死因是心血管事件应避免：应避免：避免治疗带来的严重副作用和损伤（如避免治疗带来的严重副作用和损伤
28、（如CTX和雷公藤所致的闭经）和雷公藤所致的闭经）避免用控制病情活动的方案或药物治疗不避免用控制病情活动的方案或药物治疗不可逆损伤可逆损伤Belimumab(贝利木单抗贝利木单抗):BLISS-52研究研究活动性狼疮活动性狼疮867例：例：SLEDAI6,ANA或或anti-dsDNA阳性阳性Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg(d0,14,28以后每以后每28d一次至一次至48w)+标准治疗（标准治疗（SOC）主要终点主要终点:SLE responder index(SRI)1.SLEDAI改善改善42.无新发无新发BILAG A,或新发或新发BILAG B13.PGA
29、与基线相比无恶化（增加与基线相比无恶化（增加 0.3/3）Lancet 2011;377:72131狼疮肾病的诱导缓解治疗狼疮肾病的诱导缓解治疗目标治疗目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应：完全反应或部分反应EULAR 2012指南：指南：III或或IV型型LNIII-IV（V）型：）型：MMF2-3g/天天，持续，持续6个月（个月（A），或），或低剂量静脉低剂量静脉CY（3g，3个月）（个月）（A）有不良预后因素（有不良预后因素（GFR急剧下降，新月体或纤维素样坏死）急剧下降，新月体或纤维素样坏死）可考虑大剂量静脉可考虑大剂量静脉CY六个月（每月六个月（每月0.75-1g/m2）（）（A）
30、或或口服口服CY三个月（三个月（2-2.5mg/kg/天天）（）（B）对于给药方案，最初应结合：对于给药方案，最初应结合：连续连续3次静脉次静脉MP500-750mg，随后，随后口服强的松口服强的松0.5mg/kg/天天四周，随后四周，随后4-6月减量月减量 至至10mg/天天（C）主要终点:SLE responder index(SRI)若有计划妊娠，则应改为AZA治疗（C）任何A中项目记录为1分(改善)，或以下记为2分(一样)、3分(加重)或4分(新发)：轻度肌炎、中度关节炎/腱鞘炎/腱鞘滑囊炎然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（C）控制疾病活动度（活动评分贯穿整个治疗过程）（AZA维
31、持治疗，复发风险高）羟基氯喹在狼疮治疗中的地位EXPLORER研究的主要启示：Miami study(2004)J Rheumatol.切记：狼疮的主要死因是心血管事件Ann Rheum Dis 2011;Wolfy et al.Moroni et al.复合指数：SLE responder index(SRI)III-IV（V）型：狼疮肾病的诱导缓解治疗复合指数：SLE responder index(SRI)关节炎 4可以评价对治疗的反应：从A-C，从B-C完全肾脏反应（complete renal response，CRR）管型尿 4p 狼疮肾病的治疗（狼疮肾病的治疗（T2T）p p 羟
32、基氯喹在狼疮治疗中的地位羟基氯喹在狼疮治疗中的地位p 治疗狼疮的其它关注点治疗狼疮的其它关注点p 未来狼疮治疗的趋势未来狼疮治疗的趋势Ann Rheum Dis 2010;69:2028.CD20(Rituximab):BELIEVERS研究研究难治性或复发难治性或复发LNMP 500mg*2 2天，天，无口服激素无口服激素MMF+RTXMMF+RTX或对照或对照诱导诱导LNLN达标（达标（CRCR或或PRPR）应避免：应避免：避免治疗带来的严重副作用和损伤（如避免治疗带来的严重副作用和损伤（如CTX和雷公藤所致的闭经）和雷公藤所致的闭经）避免用控制病情活动的方案或药物治疗不避免用控制病情活动的方案或药物治疗不可逆损伤可逆损伤
