1、第十七章 肝的生物化学临床医学幻灯片n独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能多样的生物化学功能 肝系多种物质代谢之中枢肝系多种物质代谢之中枢生物转化作用生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）排泄作用（排泄胆红素等）第一节第一节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用Function of Liver in Material Metabolism一、肝是维持血糖水平相对稳定的一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官重要器官维持血糖水平相对稳定，保障全身各维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是
2、大脑和红细胞的能量供应。组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。n回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？n不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态：饱食状态：肝糖原合成肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以过多糖则转化为脂肪，以VLDLVLDL形式输出形式输出 肝糖原分解肝糖原分解 以糖异生为主以糖异生为主 脂肪动员脂肪动员酮体合成酮体合成 节省葡萄糖节省葡萄糖饥饿状态：饥饿状态：空腹状态：空腹状态：二、肝在脂类代谢中占据中心地位二、肝在脂类代谢中占据中心地位n作用：作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解在脂类的消化、吸收、合成、分解与运
3、输均具有重要作用。与运输均具有重要作用。n回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？三、肝的蛋白质合成及分解代谢三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃均非常活跃肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。代谢中起重要作用。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。n肝也是胺类物质的重要生物转化器官肝也是胺类物质的重要生物转化器官 n肝在氨基酸代谢中的作用肝在氨基酸代谢中的作用 肝的另一重要功能是解氨毒。肝的另一重要功能是解氨毒
4、。肝参与多种激素的灭活肝参与多种激素的灭活激素的灭活激素的灭活(inactivation):激素主要在激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。素的灭活。n主要方式主要方式：生物转化作用生物转化作用第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver一、肝的生物转化作用是机体重要一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制的保护机制（一）生物转化的概念（一）生物转化的概念机体对内、外源性的非营养物质进行代机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于谢转变，使
5、其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转生物转化化(biotransformation)。内源性：内源性：如激素、神经递质、胺类等如激素、神经递质、胺类等外源性：外源性：如食品添加剂、药物、毒物等如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质非营养物质非营养物质非营养物质:既不作为构建组织细胞的成分，又既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。不作为能源物质。n生物转化的对象生物转化的对象 肝是生物转化的主要器官；肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能化功能 。n生物转化的主要场所生
6、物转化的主要场所（二）生物转化的意义（二）生物转化的意义生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用（解毒作用（detoxification）二、肝的生物转化包括两相反应二、肝的生物转化包括两相反应第一相反应第一相反
7、应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应第二相反应：结合反应结合反应 有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相即第二相反应，才能最终排出。反应，才能最终排出。n生物转化反应的特点生物转化反应的特点转化反应的连续性转化反应的连续性:一种物质在体内的转化往往同时一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多
8、种产物。或先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性反应类型的多样性:同一种或同一类物质在体内也可同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性解毒与致毒的双重性:一种物质经过一定的转化后，一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）。也可能增强（致毒）。（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应凡含有凡含有羟基、羧基或氨基羟基、羧基或氨基的药物、毒物的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。或激素等均可发生结合反应。葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸、乙
9、酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。甲基、甘氨酸等物质或基团。（二）结合反应是生物转化第二相反应（二）结合反应是生物转化第二相反应n结合对象：结合对象：n结合物：结合物：1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应n葡糖醛酸基的直接供体葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)n催化酶催化酶:葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase,UGT)2.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸结合也是常见的结合反应 n硫酸供体：硫酸供体：3-磷酸腺苷
10、磷酸腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)n举例：举例：雌酮雌酮OOHPAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SOn主要转化对象：主要转化对象：芳香胺类芳香胺类3.乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式n催化酶：催化酶：乙酰基转移酶乙酰基转移酶(acetyltransferase)4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应防御反应n结合对象：结合对象：卤代、环氧化物卤代、环氧化物n催化酶：催化酶：谷胱甘肽谷胱甘肽
11、S-转移酶转移酶(glutathione S-transferase,GST).甲基化是代谢内源化合物的重要反应甲基化是代谢内源化合物的重要反应n甲基供体：甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)三、生物转化作用受许多因素三、生物转化作用受许多因素的调节和影响的调节和影响年龄对生物转化作用的影响很明显年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转化反应有明显的性别差异某些生物转化反应有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用;遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。遗传因
12、素亦可显著影响生物转化酶的活性。第四节第四节胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and JaundiceNN HNNOCOOOHCOHHOHHn胆红素空间胆红素空间结构示意图结构示意图胆红素的特胆红素的特有结构赋予其亲有结构赋予其亲脂疏水的性质脂疏水的性质,易自由透过细胞易自由透过细胞膜进入血液。膜进入血液。体内的铁卟啉化合物包括体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成正常人每天可生成250350mg胆红素，其中胆红素，其中约约80%以
13、上来自衰老红细胞破坏所释放的血红以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。蛋白的分解。一、胆红素一、胆红素主要源于主要源于血红素的降解血红素的降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成胆红素的生成 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。n过程：过程：血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素n部位：部位：NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNO
14、ONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HNn胆红素的胆红素的生成过程生成过程:二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输而运输一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。的解毒作用。n运输形式：运输形式：胆红素胆红素-清蛋白复合体清蛋白复合体n意义意义:n竞争结合剂：竞争结合
15、剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)或核黄疸或核黄疸(kernicterus)。三、胆红素在肝细胞中转变为结合三、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管胆红素并泌入胆小管（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞表面进入肝细胞；胆红素在胞浆与配体
16、蛋白胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白或蛋白蛋白或蛋白)结合，胆红素结合，胆红素-Y蛋白或胆红素蛋白或胆红素-Z蛋白形式蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合结合胆红素胆红素 n部位：部位：滑面内网质滑面内网质n反应：反应：结合反应结合反应(主要结合物为主要结合物为UDP葡糖醛酸葡糖醛酸,UDPGA)n催化酶：催化酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶n产物：产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。
17、糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。n意义：意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。素一种根本性的生物转化解毒方式。胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP 胆红素胆红素 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶n葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成:HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHH
18、OOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHHn胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构:两种胆红素理化性质的比较两种胆红素理化性质的比较理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素同义名称同义名称间接胆红素、间接胆红素、游离胆红素游离胆红素直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合未结合结合结合水溶性水溶性小小脂溶性脂溶性大大透过细胞膜的能力及毒性透过细胞膜的能力及毒性大大小小能否透过肾小球随尿排出能否透过肾小球随尿排出不能不能能能与重氮试剂反应与重氮试剂反应间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素四、胆
19、红素在肠道内转化为胆素原和胆素（一）胆素原是肠菌作用的产物（一）胆素原是肠菌作用的产物经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆汁进入肠道，在回肠下段和结肠的肠菌作用汁进入肠道，在回肠下段和结肠的肠菌作用下，脱去葡糖醛酸基，并被还原生成下，脱去葡糖醛酸基，并被还原生成尿胆素尿胆素原原和和中胆素原中胆素原。后者又可进一步还原生成后者又可进一步还原生成粪粪胆素原胆素原，这些物质统称为这些物质统称为胆素原胆素原。大部分胆素原随粪便排出体外，在肠道下大部分胆素原随粪便排出体外，在肠道下段，这些无色的胆素原接触空气后分别被氧段，这些无色的胆素原接触空气后分别被氧化为相应的化
20、为相应的尿胆素尿胆素、粪胆素粪胆素，合称合称胆素胆素。结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡糖醛酸葡糖醛酸还原还原胆素胆素氧化氧化n 胆素原生成过程：胆素原生成过程：游离胆红素游离胆红素（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。n胆素原的肠肝循环的概念：胆素原的肠肝循环的概念：血红蛋白珠蛋白血红素NADPH+H+NADP+胆绿素胆红素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+胆红素-清蛋白 复合物胆红素配体蛋白胆红素-配体蛋白 复合物葡糖醛酸胆红素UDPGAUDP内质网胞液肝细胞单核-吞噬细胞血液肠管葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原（少量）胆素粪便肾小部分大部分胆素原O2O2胆素尿胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的过程过程本章结束，谢谢大家！本章结束，谢谢大家！
