1、 晚期晚期结直肠癌内科治疗进展结直肠癌内科治疗进展 中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 冯冯 奉奉 仪仪F 5FU 已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40年年5-FU开发5060708090 20005-FU针剂非选择性口服非选择性口服5FUFT207UFT肿瘤选择性肿瘤选择性口服口服5FU前体药前体药Futulon新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达MCRC治疗方法的发展治疗方法的发展1957 1980s 1990s 2000-2002 2003 20045FU 单药单药开普拓开普拓(盐酸伊立替康注射液盐酸伊立替康注射液)2线线 开普拓开普拓+艾比特思艾
2、比特思(cetuximab)2线线希罗达希罗达(卡培他滨卡培他滨)1线线乐沙定乐沙定(奥沙利铂奥沙利铂)2线线 5-FU/LV开普拓开普拓1线线批准奥沙批准奥沙利铂线利铂线开普拓开普拓+阿瓦斯丁阿瓦斯丁(bevacizumab)1线线晚期转移性大肠癌的化疗晚期转移性大肠癌的化疗 5060年代：以5-FU为主单药 RR1015%，MST10M 7080年代：联合化疗，疗效并未提高 90年代：5-FU由推注改为持续点滴 与CF联合(生化调节)RR2030%,QOL,PFS 90年代后：新药不断出现 5-FU衍生物(Xeloda)L-OHP,CPT-11,靶向治疗晚期转移性大肠癌治疗晚期转移性大肠癌
3、治疗 与BSC比较，延长生存(6m)延缓肿瘤相关的症状 QOL 改善症状，PR(90%)、SD(65%)早治疗对病人有利 同样适合于老人 提高局部治疗的可能性(手术、射频)晚期转移性结肠癌治疗晚期转移性结肠癌治疗 MST 20m 1线化疗 RR 4050%，MTTP 68m 2线化疗 RR 1020%，SD 40%，MTTP 3m 转移灶根治性切除率 10%化疗相关死亡率1%晚期大肠癌有效的药物和化疗方案晚期大肠癌有效的药物和化疗方案 有效的药物：FU/FA(15%23%)CPT-11(12%18%)L-OHP(11%12%)Xeloda(19%26%)-口服嘧啶类药物 有效的方案：FOLFO
4、X(45%54%)FOLFIRI(49%56%)Xelox(51%55%)XeliRi(46%50%)三药用足三药用足MST:支持治疗 5m FU/FA 12m 两种有效的药物 16m 先后用足三药 20mGrothy分析 5%三种有效药使用的百分率越高,MST越长 5%MST 14.8m 68%MST 19.721mFalcone(ASCO 2006)FOLFIRI(CPT-11 165 165mg/m2,L-OHP 85 mg/m2,LV 200 mg/m2,5FU 3.2g mg/m2,48h输注)与FOLFIRI比较 RR 60%vs 34%P0.0001 MST 22.6m vs 1
5、6.7m P=0.032 R0切除率 15%vs 6%P=0.033 III/IV毒性 18%vs 20%60天内死亡 1.6%vs 1.6%5-FU治疗大肠癌的方案治疗大肠癌的方案欧洲欧洲(滴注滴注)方案方案 AIO方案方案：5-FU 23002600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36 FA 500mg/m2/2h d1.8.15.22.29.36 DGM方案方案：5-FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2 FA200mg/m2/2h d1.2/2W 6W美国美国(推注推注)方案方案 Mayo方案方案：5-FU 425mg/m2/d d1.2.3.
6、4.5 FA 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W Inf 5FU/LV or Xeloda vs Mayo Phase III trials in CRC:study regimen versus Mayo Clinic regimenRegimenResponse rate(%)TTP(months)Median survival(months)AIO20.5/11.56.4/4.1*13.2/12.0Schmoll et al.2000De Gramont32.6/14.4*6.3/5.0*14.2/13.0De Gramont et al.1997Roswell Park30
7、.3/12.1*N/A12.6/10.6Petrelli et al.1989Raltitrexed19.3/16.74.7/3.610.3/10.3Cunningham et al.1996Raltitrexed18.6/18.13.9*/5.110.9/12.3Cocconi et al.1998UFT/LV11.7/14.53.5*/3.812.4/13.4Pazdur et al.1999Xeloda25.7/16.7*4.6/4.712.9/12.8Hoff 2000Study regimen/Mayo Clinic regimen;*p 0.01Response rate repo
8、rted for measurable patients only(79%of ITT population)Comparator arm:i.v.bolus 5-FU 500mg/m2,days 15 every 28 days,without LVComparator arm:LV 200mg/m2 plus 5-FU 400mg/m2,days 15 every 28 days希罗达与希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌一线治疗晚期大肠癌希罗达希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)PR+CR(%)25.7 16.7 p0.0002 病情稳定(%)47.8 52.2 IRC*PR+
9、CR(%)22.4 13.2 p0.0001 病情稳定(%)52.9 57.6 *IRC=独立审查委员会Integrated CRC观察者Integrated CRC希罗达 (n=603)5-FU/LV(n=604)中位生存期(CI)5-FU/LV:13.1(11.914.2)13.113.1051015202530时间(月)估计可能性1.00.80.60.40.20卡培他滨和奥沙利铂联合方案卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床期临床试验试验(N=96)病例病例(%)95%CI 总有效率总有效率 RR*55 45-65疾病稳定疾病稳定 32 23-43疾病进展疾病进展 6 2-13早期停药早期
10、停药 6 2-13CPT-11 单药二线治疗转移性大肠癌单药二线治疗转移性大肠癌对总生存期的益处对总生存期的益处1.D.Cunningham et al,ASCO 98 and Lancet 19982.E.Van Cutsem et al,ASCO 98 and Ph.Rougier,Lancet 1998开普拓开普拓+5FU/FA一线治疗晚期大肠癌一线治疗晚期大肠癌 开普拓开普拓+5FU/FA 5FU/FA 开普拓开普拓+5FU/FA 的优势的优势总有效率总有效率 49%31%+18%(p 0.001)经证实的有效率经证实的有效率 41%23%+18%(p 0.001)(可评价病人：可评价
11、病人：4周后周后)(33.3-48.6)(17.0-30.2)中位有效及稳定时间中位有效及稳定时间(月月)8.6 6.2 +2.4 (p 0.001)中位进展时间中位进展时间(月月)6.7 4.4 +2.3 (p 5 14.5 8.5 -9剂量：剂量：130mg/m2 2小时静点小时静点,每每3周重复周重复5-FU/LAL-OHP(125mg/m2q3w)疗效疗效 5-FU/LA 5-FU/LA+L-OHP P值 病例数 100 100 CR 0 3%PR 16%50%RR(ITT,确认)16%53%0.0001 95%CI 9-24 42-63 9周时持续的RR 12%34%0.0001 9
12、5%CI 6-20 24-44 出现最佳缓解的MT(M)6 5 NS 转移灶二期手术 21%32%NALV5FU2L-OHP(85mg/m2 q2w)疗效疗效 LV5FU2 LV5FU2+L-OHP P值 病例数:入组 210 210 可评价 206 207 CR 1 3 PR 45 102 RR:ITT 21.9%50%95%CI 17.9-25.9 46.1-54.9 0.0001 可评价病例 22.3%50.7%0.0001 达到最佳缓解中位时间 12周 9周 ns 缓解持续时间 46.1周 45.1周 ns 转移灶二期手术 7(3.3%)14(6.7%)LV5FU2L-OHP(85mg
13、/m2 q2w)无进展生存期无进展生存期LV5FU2L-OHP(85mg/m2 q2w)总生存期总生存期L-OHP+5-FU治疗耐药或难治性结直肠治疗耐药或难治性结直肠癌癌 法国组(147个中心)欧洲组(44个中心)全部 病例数 490 206 696 对5-FU耐药病例数 370 111 481 年龄60 57%52%56%WHO体力状况2 12%17%13%累及器官3 14%29%17%曾化疗3线 31%23%29%RR(ITT)14.6%22.5%16.4%95%CI:13.1-19.7 SD 42%26%38.5%MTTP(M)4.3 4.1 4.2 MST(M)9.7 9.6 9.6
14、比较比较L-OHP或或CPT-11+5-FU/LV与与5-FU/LV 一线治疗结直肠癌一线治疗结直肠癌III期临床试验期临床试验研究者 可评例数 方案 RR(%)MPFS(月)MOS(月)Saltz等 457 5-FU/LV静注 21 4.3 12.6 5-FU/LV静注 39 7.0 14.8 +CPT-11 (p0.001)(p=0.004)(p=0.04)Douillard等 338 5-FU/LV静滴 31 4.4 14.1 5-FU/LV静滴 49 6.7 17.4 +CPT-11 (p0.001)(p0.001)(p=0.031)Giacchetti等 200 5-FU/LV持续滴
15、注 16 6.1 19.9 5-FU/LV持续滴注 53 8.7 19.4 +L-OHP (p0.001)(p=0.048)(NS)De Gramont等 420 5-FU/LV静滴 22 6.2 14.7 5-FU/LV静滴 51 9.0 16.2 +L-OHP (p=0.001)(p0.001)(NS)Grothey等 219 5-FU/LV静注 22 5.6 NA 5-FU/LV静注 51 8.0 +L-OHP (p=NA)(p=0.001)(NA)V 308 研究设计研究设计随机化随机化,多中心多中心,开放性开放性,前瞻性前瞻性,III期临床研究期临床研究直至进展直至进展R直至进展直至
16、进展直至进展直至进展直至进展直至进展L-OHP 100 mg/m2 IV+简化的简化的 LV5FUA组组B组组疗效结果疗效结果 A组组 B组组 FOLFIRI FOLFOX FOLFOX FOLFIRI P 109 81 111 69RR(CR)%56(3)15 54(5)4 0.68RR+SD%79 63 81 35MTTP(M)14.4 11.5 0.65MST(M)20.4 21.5 0.9PFS(15M)49 40 CPT-11联合联合L-OHP CPT-11+FU/CF CPT-11+L-OHP (N=93)(N=91)RR 48%51%CR+PR+SD 91%88%ST 15.4m
17、 16.7mIII/IV度腹泻 6.9%16.9%L-OHP与与CPT-11的联合方案的联合方案 推荐剂量(mg/m2)L-OHP CPT-11每周方案(6周中4周)60 65 双周方案 85 150175三周方案 85 200仅在体力状况评分1的病人 治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案Irinotecan+XelpdaOxaliplatin+XelodaIrinotecan+OxaliplatinIrinotecan+Oxaliplatin+XelodaMOSAIC 国际多中心随机临床试验国际多中心随机临床试验(2248例例)L-OHP+5-FU/LV结肠癌辅助治疗
18、结肠癌辅助治疗 时间 1998.102001.1 方案 LV5FU2 FOLFOX4 LV200mg/m2静滴2h d1d2 LV5FU2 5-FU400mg/m2静推 +600mg/m2持续输注22hd1d2 L-OHP85mg/m2静滴2h q2w X 12 q2w X 12 3年DFS 73%78%(P0.01)复发的危险率降低 23%L-OHP中位相对剂量强度 81%与治疗相关死亡 0.5%0.5%3/4度N减少 5%41%合并发热 0.1%0.7%3度感觉神经毒性 12%5thInternational Congress,Barcelona,Spain,26-28 June 2003
19、结肠癌的辅助治疗结肠癌的辅助治疗目前的临床试验：FOLFIRI(5-Fu/LV+CPT-11)vs 5-Fu/LVXELOX(capecitabine+L-OHP)vs FOLFOXXELORI(capecitabine+CPT-11)vs FOLFIRI肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗靶向治疗三个水平：器官 细胞 分子(最高水平的靶向治疗)靶向治疗目的：抑制功能 抑制转化 抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗 新的生物学靶向治疗-针对导致肿瘤增殖 进展的分子通路 EGFR(epiderrmal growth factor receptor pathway i
20、nhibitors，表皮生长因子受体抑制剂)VEGFR(vascular endothelial growth factor receptor inhibitors，血管内皮生长因子受体抑制剂)COX-2(cyclooxygenase 2，环氧化酶2抑制剂)其它：farnesyl transferase inhibitors(法基尼转移酶抑制剂)、matrix metalloprotein inhibitors(金属蛋白酶抑制剂)-临床上未证实晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗 Monoclonal antibodies targeting the epidermal growt
21、h factor receptor Antibody Type Origin Phase Cetuximab(C225)IgG1 Chimeric mAb III ABX-EGF IgG2 Human mAb II/III EMD72000 IgG1 Humanised mAb II H-R3 IgG1 Humanised mAb I/II巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物 通用 名 商品名 靶抗原 类型 适应症 批准日期Rituximab Rituxan/Mabthera CD20 嵌合IgG1 B细胞淋巴瘤 1997.11 美罗华Trastuzumab Hercept
22、in HER-2 人源IgG1 乳腺癌 1998.9 曲妥珠 赫赛汀Imatinib Gleevec Bcr-Abl,c-kit,小分子化合物 慢淋 2001.5 伊马替尼 格列卫 PDGF-R 胃肠道间质肿瘤 2002.2Alemtuzumab Campath CD52 人源IgG1 B细胞慢淋 2001.5 Elotinib Tarceva HER-1 小分子化合物 非小细胞肺癌 2002.9 Gefitinib Iressa HER-1 小分子化合物 非小细胞肺癌 2003.5吉非替尼 易瑞沙.Cetuximab Erbitux/C225 HER-2 人源IgG1 结直肠癌 2004.2
23、 西妥昔 艾比特思Bevacizumab Avastin VEGF 嵌合IgG1 结直肠癌 2004.2 贝伐 阿瓦斯丁美国FDA批准日期EGFR overexpressing in tumorsTumor type Percentage of tumors(%)Bladder 3148 Breast 1491 Cervix/uterus 90 Colon 2577 Esophagael 4389 Gastric 433 Head and neck 80100 Ovarian 3570 Pancreatic 3089 Prostate 4080 Renal cell 5090 NSCL 408
24、0 Endocrine-Related Cancer(2004)11,689-708表皮生长因子受体抑制剂的作用机制表皮生长因子受体抑制剂的作用机制 单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1.细胞外结合 2.受体抗体复合物细胞内摄取 3.抑制表皮生长受体因子信号传道 4.可能促进免疫反应 小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制：1.细胞内结合 2.阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传道J Clin Oncol,Vol 21,Issue 14(July),2003:2787-2799 Mode of action of EGFR inhibitor
25、sEGF/TGFRRAntibodyDNAKK SignallingEGFR-TKsEGFR-TKsExtracellularIntracellularMembraneCell survival(anti-apoptosis)Angiogenesis Metastasis ProliferationGrowth factors Chemotherapy/radiotherapy sensitivityCetuximab(IMC-225 西妥昔西妥昔 艾比特思艾比特思)C-225 嵌合性EGFR单克隆抗体(IGg)直接与EGFR的胞外部分结合 II期临床显示对ACRC等多种肿瘤有效 与化疗和放疗
26、有协同作用Expert Opin Pharmacother.2004 Jul;5(7):1621-33.Cetuximab(C-225)Cetuximab 单药或与CPT-11联合治疗曾含CPT-11方案治疗进展的结转移性结肠癌有效。Cetuximab 对头颈癌和非小小细胞肺癌有效。Cetuximab 耐受性好，最常见的副作用是皮疹，与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用。Cetuximab：每周静脉输注 首次剂量 400 mg/m2 输注2小时 其后剂量 250 mg/m2输注1小时 Cetuximab 用法用法J Clin Oncol.2004 Apr 1;22(7):1201-8Phas
27、e II,open-label clinical trial晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗 Activity of cetuximab combined with irinotecan in third-line treatment(BOND study)Cetuximab/irinotecan Cetuximab P (95%CI)(95%CI)N 218 111PR(%)22.9(17.5-29.1)10.8(5.7-18.1)0.0074DC(%)55.5(48.6-62.2)32.4(23.9-42)0.0001MTTP(m)4.1 1.5 0.0001MOS(m)8
28、.6(7.9-9.6)6.9(5.6-9.1)0.48 The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2004N Engl J Med.2004 Jul 22;351(4):337-45晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗Activity of certuximab in irinotecan-refractory CRC Irinotecan+cetuximab cetuximab N 121 57PR 19.2%10.5%95%CI 13-17 4-22SD 26.7%35.1%DC(PR+SD)45.9%45.6%MRD(m)6.0 5.5MOS(m
29、)7.8 7.7 The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2004晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗 Activity of cetuximab combined with irinotecan+5-Fu/LV in first-line treatmentAuther n Schedule OR(%)DC(%)Rosenberg 29 Cetuximab+irinotecan 48.3 89.7 /5-Fu/LV(IFL)Lutz 21(19)Cetuximab+irinotecan 73.3 94.7 /5-Fu/LV(AIO)Van Laet
30、hem 23(21)Cetuximab+irinotecan 52.4 95.2 /5-Fu/LV(FOLFFIRI)IFL：irinotecan withy bolus 5-Fu/LVThe 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2004Sprouting capillary4.Appearance of new tumour vasculatureTumour3.Endothelial cell proliferation and migration2.Proteolyticdestruction of extracellular matrix1.Secretio
31、n ofangiogenicfactors Tumour angiogenesisBevacizumab(Avastin 贝伐贝伐 阿瓦斯丁阿瓦斯丁)肿瘤血管生成对肿瘤的发生、发展、转移均有重要作用，在这过程中血管内皮生长因子(VEGF)是一个关键的细胞因子。血管内皮生长因子(VEGF)多种肿瘤高表达，预后不良的指标。发展针对血管生成因子如VEGF 的药物抑制肿瘤的增长。Bevacizumab(Avastin,RhuMAb VEGF)：VEGF单克隆抗体：通过基因工程技术，把VEGF结合到正常人的免疫球蛋白IgG(93%人源化,3%鼠源化)。Bevacizumab 识别VEGF受体1和受体2，
32、干扰这些受体而抑制VEGF的生物学功能。实验研究已证实在一些肿瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用。FDA已批准Bevacizumab联合与5-FU为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌。Drugs Today(Barc).2005 Jan;41(1):23-6Avastin用法用法Avastin：每2周静脉输注 5mg/kg疗疗 效效 IFL+IFL+安慰剂 Bevacizumab PMST(m)15.6 20.3 0.001 死亡危险率 0.661年SR(%)63.4 74.3 0.001MPFS(m)6.2 10.6 0.001进展危险率 0.54RR(%)34.8 44.8 0.004 CR 2.2
33、 3.7 PR 32.6 41.0MDR(m)7.1 10.4 0.001复发危险率 0.62 IFL：CPT-11+5-FU/CF 毒副作用毒副作用(%)毒副作用 IFL+IFL+安慰剂 Bevacizumab (n=396)(n=393)III,IV度毒性 74.0 84.9 住院 39.6 44.9 中断治疗 7.1 8.4 治疗相关死亡 2.8 2.6 60天内死亡 4.9 3.0 III,IV度白细胞减少 31.1 37.0 III,IV度腹泻 24.7 32.4 高血压：全部 8.3 22.4 III度 2.3 11.0 血栓 16.2 19.4 血栓性静脉炎 6.3 8.9 肺血
34、栓 5.1 3.0 III,IV度出血 2.5 3.1 蛋白尿：全部 21.7 26.5 II度 5.8 3.1 III度 0.8 0.8 胃肠道穿孔 0.0 1.5 P0.01晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗 Activity of Bevacizumab combined with 5-Fu/LV Auther n Schedule OR MTTP MST (%)(m)(m)Kabbinavar et al 36 5-FU/LV 17 5.2 13.8(phase 2)68 5-FU/LV+32 7.4 16.1 Bevacizumab and 21.5Kabbinavar
35、 et al 105 5-FU/LV 15 5.5 12.9(phase 3)104 5-FU/LV+26 9.2 16.6 Bevacizumab (P=0.06)(P0.001)(P0.001)晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗 Bevacizumab(Avastin)efficacy Bevacizumab IFL P (n=403)(n=412)RR(%)45 35 0.003MTTP(m)10.6 6.2 0.001MOS(m)20.3 15.6 0.001 The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2004Copyright 2005 A
36、lphaMed PressVenook,A.Oncologist 2005;10:250-261Figure 2.Survival benefit of bevacizumab plus first-line chemotherapy relative to other treatment strategies in patients with mCRC结肠癌内科治疗的选择结肠癌内科治疗的选择FDA批准的药物：5-FU Xeloda CPT-11 L-OHP Cetuximab Bevacizumab FDA批准的联合方案：IFL(CPT-11+5FU推注/LV)一线治疗 FOLFRI(CPT-11+5FU输注/LV)一线治疗 FOLFOX(L-OHP+5FU输注/LV)一线和二线治疗 5FUCPT-11/L-OHP+Bevacizumab 一线治疗 Cetuximab+CPT-11 EGFR表达阳性，CPT-11治疗失败 二线治疗 结肠癌晚期转移性靶向治疗结肠癌晚期转移性靶向治疗靶向治疗尚未解决的问题：如何联合？联合治疗的时间及序贯？病人的选择？长期应用的副作用？
