1、1非发酵菌的耐药现状非发酵菌的耐药现状2345两例患者特点n不同点：不同点：性别：一例为男性；一例为女性 年龄：一例为老年；一例为中年 基础疾病：一例为脑外伤；一例为严重COPD 临床表现：一例感染中毒重，如高热、咳嗽、大量脓痰；一例感染症状轻，仅表现血象高6两例患者特点n共同点：共同点：均入住RICU 有创机械通气 住院时间较长 使用多种广谱抗生素：包括常用的三四代头孢和碳青霉烯类 均有基础疾病7最大的共同特点n耐多药的铜绿假单孢菌或不动杆菌(统称为非发酵菌)：包括耐碳青霉烯、头孢三代或四代、特治星和氟喹诺酮类n但均对头孢哌酮/舒巴坦敏感？8革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌 肠杆菌科肠杆菌科 非发酵
2、菌群非发酵菌群 弧菌科弧菌科 其他其他埃希菌属：埃希菌属：大肠埃希氏大肠埃希氏菌菌克雷伯菌属：克雷伯菌属：肺炎克雷伯肺炎克雷伯、产酸克雷伯、产酸克雷伯志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌肠杆菌属：肠杆菌属：阴沟、产气阴沟、产气、聚团、杰高、聚团、杰高沙雷菌属：沙雷菌属：粘质粘质、液化、芳香、液化、芳香假单胞菌属：假单胞菌属：铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、荧光假单胞菌伯克菌属：伯克菌属：洋葱洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏、鼻疽、假鼻疽、皮氏不动杆菌属：不动杆菌属
3、：鲍曼、醋酸钙鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲、溶血、洛菲产碱杆菌属：粪产碱产碱杆菌属：粪产碱窄食单胞菌属：窄食单胞菌属：嗜麦芽嗜麦芽黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香 9主要革兰阴性杆菌主要革兰阴性杆菌 肠杆菌科肠杆菌科 非发酵菌群非发酵菌群大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肠杆菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌10院内感染最常见的前院内感染最常见的前5 5位位G-G-杆菌杆菌 97 97年年 98 99 00 0198 99 00 01绿脓杆菌绿脓杆菌 大肠杆菌大肠杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌 绿脓
4、杆菌绿脓杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌 大肠杆菌大肠杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌 大肠杆菌大肠杆菌 大肠杆菌大肠杆菌 大肠杆菌大肠杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌 克雷伯杆菌克雷伯杆菌 克雷伯杆菌克雷伯杆菌 克雷伯杆菌克雷伯杆菌 不动杆菌不动杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌 阴沟杆菌阴沟杆菌 阴沟杆菌阴沟杆菌 不动杆菌不动杆菌 克雷伯杆菌克雷伯杆菌 不动杆菌不动杆菌 不动杆菌不动杆菌 不动杆菌不动杆菌 阴沟杆菌阴沟杆菌 肠杆菌属肠杆菌属11常见病原菌构成常见病原菌构成(2005(2005 湖北湖北)分离株数：分离株数：18939GPC41.3%；GNR56.0%HB,2005121314抗生素%耐药%中介%敏感MIC50MIC
5、90 MIC均值头孢吡肟108821160.852头孢西丁9604256 256274.4头孢哌酮/舒巴坦234644324.116头孢曲松481438322569.863头孢噻肟461044161287.372头孢他啶4405681285.824亚胺培南001000.250.50.268美罗培南001000.0320.1250.04环丙沙星224740.25640.357左氧氟沙星184780.5160.525加替沙星186760.5320.498阿米卡星60942162.751SEANIR:50株阴沟肠杆菌体外敏感性15316株绿脓杆菌的体外敏感性Antibiotic name%R%I%S
6、MIC50 MIC90MIC均值Cefoperazone/Sulbactam25.717.856.5166415.663Ceftazidime37.75.157.3825611.718Cefepime29.114.95681289.113Imipenem25.35.169.62323.896Meropenem13.610.475.91161.25Ciprofloxacin28.29.262.70.5160.835Levofloxacin29.77.3631161.862Gatifloxacin28.81259.22162.116Amikacin25.61.672.84 G25612.801Po
7、lymixin B11.1088.9242.12316SENIR：316株鲍曼不动杆菌的体外敏感性Antibiotic name%R%I%SMIC50 MIC90MIC均值Cefoperazone/Sulbactam13.335.751166415.663Ceftazidime37.75.157.3825611.718Cefepime29.114.95681289.113Imipenem25.35.169.62323.896Meropenem13.610.475.91161.25Ciprofloxacin28.29.262.70.5160.835Levofloxacin29.77.363116
8、1.862Gatifloxacin28.81259.22162.116Amikacin25.61.672.84 G25612.801Polymixin B8.3091.7242.12317112株嗜麦芽窄食单胞菌的体外敏感性Antibiotic name%R%I%SMIC50 MIC90MIC均值Cefoperazone/Sulbactam45.526.827.73212834.05Ceftazidime79.53.61712825664.797Cefepime73.214.312.56412839.008Imipenem10000 G256 G256393.628Meropenem10000
9、256256174.644Ciprofloxacin36.630.4332322.917Levofloxacin10.74.584.8180.717Gatifloxacin14.38.976.8180.946Amikacin38.417.943.832 G25634.043Polymixin B92.907.11612817.665Trimethoprim/Sulfamethoxazole20.5079.50.5320.906Minocycline87.184.80.580.771Ticarcillin/Clavulanic acid 42.228.429.46425653.63518G-G-
10、菌耐药机制菌耐药机制p灭活酶或钝化酶的产生灭活酶或钝化酶的产生ESBL和和AmpC酶：尤其是肠杆菌科细菌酶：尤其是肠杆菌科细菌金属酶或碳青霉烯酶金属酶或碳青霉烯酶p细菌的泵出机制细菌的泵出机制p外膜通透性下降外膜通透性下降19中国中国ESBL的发生率变迁的发生率变迁%*Wang H,Chen M.Diagnos Microbiol Infect Dis,2005,51,201-208,NPRS data#CMS data,10 hospitals in China.year*#20河南地区河南地区ESBLESBL耐药现状耐药现状三级医院三级医院成人组成人组三级医院三级医院儿童组儿童组县级医院县
11、级医院2003年年2005年年2003年年2005年年2003年年2005年年克雷伯菌克雷伯菌属属ESBLs+32.7%（303/927）35.4%(369/1041)21.9%（126/575）49.3%(372/754)19%（9/47）78%(21/27)大肠杆菌大肠杆菌ESBLs+30.2%（512/1698）41.1%(897/2184)24.6%（156/634）62.8%(580/923)12%（16/133）48%(37/77)21 TEM 主要由大肠、肺克及肠杆菌科、铜绿为产酶菌；SHV 主要由肺克及枸橼酸杆菌、大肠、铜绿为产酶菌；CTX-M 主要由大肠、肺克及奇异变形杆菌
12、为产酶菌水解青霉素类、1、2、3代头孢菌素和氨曲南，CTX-M主 要水解头孢塞肟、头孢三嗪碳青酶烯类有效，含-内酰胺酶抑制剂的三代头孢有效部分氟喹诺酮和氨基糖苷类有效 ESBLESBL种类及耐药特点种类及耐药特点22实例实例 1（痰培养）（痰培养）肺炎克雷白氏菌肺炎克雷白氏菌氨苄西林氨苄西林 R 0 奈替米星奈替米星 S 24头孢唑林头孢唑林 R 0 阿米卡星阿米卡星 S 24环丙沙星环丙沙星 S 28 头孢他啶头孢他啶 I 15头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 S 23 亚胺培南亚胺培南 S 27氧氟沙星氧氟沙星 S 27头孢呋新头孢呋新 R 0 氨曲南氨曲南 R 14头孢三嗪头孢三嗪 R 0
13、23实例实例 2（痰培养）（痰培养）大肠埃系氏菌大肠埃系氏菌氨苄西林氨苄西林 R 0 哌拉西林哌拉西林 R 10头孢唑林头孢唑林 R 0 阿米卡星阿米卡星 S 20环丙沙星环丙沙星 R 0 头孢他啶头孢他啶 S 20头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 S 22 亚胺培南亚胺培南 S 24氧氟沙星氧氟沙星 R 0 左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星 R 0奥格门丁奥格门丁 I 14 头孢噻肟头孢噻肟 R 13哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 S 21 头孢吡肟头孢吡肟 S 1924舒普深的酶抑制作用舒普深的酶抑制作用舒巴坦头孢哌酮25初步结论初步结论 产ESBL的细菌容易出现耐药，如常用的头孢（一、二、三代
14、头孢）、氟喹诺酮类和氨基糖苷类 含内酰胺酶抑制剂有较好效果 部分药物可以达到更好的效果26G-G-菌耐药机制菌耐药机制p灭活酶或钝化酶的产生灭活酶或钝化酶的产生ESBL和和AmpC酶：尤其是肠杆菌科细菌酶：尤其是肠杆菌科细菌金属酶或碳青霉烯酶金属酶或碳青霉烯酶p细菌的泵出机制细菌的泵出机制p外膜通透性下降外膜通透性下降可能更顽固可能更顽固27金属酶金属酶l 金属酶较非金属碳青霉烯酶常见，存在于多金属酶较非金属碳青霉烯酶常见，存在于多种不同和细菌中种不同和细菌中l 金属酶不仅可明显水解亚胺培南，也可水银金属酶不仅可明显水解亚胺培南，也可水银其他其他-内酰胺酶类抗生素内酰胺酶类抗生素(但对不同抗生
15、素但对不同抗生素的水解能力有较大差异的水解能力有较大差异)l 现有的酶抑制剂均不能抑制此酶现有的酶抑制剂均不能抑制此酶28铜绿假单孢菌与外排系统铜绿假单孢菌与外排系统Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.Beta-lactamsEnter ThruPorin ChannelsEfflux SystemExit Portal(OprM)OuterMembranePeriplasmLinkerLipoprotein(Mex A)CytoplasmicMembraneEfflux System Pump(Mex B)Porin29上述机制的结合可导
16、致上述机制的结合可导致多重耐药甚至泛耐药菌多重耐药甚至泛耐药菌30316株绿脓杆菌的体外敏感性Antibiotic name%R%I%SMIC50 MIC90MIC均值Cefoperazone/Sulbactam25.717.856.5166415.663Ceftazidime37.75.157.3825611.718Cefepime29.114.95681289.113Imipenem25.35.169.62323.896Meropenem13.610.475.91161.25Ciprofloxacin28.29.262.70.5160.835Levofloxacin29.77.363116
17、1.862Gatifloxacin28.81259.22162.116Amikacin25.61.672.84 G25612.801Polymixin B11.1088.9242.12331SENIR：316株鲍曼不动杆菌的体外敏感性Antibiotic name%R%I%SMIC50 MIC90MIC均值Cefoperazone/Sulbactam13.335.751166415.663Ceftazidime37.75.157.3825611.718Cefepime29.114.95681289.113Imipenem25.35.169.62323.896Meropenem13.610.47
18、5.91161.25Ciprofloxacin28.29.262.70.5160.835Levofloxacin29.77.3631161.862Gatifloxacin28.81259.22162.116Amikacin25.61.672.84 G25612.801Polymixin B8.3091.7242.12332112株嗜麦芽窄食单胞菌的体外敏感性Antibiotic name%R%I%SMIC50 MIC90MIC均值Cefoperazone/Sulbactam45.526.827.73212834.05Ceftazidime79.53.61712825664.797Cefepim
19、e73.214.312.56412839.008Imipenem10000 G256 G256393.628Meropenem10000256256174.644Ciprofloxacin36.630.4332322.917Levofloxacin10.74.584.8180.717Gatifloxacin14.38.976.8180.946Amikacin38.417.943.832 G25634.043Polymixin B92.907.11612817.665Trimethoprim/Sulfamethoxazole20.5079.50.5320.906Minocycline87.184
20、.80.580.771Ticarcillin/Clavulanic acid 42.228.429.46425653.635美罗培南阿米卡星头孢派酮头孢他定头孢吡圬亚胺培南环丙沙星左氧氟沙星加替沙星米诺西林替卡西林甲氧苄啶33铜绿假单孢菌耐药变化情况铜绿假单孢菌耐药变化情况中国国家细菌耐药性监测中心资料 34革兰氏阴性菌的革兰氏阴性菌的MRSA?MRSA?不动杆菌不动杆菌35真正真正MRSAMRSA与革兰氏阴性菌与革兰氏阴性菌MRSAMRSA区别区别n真正的真正的MRSAMRSA甲氧西林耐药葡萄球菌甲氧西林耐药葡萄球菌1、对苯唑西林耐药，预示着对所有、对苯唑西林耐药，预示着对所有-内酰胺类耐药
21、，内酰胺类耐药，MRSA还对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟还对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药2、但对万古霉素敏感，达到、但对万古霉素敏感，达到100%。n革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌MRSAMRSA不动杆菌不动杆菌1、对碳青霉烯类耐药，预示着对几乎所有抗生素耐药、对碳青霉烯类耐药，预示着对几乎所有抗生素耐药（泛耐药菌）（泛耐药菌）2、没有、没有100%敏感的药物敏感的药物3637北京协和北京协和ICU11年中常用抗菌药物的敏感性变迁年中常用抗菌药物的敏感性变迁亚胺培南保持了亚胺培南保持了10年的高敏
22、状态年的高敏状态,但但98年、年、04年怎么啦年怎么啦?2.所有其它药所有其它药10年内敏感性下滑，模样何等相似！年内敏感性下滑，模样何等相似！共同耐药机制！共同耐药机制！S3886例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌 耐药%I协和医院耐药监测3986例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌 耐药%I协和医院耐药监测4086例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌 耐药%I协和医院耐药监测41NCCLSNCCLS认为认为:如果鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药 那么此菌可能耐所有的抗生素但是有另外？但是有另外？42耐碳青霉烯的不动杆菌对含舒巴坦抗生
23、素药敏情况中华检验医学杂志中华检验医学杂志2003;26(6):34243舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌有效吗？47 例受治病人;42 例 48h 无生命危险的感染 伤口 19;呼吸道 14；尿道 7；菌血症 2 18 舒巴坦单药;24 氨苄西林/舒巴坦 39有效或治愈；2 死亡；1 因故退出 分离株属2个克隆 Corbella et al.,JAC 1998,42,79344头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦对耐碳青霉烯的不动舒巴坦对耐碳青霉烯的不动杆菌的作用机制杆菌的作用机制 可能与舒巴坦的作用有关。可能与舒巴坦的作用有关。有研究发现舒巴坦本身对其有效，最早见于有研究发现舒巴坦本身对其有效，最早见于1997
24、年西班牙的报道。年西班牙的报道。要注意的是药敏抑菌圈多临界，可能要提高剂要注意的是药敏抑菌圈多临界，可能要提高剂量量(尤其是舒巴坦剂量尤其是舒巴坦剂量)才有较好效果。才有较好效果。45粘菌素或多粘菌素治疗不动杆菌有效吗?用粘菌素，i.v.治多耐菌不动杆菌肺炎，已在英国广泛使用 肺中可获高浓度 对绿脓杆菌已证明有疗效 (in CF)对不动杆菌肺炎还缺证据46四环素类治疗鲍曼不动杆菌有效吗？大多数分离株耐四环素，许多株对米诺和多西环素敏感 临床资料极少有2例呼吸机肺炎病人用替加环素治愈 而5例多粘菌素治疗失败*Wilson P,ECCMID 2004,poster 93847对泛耐的鲍曼不动杆菌对
25、泛耐的鲍曼不动杆菌还剩下什么药？还剩下什么药？含舒巴坦药物：如舒普深 粘菌素或多粘菌素 四环素类：多西环素，替加环素?48MDRMDR铜绿假单孢菌治疗与干预铜绿假单孢菌治疗与干预 充分认识：多重耐药及泛耐药株在增加，尤其是MDRP多药耐铜绿假单孢菌变化情况多药耐铜绿假单孢菌变化情况（1993 20021993 2002）Obritsch MD,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48:4606-4610*Imipenem,ceftazidime,ciprofloxacin,and tobramycin*P 0.00550 感控措施及抗生素干预策略有效减
26、少耐药株：包括多药耐药菌株 限制使用耐药严重的抗生素51亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性研究药的相关性研究 Lepper PM,et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46:2920-2925.在头孢他啶，哌拉西林在头孢他啶，哌拉西林/他唑巴坦与亚胺培南三种药物中，唯有亚胺培南的使用与绿脓杆菌的耐药呈他唑巴坦与亚胺培南三种药物中，唯有亚胺培南的使用与绿脓杆菌的耐药呈显著显著相关。相关。亚胺培南的使用不仅与绿脓杆菌对亚胺培南耐药亚胺培南的使用不仅与绿脓杆菌对亚胺培南耐药显著显著相关，同时与绿脓杆菌对头孢他啶和哌拉西林相关
27、，同时与绿脓杆菌对头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦耐他唑巴坦耐药呈药呈显著显著相关。相关。52 减少或消除发生铜绿假单孢菌感染的相关因减少或消除发生铜绿假单孢菌感染的相关因素素53 轮回性制定制定经验性抗感染治疗方案 区域性或阶段性细菌培养药敏试验结果有提示意义54 协同联合：体外和一些临床材料证明,协同联合可克服低水平无渗透力/泵出性耐药 55 协同联合协同联合 体外和一些临床材料证明,协同联合可克服低水平无渗透力/泵出性耐药 以绿脓杆菌为例:MIC 头孢他啶16 mg/L;阿米卡星 16 mg/L，可试用最大、仍安全的剂量 若MIC头孢他啶256 mg/L;阿米卡64 mg/，不考虑!56体外
28、联合抑菌试验体外联合抑菌试验:3535株株MDRPMDRP抗生素环丙沙星阿米卡星 协同 相加 无关 拮抗 协同 相加 无关 拮抗头孢他啶72620251000亚胺培南92060151910美罗培南52640191510哌拉/他唑11204030500杨启文，王辉，等，中国实用内科杂志，200557 老药（粘菌素、多粘）新用，期待新药（替老药（粘菌素、多粘）新用，期待新药（替加环素等）加环素等）58 抑制细菌生物膜抑制细菌生物膜(biofilm)(biofilm)：大环内酯类抗生素能大环内酯类抗生素能抑制生物膜的形成，抑制生物膜的形成，增强其他抗铜绿假单增强其他抗铜绿假单胞菌药物的活性，改胞菌药物的活性，改善疗效。善疗效。59 氟喹诺酮类有一定的杀菌作用,但不能完全消除生物膜内细菌。大环内酯类药物与氟喹诺酮类药物联合应用可抑制导管表面生物膜内的细菌,从而提高活性。60 减少传播：MDR铜绿假单孢菌危害极大，目前对控制耐药铜绿假单胞菌尚无好方法，最佳策略是控制该菌在医院内的传播。61总结总结 常见常见G-杆菌病原体杆菌病原体:ESBL固然可怕，多药耐药甚至泛耐药更严重固然可怕，多药耐药甚至泛耐药更严重 保证疗效基础上避免诱导泛耐药或多药耐药保证疗效基础上避免诱导泛耐药或多药耐药 强调全面均衡治疗强调全面均衡治疗 选择合适品种选择合适品种62谢谢大家
