1、2023-1-7恩度让生命跨得更远第2页表1.全球主要类别药物销售情况（2004）排名药物类别 销售额(亿美元）占全球销售(%)年增长率(%)1降血脂药 302 5.8 11.72抗溃疡药 255 4.9 1.43抗肿瘤药 238 4.6 16.94抗抑郁药 203 3.9 1.35抗精神病药 141 2.7 12.16非甾体抗风湿剂 131 2.5 3.37血管紧张素抑制剂 120 2.3 22.18钙拮抗剂 116 2.2 1.69促红细胞生成素产品 114 2.2 8.910抗癫痫药 113 2.2 17.7资料来源资料来源:IMS Health，中信建投证券研究所，中信建投证券研究所2
2、023-1-7恩度让生命跨得更远第3页到2010年，分子靶向药物的市场份额将突破40%!资料来源资料来源:CA.Cancer.J.Clin，中信建投证券研究所，中信建投证券研究所图三、图三、全球抗肿瘤药物市场结构全球抗肿瘤药物市场结构(2004)2023-1-7恩度让生命跨得更远第4页分子靶向组织靶向器官靶向 常规化疗肿瘤分子靶向治疗：肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。2023-1-7恩度让生命跨得更远第5页表2.肿瘤分子靶向药物分类
3、作用主要环节作用机制或靶点 代表性药物细胞增殖抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、Cyclin活性 HMK1275细胞调亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAIL Forminivirson 肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶(MMP)Marimastat 致病基因抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸，SiRNA修复、敲除致病基因 同源重组，基因敲除肿瘤耐药P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII信号传导通路PKCISIS 3521 RAS途径EGFR，PDGFR等Trastuzumab raf kinase BAY 43-9006 MAPK R115777血管生成V
4、EGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab 血管生成抑制因子Angiostatin 资料来源资料来源:Clin.Cancer.Res，中信建投证券研究所，中信建投证券研究所2023-1-7恩度让生命跨得更远第6页表3.分子靶向药物与传统化疗药物的对比传统化疗药物分子靶向药物作用靶点DNA,RNA或蛋白质特定蛋白分子，核苷酸片断选择特异性差强治疗效果差别很大效果明显不良反应消化道和造血系统少有，但独特反应资料来源资料来源:Int.Arch.Allergy.Immunol，中信建投证券研究所，中信建投证券研究所19971997年年1111月月,美国美国FDAFDA批准批准Genente
5、chGenentech公司的公司的RituximabRituximab（美罗华、利妥昔单抗（美罗华、利妥昔单抗)用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤 （NHLNHL）,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自19971997年年来，美国来，美国FDAFDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与经济效益。数种，并取得了极好的社会与经济效益。2023-1-7恩度让生命跨得更远第7页高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理想的靶向药物2023-1-7恩度让生命跨得更远第8页寻找特异性靶点
6、肿瘤诊断癌基因突变人源化分子靶向治疗的难题2023-1-7恩度让生命跨得更远第9页2000200020012001200220022003200320042004200520052006200620072007美罗华美罗华 MabTheraMabThera 希罗达希罗达 XelodaXeloda 赫赛汀赫赛汀 HerceptinHerceptin 格列卫格列卫 GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 特罗凯特罗凯 TarcevaTarceva 爱必妥爱必妥 ErbituxErbitux 2023-1-7恩度让生命跨得更远第10页靶向治疗（targeted therap
7、y）：针对细胞受体、关键基因和调控分子等特异性位点（靶标）的治疗从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。2023-1-7恩度让生命跨得更远第11页1、曲妥珠单抗可降低HER-2阳性乳腺癌复发率2、术后化疗可提高早期肺癌患者生存率3、术后化疗可降低结直肠癌的复发率4、贝伐单抗可延长晚期肺癌患者生存率5、贝伐单抗可改善结直肠癌患者生存率6、疫苗可有效预防HPV感染2023-1-7恩度让生命跨得更远第12页7.Lenalidomide可减少骨髓增生异常综合征患者遗传异常和输血次数8.化疗可改善胃癌患者生存率9.替莫唑胺治疗恶性胶质瘤有效10.40岁以下人群皮肤癌发病率升高11.很多肿瘤患儿成年后存在明显健康问题
8、2023-1-7恩度让生命跨得更远第13页靶向治疗的应用目前主要为非小细胞肺癌、大肠癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤等；靶向治疗的特点靶向性和非细胞毒性；调节作用和细胞稳定性作用；毒副作用相对少而轻；与常规化疗、放疗合用有更好的效果。2023-1-7恩度让生命跨得更远第14页1、抗EGFR单克隆抗体 美罗华(淋巴瘤)、赫赛汀(乳腺癌)、C225(转移性结直肠癌)2、EGFR-TK酶抑制剂 伊马替尼（Glevic,imatinib）CML,GIST 爱罗替尼（Tarceva）NSCLC 吉非替尼（irresa）NSCLC 索拉菲尼（Surafinib)肾癌、肝癌 索坦（Sutent)（Sunitini
9、b)GISTs,肾癌 凡德他尼（Vandetanib,Zactima)NSCLC 拉帕替尼(Lapatinib)乳腺癌3 3、抗肿瘤新生血管制剂抗肿瘤新生血管制剂 血管内皮抑素血管内皮抑素 恩度恩度 NSCLC NSCLC 单克隆抗体贝伐单抗（单克隆抗体贝伐单抗（AvastinAvastin）大肠癌、大肠癌、NSCLCNSCLC4 4、促分化和凋亡诱导剂促分化和凋亡诱导剂2023-1-7恩度让生命跨得更远第15页EGFR 在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达：非小细胞肺癌非小细胞肺癌 40-80%卵巢癌卵巢癌 35-60%结直肠癌结直肠癌 25-77%乳腺癌乳腺癌 14-91%胃胃 癌癌 30
10、-60%胰腺癌胰腺癌 30-50%前列腺癌前列腺癌 40-70%头颈癌头颈癌 90 100%现在已知 EGFR 在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用，它的过度表达常预示病人预后差，转移快，对化疗药物抗拒、激素耐药、生存较短等。2023-1-7恩度让生命跨得更远第16页伊马替尼（格列卫）（imatinib，Glivec，STI571）2001年上市吉非替尼（易瑞沙）（gefitinib，ZD1839，Iressa）2003年上市艾罗替尼（特罗凯）（Tarceva，Erlotinib，OSI-774）2004年上市2023-1-7恩度让生命跨得更远第17页一种合成的苯氨嘧啶衍生物，可
11、以选择性的抑制酪氨酸激酶及 Bcr-Abl 异常融合蛋白的表达并抑制有 Bcr-Abl 表达的白血病细胞的增值，主要治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道基质细胞瘤。1）慢性粒细胞白血病 CML分子病因是费城染色体 Ph+，是由9号染色体和22号染色体易位形成P210 Bcr-Abl 融合蛋白，发生于所有的CML病人中，还发生于一半Ph+成人淋巴细胞白血病ALL中。2023-1-7恩度让生命跨得更远第18页现在已经证明它能抑制所有 Abl 激酶，抑制 c-Kit 酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。同时，它又是 PDGF-R 抑制剂。这些都为它的靶向性治疗打下了重要的基础。本品能
12、使98的CML病人获得临床血液学的完全缓解（CR），一般在给药后3周内出现。在260名急变期患者中，62有效，中位生存期69个月。2023-1-7恩度让生命跨得更远第19页2）胃肠基质细胞瘤 GISTs：伊马替尼在晚期、转移性胃肠间质肿瘤的治疗中，也取得了突破性进展。原因是GIST常表达c-Kit原癌基因，并常伴有kit突变而导致的配体依赖型激酶活化。对36名不可切除的转移性GISTs病人进行的观察发现，c-Kit阳性的患者有效率是54，另外34的患者为稳定，总的临床受益率为88，从而开创了GIST治疗的新途径。2023-1-7恩度让生命跨得更远第20页苯胺奎那唑啉化合物，一种小分子物质，是第
13、一个被FDA批准的强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。1）非小细胞肺癌 NSCLC：单药作为二药治疗用药。2）乳腺癌：一项II期临床试验显示，吉非替尼联合泰索帝一线治疗晚期乳腺癌可获得73.7的临床受益率。3）其他恶性肿瘤：许多 I/II 期临床研究显示，吉非替尼在其他EGFR高表达的肿瘤中表现出较好的疗效。2023-1-7恩度让生命跨得更远第21页艾罗替尼另一种奎那唑啉类化合物，可选择性的直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向死亡。1）NSCLC：美国FDA已经批准艾罗替尼作为一线治疗NSCLC。2）其他肿瘤 治疗神经胶质瘤有效，晚期肾癌，头颈部鳞
14、癌也获得了令人鼓舞的结果。2023-1-7恩度让生命跨得更远第22页表表 1 1 已经批准的肿瘤治疗单克隆抗体已经批准的肿瘤治疗单克隆抗体名称名称商品名商品名靶点靶点抗体类型抗体类型适应症适应症批准时间批准时间利妥昔单抗（Rituximab）Rituxcan/mabthera（美罗华）CD20嵌合性IgG1B细胞淋巴瘤1997AlemtuzumabCampath（坎帕斯）CD52人源性IgG1B-慢淋白血病2001曲妥珠单抗（Trastuzumab）Herceptin（赫赛汀）Her-2/neu人源性IgG1HER2过度表达的转移性乳腺癌1998CetuxamabErbitux（爱必妥）EGF
15、R嵌合性IgG1大肠癌2004贝伐单抗Avastin（阿瓦斯汀）VEGF人源性IgG1大肠癌20042023-1-7恩度让生命跨得更远第23页利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）针对 B 细胞 CD20 抗原研制的高纯度单克隆抗体。美罗华和CD20特异性结合导致B细胞增殖，诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。与化疗方案CHOP（环磷酰胺750mg/，d1；阿霉素50mg/，d1；长春新碱1.4mg/，d1，强的松40mg/天，d15）合用，有效率可达90以上，并且不引起骨髓抑制，只有轻微的生物治疗反应。2023-1-7恩度让生命跨得更远第24页曲妥珠单抗（trastuzumab，赫
16、赛汀）为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体。乳腺癌约有1/4的病人Her-2基因过度表达，临床表现为恶性度较高，容易转移和复发并对治疗性药物抗拒，预后一般都不好。赫赛汀能和细胞表面的Her-2蛋白结合，通过内吞作用进入细胞内，使肿瘤细胞受到抑制而处于稳定状态。大量临床资料证实赫赛汀单用在乳腺癌的有效率是21，但最精彩的是它与化疗的联合应用上，能提高肿瘤对化疗的敏感性，使原来无效的病人再次获得缓解明显的提高了AC（环磷酰胺阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存时间。2023-1-7恩度让生命跨得更远第25页西妥昔单抗西妥昔单抗（Erbitux，C225，Cetuximab）是免疫球蛋白的IgG1的人源
17、化嵌合单抗，可以阻断EGF和TGF a 与EGFR的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。临床上对结肠癌、头颈部肿瘤有效试验证明，只要阻断了EGFR，就能重新获得对化疗的敏感性，EGFR抑制剂在一线联合化疗方案的使用有可能效果会更好。2023-1-7恩度让生命跨得更远第26页针对VEGF的单克隆抗体，体内可以阻断新生血管生成。2004年发表的一项研究显示贝伐单抗联合化疗方案能提高大肠癌病人的中位生存时间4.7个月，美国FDA已经批准作为转移性大肠癌的一线治疗方案。对于NSCLC，一项研究显示贝伐单抗联合化疗能延长患者中位生存期2.3个月,但是贝伐单抗
18、组有15-25患者有不同程度的高血压，3-5%的患者有蛋白尿。在其他的癌症比如乳腺癌方面也取得了类似的不错的结果。2023-1-7恩度让生命跨得更远第27页强强联合的化疗方案：同类靶向药物的联合，如吉非替尼艾罗替尼；同一靶点，但是针对不同位点的药物联合，如吉非替尼/艾罗替尼西妥昔单抗；不同靶点的药物联合，如吉非替尼/艾罗替尼/西妥昔单抗针对另一靶点的药物，如抗血管生成药物贝伐单抗，多靶点抗叶酸药物Alimta，以及各种化疗药物等。由于前两种方案存在受体饱和和竞争性结合等问题，所以第三种联合用药方式最多见。2023-1-7恩度让生命跨得更远第28页EGFR 靶向治疗是目前科研及临床的研究热点之一
19、，但迄今还有很多问题没有弄清楚：Her-2有预测意义，但是EGFR蛋白似乎与NSCLC的疗效没有关系；不是所有EGFR突变的NSCLC患者用Iressa治疗都有效，为什么？为什么开始有效的后来有的变的无效了？靶向药物长期使用的不良反应不容忽视：吉非替尼长期使用出现伤口愈合困难艾罗替尼出现迁延不愈的皮疹曲妥珠单抗长期使用会引起心脏毒性2023-1-7恩度让生命跨得更远第29页基础研究在靶向药物开发中发挥重要作用Folkman 进行了进行了3030年的研究，近两年才在临床实年的研究，近两年才在临床实现；现；EGFR 的研究也有的研究也有2020多年，实用价值直到近多年，实用价值直到近3 3年才年才
20、在临床上得到体现。在临床上得到体现。2023-1-7恩度让生命跨得更远第30页2023-1-7恩度让生命跨得更远第31页品牌竞争（相同成分的产品）：血管内皮抑素品牌竞争（相同成分的产品）：血管内皮抑素（已停止生产已停止生产）；）；同类竞争（相同类别的产品）：肿瘤血管生成同类竞争（相同类别的产品）：肿瘤血管生成抑制剂；抑制剂；易瑞沙（Iressa）特罗凯（Tarceva）阿瓦斯汀（Avastin）参一胶囊（Rg3）品类竞争（不同类别的产品）：品类竞争（不同类别的产品）：能与能与NPNP或同类化疗方案联合应用的各种抗肿瘤药或同类化疗方案联合应用的各种抗肿瘤药物、化疗方案、其它治疗方案等。物、化疗方
21、案、其它治疗方案等。2023-1-7恩度让生命跨得更远第32页竞争产品并不是固定不变的，竞争产品也可能竞争产品并不是固定不变的，竞争产品也可能变成联合使用的产品。变成联合使用的产品。2023-1-7恩度让生命跨得更远第33页通用名：吉非替尼/Gefitinib 商品名：易瑞沙/Iressa 2023-1-7恩度让生命跨得更远第34页阿斯利康总部位于英国伦敦，研发总部位于瑞典。由前瑞典阿斯特拉公司和前英国捷利康公司于1999年合并而成。目前在全球19个国家有27个生产基地。其产品销售覆盖全球100多个国家和地区。2006年公司销售收入为264.7亿美元。阿斯特拉公司和捷利康公司分别于93年、94
22、年进入中国，1999年两者在中国的业务正式合并成为阿斯利康。其中国总部位于上海，生产基地位于无锡市，在中国大陆的20多个主要城市设有办事处。阿斯利康目前在中国销售的医药产品已有约80%在中国本地生产。2023-1-7恩度让生命跨得更远第35页2002年在日本上市，日本是该药在全球的最大市场。它是世界上第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。美国FDA在2003年5月经“快速通道”批准了易瑞沙上市。2004年全球销售额超过4亿美元。2005年2月在中国上市，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。目前易瑞沙已在日本、中国香港、印度尼西亚、韩国、菲律宾、中国台
23、湾、马来西亚和新加坡等几乎所有亚洲国家和地区上市。2023-1-7恩度让生命跨得更远第36页吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。EGFR是分子量为170kd的跨膜糖蛋白，胞外区与EGF、转化生长因子(TGF)等配体结合后，胞内区C-末端的酪氨酸残基磷酸化激活，最终引起细胞增殖、抑制凋亡、增加血管形成、促进浸润及转移等。在正常支气管上皮中，EGFR只在增殖活跃的基底层表达。NSCLC的EGFR表达率为32%84%。其中EGFR过表达在鳞癌多见（约84%），腺癌及大细胞癌次之（65%68%），小细胞肺癌罕见EGFR表达。另外晚期患者比早期患者常见。2023-1
24、-7恩度让生命跨得更远第37页2023-1-7恩度让生命跨得更远第38页吉非替尼通过阻断细胞表面吉非替尼通过阻断细胞表面EGFREGFR信号传导通路，阻碍肿信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。2023-1-7恩度让生命跨得更远第39页2023-1-7恩度让生命跨得更远第40页在年月经“快速通道”批准了易瑞沙的上市申请，但他们同时认为，除了肿瘤病灶大小外，更重要的标准是服药后病人的寿命是否得以延长。有鉴于此，首次关于吉非替尼肺癌生存期研究的临床试验随即展开，也就是试验。临床试验开始于2003年11月，完成于200
25、4年12月。结果显示：与安慰剂组相比，易瑞沙组在总体生存期方面没有明显差异。2023-1-7恩度让生命跨得更远第41页随机分组随机分组 (双盲双盲)易瑞沙易瑞沙(250(250mg/dmg/d)+)+最佳支持治疗最佳支持治疗安慰剂安慰剂 +最佳最佳支持治疗支持治疗生存时间生存时间主要终点主要终点:最终最终受益受益 按按2 2：1 1比例随机分为易瑞沙组和安慰剂组比例随机分为易瑞沙组和安慰剂组是是IIIIII期生存率研究，在以前接受过期生存率研究，在以前接受过1 12 2个化疗方案失败或不能耐受的晚期个化疗方案失败或不能耐受的晚期非小细胞肺癌病人中，比较易瑞沙非小细胞肺癌病人中，比较易瑞沙250
26、mg/d250mg/d加最佳支持治疗与安慰剂加最佳加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗。支持治疗。2023-1-7恩度让生命跨得更远第42页入组1692例病人主要终点指标：总体生存期次要终点指标（治疗失败时间，客观缓解和生活质量），2005年2月的安全性情况预先设计对东方人进行亚组分析2023-1-7恩度让生命跨得更远第43页易瑞沙对总体生存的改善效果与安慰剂相比无统计学显著性中位生存期是 5.6和 5.1个月,HR 0.89,p=0.11,时序检验.东方人的生存期明显改善中位生存期 9.5个月比 5.5个月,p=0.01非吸烟者生存期明显改善中位生存期 8.9比6.1个月,p=0.01ISE
27、L(易瑞沙对肺癌生存影响的评价研究，研究709)2023-1-7恩度让生命跨得更远第44页P=0.01HR=0.66 (0.48,0.91)2023-1-7恩度让生命跨得更远第46页 中国区病例数为159人，均为化疗、放疗无效的中晚期肺癌患者，全部采用易瑞沙治疗，没有进行安慰剂对照或者与其他药物进行对照（“求证性试验”）。开放、无对照、多中心、临床试验 评价吉非替尼治疗既往化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性2023-1-7恩度让生命跨得更远第47页疗效指标疗效指标结果结果主要评价指标：客观缓解率主要评价指标：客观缓解率 客观缓解率27.0%次要评价指标次要评价指标 疾病控制率54.1
28、%症状缓解率32.5%中位无进展生存期97天 2023-1-7恩度让生命跨得更远第48页 总体表现良好 主要的不良事件为皮疹,皮肤瘙痒和腹泻，2例肝功能异常暂停用药后完全恢复，1例肾功能衰竭死亡病例未能排除与研究药物有关 本研究中未发生明确的肺间质性病变，但曾有1例治疗中CT检查怀疑有肺纤维变可能提前退出研究2023-1-7恩度让生命跨得更远第49页在在 5%5%的受试者中报告的药物相关不良事件：的受试者中报告的药物相关不良事件：不良事件标准术语不良事件标准术语吉非替尼吉非替尼 250 250mgmg(N=159)(N=159)n(%)n(%)不良事件分类不良事件分类 腹泻 16(10.1)皮
29、肤瘙痒25(15.7)口腔溃疡10(6.3)皮肤皲裂8(5.0)皮肤蜕皮8(5.0)皮肤干燥11(6.9)皮疹70(44.0)2023-1-7恩度让生命跨得更远第50页本研究结果显示：本研究结果显示：吉非替尼吉非替尼 250mg 250mg 在既往接受过化学治疗失败的中国晚期在既往接受过化学治疗失败的中国晚期非小细胞肺癌患者中有良好疗效，缓解率非小细胞肺癌患者中有良好疗效，缓解率27.027.0吉非替尼吉非替尼 250mg 250mg 的整体安全性良好，本研究中观察到的的整体安全性良好，本研究中观察到的药物安全特性和目前已知的相一致药物安全特性和目前已知的相一致2023-1-7恩度让生命跨得更
30、远第51页商品名：易瑞沙/IRESSA。主要成份：吉非替尼适应症：本品适用于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。对于既往化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于客观反应率指标而确立的，尚无对照性的研究显示改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。对于非小细胞肺癌的一线治疗，两个大型的随机对照临床试验结果表明：基于铂剂的二联化疗方案合用本品治疗后未显示任何受益，因此，吉非替尼不适用于此种治疗。2023-1-7恩度让生命跨得更远第52页易瑞沙易瑞沙/Iressa的药代学静脉给药后，平均清除半衰期为48小时。
31、本品口服给药后，血浆峰浓度出现在给药后的37小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP 3A4代谢。2023-1-7恩度让生命跨得更远第53页用法用量：250mg（1片），一日1次，口服。剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗（最多14天）解决，随后恢复每天250mg的剂量（见不良反应）。不良反应：最常见（发生率20%以上）的药物不良反应为腹泻、皮疹、痛痒、皮肤干燥和痤疮，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的药物不良反应。因ADRs停止治疗的患者仅有1%。2023-1-7恩度让生命
32、跨得更远第54页 价格：10片/5500元/盒550元/日2023-1-7恩度让生命跨得更远第55页口服给药，方便。知名外企产品。最早的抗血管生成药物，在国内已经占领一定的市场份额。作用机制单一、明确。2023-1-7恩度让生命跨得更远第56页作用机制：EGFR过度表达的临床意义有不同报道。Swinson等对160例NSCLC手术标本检测显示，EGFR表达与NSCLC患者的不良预后有关。另一项研究对83例NSCLC患者是手术标本的EGFR进行分析，显示EGFR高表达者生存期较短。但另一些研究检测NSCLC患者的手术标本，显示EGFR过表达不是影响患者生存的独立预后因子。肿瘤血管生成受多种促进因
33、子和抑制因子的共同调节，两者处于动态平衡状态，易瑞沙的作用靶点单一，易产生耐药性。2023-1-7恩度让生命跨得更远第57页临床应用结果：II期临床结果显示其对西方人无效，在美国、日本广受质疑（间质性肺病等），在欧洲未获上市。短期疗效明显，但并不能有效延长患者生存期；2023-1-7恩度让生命跨得更远第58页恩度恩度易瑞沙易瑞沙定位化疗与靶向治疗药物联合应用的成功典范晚期NSCLC病人生命的新希望 上市时间2006-72005-3剂型注射剂口服药物分类生物制剂化学药品药品名称重组人血管内皮抑制素注射液吉非替尼技术优势包含体复性技术世界性领先无作用机理抑制肿瘤新生血管的生成表皮生长因子酪氨酸激酶
34、抑制剂治疗费用15000元/月16500元/月市场策略树立内皮抑素第一品牌领导学术发展亚洲人群发展学术专家广泛的产品宣传销售策略专职代表，赞助和临床试验促进销售灵活专职专线通过各种赞助和临床试验促进销售独特卖点世界上首例血管内皮抑制素抗癌新药第一个EGFRTKI制剂，领先的靶向治疗药物适应症肿瘤血管生成抑制剂肺癌及其它实体肿瘤局部晚期或转移性非小细胞肺癌三线治疗潜在适应症所有肿瘤对其它EGFR表达的实体肿瘤副作用心脏不良反应皮疹、腹泻、间质性肺炎目标客户肿瘤科和呼吸科各地学术带头人主任/教授肿瘤科和呼吸科各地学术带头人主任/教授目标医院肿瘤医院和三甲医院肿瘤医院和三甲医院商业模式灵活一级经销商
35、至二级经销商至三级经销商，现款与化疗联用能明显提高晚期NSCLC的RR及中位TTP无效国际试验少多知名度大相对大医生接受度部分接受多数接受靶向性具有非细胞毒性和靶向性，具有非细胞毒性和靶向性，2023-1-7恩度让生命跨得更远第59页阿瓦斯汀阿瓦斯汀/Avastin/Avastin贝伐单抗贝伐单抗/Bevacizumab/Bevacizumab2023-1-7恩度让生命跨得更远第60页罗氏始创于1896 年，总部位于瑞士巴塞尔。目前，罗氏集团的 业务已遍布世界 150 多个国家，共拥有近 65,000 名员工。罗氏在以下领域成就斐然：罗氏在以下领域成就斐然：全球诊断领域排名第一全球肿瘤领域排名
36、第一移植学和病毒学领域的全球领先者全球生物科技领域排名第二2023-1-7恩度让生命跨得更远第61页1926年罗氏在上海成立了子公司，全面负责中国市场，直到1950年。从1988年起，罗氏相继在北京、上海、广州设立了办事处，并开始计划在中国国内建立合资企业。1994年，罗氏于上海成立首家合资企业-上海罗氏制药有限公司。2000年罗氏在上海外高桥保税区注册了独资公司罗氏诊断产品(上海)有限公司。2004年1月，罗氏宣布在中国上海设立药品研发中心。这是罗氏在瑞士、德国、美国、日本之外的第五大全球性研发中心。2023-1-7恩度让生命跨得更远第62页罗氏的主要产品涉及：抗肿瘤治疗、支持治疗和肿瘤诊断
37、。其肿瘤产品包括赫赛汀、美罗华、希罗达，特罗凯等，分别用于治疗乳腺癌、非何杰金氏淋巴瘤以及结直肠癌。其它主要产品包括NeoRecormon（治疗肿瘤引起的贫血），Bondronat（预防乳癌病人的骨质疏松，骨转移，肿瘤引起的高钙血症），Kytril（化疗和放疗引起的恶心呕吐）Roferon-A（白血病、卡氏肉瘤、恶性黑色素瘤、肾细胞癌）。2023-1-7恩度让生命跨得更远第63页2005年3月31日，欧洲药品管理局批准口服化疗药卡培他滨（希罗达，胸腺嘧啶磷酸化酶激活的氟尿嘧啶）用于结肠癌术后辅助化疗。HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫
38、杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺。厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。2023-1-7恩度让生命跨得更远第64页伊班膦酸注射液。用于肿瘤引起的病理性（异常）血钙升高（高钙血症）。2023-1-7恩度让生命跨得更远第65页美国罗氏公司和基因泰克公司研制。2004年2月获FDA批准在美国上市、用于晚期结直肠癌的一线治疗。2007年全球销售额超过23亿美元，比前一年增长39%。2023-1-7恩度让生命跨得更远第66页重组人类抗VEGF单克隆IgG1抗体。2023-1-7恩度让生命跨得更远第67页阿瓦斯汀可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受
39、体结合。2023-1-7恩度让生命跨得更远第68页静脉给药后，平均清除半衰期为20天（范围1150天），预测达到稳态的时间为100天。2023-1-7恩度让生命跨得更远第69页研究1：双盲、随机，评价阿瓦斯汀作为转移性结直肠癌的一线治疗。第1组为IFL静推+安慰剂(伊利替康125 mg/m2静推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2静推，四氢叶酸钙20 mg/m2静推，每周1次，连用4周，6周为1周期)；第2组为IFL静推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。第3组为5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。预先决定，当IFL静推+阿瓦斯汀方案的毒性被评价为可以接受时，第3组的入组即
40、中止。2023-1-7恩度让生命跨得更远第70页813名患者被随机分配到第1组和第2组，中位年龄是60岁，40%为女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG评分为0分，21%原发于直肠，28%接受过辅助化疗，56%患者的主要病变部位位于腹外，38%患者的主要病变部位在肝脏。第3组的110名患者。首要的研究终点是总生存期。2023-1-7恩度让生命跨得更远第71页2023-1-7恩度让生命跨得更远第72页在第3组的110名患者，中位生存期是18.3月，中位无进展生存期是8.8月，总有效率是39%，中位缓解时间是8.5月。2023-1-7恩度让生命跨得更远第73页研究2：随机试验，评价阿瓦斯汀与
41、5-FU/LV联合作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。第1组：单纯5-FU/LV方案治疗(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2,四氢叶酸钙 500 mg/m2 每周1次，连用6周，8周为一周期1)；第2组：5-FU/LV化疗阿瓦斯汀5 mg/kg 每2周1次；第3组：5-FU/LV化疗阿瓦斯汀10mg/kg 每2周1次；患者接受治疗直到病情进展。首要的研究终点是有效率和无进展生存期。2023-1-7恩度让生命跨得更远第74页2023-1-7恩度让生命跨得更远第75页在接受以5氟脲嘧啶伊利替康为基础的化疗仍进展的转移性结直肠癌患者，给予单药阿瓦斯汀治疗，但此研究因单药阿瓦斯汀治疗的疗效和生存期方面比接
42、受以5氟脲嘧啶四氢叶酸钙奥沙利铂的FOLFOX方案差而被中止。最少应在术后28天才开始阿瓦斯汀治疗。在开始阿瓦斯汀治疗时，手术切口应完全愈合。在选择性手术时，应暂停阿瓦斯汀治疗。2023-1-7恩度让生命跨得更远第76页最严重的不良反应：胃肠穿孔/伤口难愈合、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。最常见的严重不良反应(NCI-CTC 3-4级)为：无力、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。2023-1-7恩度让生命跨得更远第77页胃肠道穿孔：使用Av
43、astin可以导致胃肠道穿孔及伤口裂开，有时伴有腹腔内脓肿，也可导致死亡。静推IFL（开普拓+四氢叶酸钙+5-Fu）与Avastin 联合使用时发生胃肠道穿孔的比例是2%，典型的表现是腹痛及便秘，呕吐。使用avasin出现消化道穿孔或需要医疗干预的伤口延期愈合时要永久性的停止使用Avastin。2023-1-7恩度让生命跨得更远第78页出血：很严重，有时甚至是致命的。化疗联合Avastin治疗非小细胞肺癌时出现过严重的咳血。在一个小规模的研究中发现，发生严重的或致命性咯血的比例在鳞癌和腺癌分别是31%和4%。高血压：Avastin可使患者高血压发生率增加17%24%。严重时血压200/140m
44、mHg。2023-1-7恩度让生命跨得更远第79页蛋白尿：与不同化疗方案并用出现+以上蛋白尿的发生率为14%28%，24小时尿蛋白3.5g（NCL副作用级）。患者出现肾病综合征比例为0.5%。出现肾病综合征患者停药后，其蛋白尿同时下降，但24小时尿蛋白不能降至正常。充血性心衰：在1032患者中，22例出现NCI副作用度的心衰（2%）。并用蒽环类药物则发生率可高至14%。有蒽环类应用史和心脏病患者心衰发生率为4%。2023-1-7恩度让生命跨得更远第80页Avastin适用于联合以5FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。联合化疗作为复发和转移性非小细胞肺癌的一线治疗用药。2023-1-7恩
45、度让生命跨得更远第81页推荐剂量为5 mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。平均清除半衰期为20天Avastin 需用100ml 0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。2023-1-7恩度让生命跨得更远第82页还没有上市2023-1-7恩度让生命跨得更远第83页878名晚期NSCLC患者参加Avastin联合化疗的随机、对照、多中心III期临床试验。以铂为基础的化疗(paclitaxel和carboplatin)或化疗合并Avastin。2023-1-7恩度让生命跨得更远第84页结果：接受Avastin联合化疗的患者总体生存期提高
46、了25%；接受Avastin联合化疗的患者生存期为1年，而只接受化疗的患者生存期仅为10个月。2023-1-7恩度让生命跨得更远第85页2023-1-7恩度让生命跨得更远第86页通用名称：盐酸厄洛替尼片商品名称：Tarceva英文名称：Erlotinib Hydrochloride Tablets2023-1-7恩度让生命跨得更远第87页FDA于2004年11月19日批准特罗凯用于治疗既往化疗失败的局部进展性或转移性NSCLC患者。FDA于2005年11月2日批准特罗凯吉西他滨联合方案治疗既往未经治疗、难以手术切除的局部进展性、转移性胰腺癌。2006年4月6日，特罗凯何时得到了中国国家食品药品
47、监督管理局（SFDA）的许可。2023-1-7恩度让生命跨得更远第88页本品主要成份为盐酸厄洛替尼。化学名称：N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐分子式：C22H23N3O4HCl分子量：429.90化学结构式：2023-1-7恩度让生命跨得更远第89页主要成份为盐酸厄洛替尼，喹唑啉类似物，化学名称：N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐。属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)拮抗剂。通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应。2023-1-7恩度让生命跨得更远第90页针对复发性IIIB/
48、IV的、有或没有HER1/EGFR突变的非小细胞肺癌患者的多中心、随机双盲安慰剂对照的研究。由加拿大临床研究小组国家癌症协会主持。2001年11月到2003年2月期间在17个国家的82个中心里入组了731名患者。以2:1的比例随机分成每天口服特罗凯150mg组和安慰剂组。每天持续治疗直到出现疾病进展或不可接受的毒性。2023-1-7恩度让生命跨得更远第91页主要目标是观察特罗凯是否能够从延长总生存时间。次要目标包括：症状的改善、有效率、疗效的持续时间、疾病稳定率、无进展生存以及与健康相关的生活质量。2023-1-7恩度让生命跨得更远第92页安慰剂组的中位生存期4.7个月，特罗凯组的是6.7个月
49、。HR为0.73（p=0.001），意味着特罗凯组比安慰剂组的生存率高出27%。特罗凯组的1年生存率是31.2%，安慰剂组为21.5%，提高了48%。2023-1-7恩度让生命跨得更远第93页2023-1-7恩度让生命跨得更远第94页女性的有效率（14.4%）比男性（6.0%，p=0.0065）高。腺癌患者的有效率（13.9%）比鳞癌（3.8%）或其它组织型的（4.5%p=0.002）要高。非吸烟患者的疗效（24.7%）比现或曾吸烟者的高（3.9%，P0.0001）。但是，这项研究清楚表明了所有类型的患者服用特罗凯的疗效均优于安慰剂。2023-1-7恩度让生命跨得更远第95页特罗凯（150mg
50、/日）有很好的耐受性。皮疹和腹泻是最常见的不良事件；一般是轻到中度，容易处理。2023-1-7恩度让生命跨得更远第96页两个多中心安慰剂对照随机试验包括了1000多例局部晚期或转移性NSCLC一线治疗的患者，结果显示与铂类为基础的化疗（卡铂紫杉醇，厄洛替尼，N=526；吉西他滨顺铂，厄洛替尼，N=580）同时服用厄洛替尼无临床受益。厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的患者。2023-1-7恩度让生命跨得更远第97页厄洛替尼口服150mg剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%，用药后4小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎100%。吸收后大约93
