1、 铁过载与肝病进展 Adveance on iron overlod and liver disorders 郑州人民医院消化科郑州消化疾病研究所1 患者李，女，患者李，女，57岁，面色渐进灰暗半月，伴晕厥发作岁，面色渐进灰暗半月，伴晕厥发作3天，就诊于北天，就诊于北京某医院，查肾功能提示异常京某医院，查肾功能提示异常1984年行年行“剖宫产术剖宫产术”，术中曾输血，血型及输血量不详；，术中曾输血，血型及输血量不详；1989年年发现发现“何杰金淋巴瘤何杰金淋巴瘤”在在“北京医院北京医院”行行“骨髓移植术骨髓移植术”治疗，术中治疗，术中曾输血；发现曾输血；发现“慢性丙型病毒性肝炎慢性丙型病毒性肝
2、炎”10余年，余年，2010年发现年发现“肝纤肝纤维化维化”；1年来多次因年来多次因“胸水、低蛋白血症胸水、低蛋白血症”在郑大一附院及本院诊在郑大一附院及本院诊治；治；体格检查：体格检查：T：36.6，P：78次次/分，分，R：18次次/分，分，BP：110/70mmHg，发育正常，营养一般，面色灰暗，轮椅推入病房，查体合作。，发育正常，营养一般，面色灰暗，轮椅推入病房，查体合作。全身皮肤干燥，部分伴脱屑，颜面部、双上肢及前胸、后背部皮肤呈全身皮肤干燥，部分伴脱屑，颜面部、双上肢及前胸、后背部皮肤呈暗灰色，全身皮肤未见皮疹、瘀点等，睑结膜轻度苍白，巩膜无黄染，暗灰色，全身皮肤未见皮疹、瘀点等，
3、睑结膜轻度苍白，巩膜无黄染，口唇呈青紫色，咽无充血，气管居中，胸廓对称，右下肺呼吸音低、口唇呈青紫色，咽无充血，气管居中，胸廓对称，右下肺呼吸音低、叩诊实音。心律齐，未闻及杂音及心包摩擦音。腹部平软，脐右侧轻叩诊实音。心律齐，未闻及杂音及心包摩擦音。腹部平软，脐右侧轻度压痛，未触及包块。肝脏、脾脏肋下未触及，叩诊腹部呈鼓音，移度压痛，未触及包块。肝脏、脾脏肋下未触及，叩诊腹部呈鼓音，移动性浊音阴性，双下肢无凹陷性水肿。动性浊音阴性，双下肢无凹陷性水肿。病例一病例一2 1.肝硬化失代偿期；2.慢性丙型病毒性肝炎；3.何杰金淋巴瘤骨髓移植术；4.铁过载？5.胸腔积液 6.中度贫血 住院检查资料病例
4、一病例一3全身性色素沉着全身性色素沉着Addison-低血压低血糖血色病-肝损伤卟啉病-腹痛特发性含铁血黄素沉着症-肺损伤黑棘皮病-癌症胶原病-多脏器损伤色素失调-先天黑酸尿病-乙酰乙酸尿黑瑞尔氏（riehl）黑变病-缺乏、过敏、接触4 病情描述：病情描述：胡某：女，65岁，病人今年五月查出肝硬化，脾大，骨穿提示缺铁贫，气喘，补铁补血后症状缓解，但几月后血清铁蛋白、血红蛋白很快下降，找不到缺铁原因，也未有便血出血情况，现做核磁却显示肝脏铁过载，所就诊医院科室：所就诊医院科室：北京302 感染一科 山东齐鲁医院 消化科山东济宁附属医院 血液科 消化内科 用药情况：用药情况：六味五灵片 3片 ti
5、d，多糖铁复合物 2粒 qd求助问题：求助问题：肝脏铁过载，血清铁蛋白却低需要补铁，这种矛盾情况怎么治疗呢？脾亢在其中扮演什么角色呢？病例二病例二 肝硬化伴缺铁性贫血频繁补铁肝脏铁过载5铁的生物学功能及代谢铁是人体的必需元素之一。正常成人体内铁总量为71.6389.54mmol/L，其中2/3左右有生理活性，1/3为贮存铁。正常成人每天摄入11.5 mg 铁即可满足生理需要。由于机体缺乏有效的排铁机制,维持机体生理需要的铁主要通过红细胞的铁再循环而获得铁在DNA 合成、电子传递、细胞呼吸和细胞增殖等过程中起重要作用，是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素及一些酶（如细胞色素酶、核苷酸还原酶、过氧化氢酶
6、等）的成分，铁还在维持体温、增加机体抵抗力中发挥着重要作用；铁还可催化自由基生成，使细胞膜脂质过氧化反应而损伤细胞人体铁代谢:小肠是吸收铁离子的唯一部位。在小肠腔肠表面的细胞色素B将食物中的Fe3+还原成Fe2+,再通过肠粘膜细胞顶端的二价金属离子转运蛋白1进肠上皮细胞。进入肠细胞后，部分铁以铁蛋白的形式储存在细胞、部分随衰老的上皮细胞脱落而丢失、部分在膜铁转运蛋白、转铁蛋白等作用进入血液、运输全身以利用。肝细胞、网织红细胞和巨噬细胞是铁储存的主要部位由肝脏合成的富含半胱氨酸的小分子肽铁调素，可抑制肠道铁吸收和单核巨噬细胞系统铁释放，发挥负调节作用。机体缺乏有效的排铁机制维持机体生理需要的铁主
7、要通过红细胞的铁再循环而获得6 血清铁血清铁，又叫转运铁蛋白，它是与血浆中的1球蛋白结合的复合物，血清铁的功能是把铁转运给红细胞。血清铁增高：利用障碍：铁粒幼细胞性贫血、再生障碍性贫血铅中毒；释放增多：溶血性贫血、急性肝炎慢性活动性肝炎；铁蛋白增多：白血病、含铁血黄素沉着症、反复输血；铁摄入过多：铁剂治疗过量时。血清铁减低：铁缺乏：缺铁性贫血；慢性失血：月经过多、消化性溃疡、恶性肿瘤、慢性炎症等；摄入不足血清铁蛋白血清铁蛋白简称铁蛋白。铁蛋白(SF)是去铁蛋白和Fe3+形成的复合物,贮存铁。一个SF分子可贮存4500个铁原子。当体内铁浓度升高时,Fer摄入游离的二价铁，将其转化为三价铁贮存，避
8、免高浓度的游离铁对细胞的毒性作用；当体内铁大量消耗后，可释放铁，供机体所需。SF水平降低是缺铁性贫血的表现，升高则反映了包括恶性肿瘤、炎症、肝脏疾病和反复输血等诸多因素的影响。近年来研究发现，肿瘤组织可以合成和分泌Fer7定义：铁在体内过度沉积，并导致重要脏器(尤其是心脏、肝脏、垂体、胰腺和关节)的结构损害和功能障碍。原发性(遗传性血色病)继发性（过度输血、血红蛋白合成障碍、膳食异常）膳食异常开始受到许多学者的重视人可因大量食用铁强化食品、红肉(血红素铁)、超量服用维生素C或某些含铁多的药物(特别是补药)、使用铁制炊具、长期饮酒(红酒中含铁较多)诊断标准：国际上对铁过载的诊断标准尚未统一。欧美
9、国家多采用SF1000ug/L，日本标准定为SF500ugL。中国共识建议采用欧美标准，在排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血和酗酒等因素的影响后，sF1000诊断为铁过载。铁过载铁过载8血清铁蛋白(SF)和转铁蛋白饱和度(Ts)：SF具有简单易行、相对便宜且可重复检测的特点，是诊断铁过载和监测去铁治疗疗效的首选方法，但易受炎症、肝病、肿瘤、溶血和酗酒等因素影响，应动态观察其变化趋势以克服局限性。Ts 在诊断铁过载时可作为sF的补充，但该指标不能用来监测铁负荷的变化。肝活检:LIC 是目前检测体内铁负荷最准确的方法，同时还能提供铁过载对于肝脏组织损害程度方面的信息 在继发性铁过载患者中，7090的
10、体内铁储存在肝细胞和库普弗细胞中，主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式存在，当LIC高于7mg/kg 湿组织时，器官功能损害的危险性陡增；当LIC超过15mg/kg 湿组织时，心源性死亡的危险性显著上升。由于肝穿刺活检为侵入性操作，存在出血及肝组织损伤等危险，穿刺得到的少量标本来检测铁量，其稳定性也难以掌控诊断方法9 SQUID 和MRI 无创检测LIC 及心脏等器官铁浓度、评估铁过载程度的方法日益受到学界重视。由于铁蛋白和含铁血黄素是体内仅有的顺磁性物质，通过MRI 和生物磁性肝脏电纳分析（biomagnetic liversusceptometry，BLS）的无创方法能定量检测铁储存量，可分别检
11、测质子或铁电子周围的磁性变化，所反映的结果与肝穿刺活检的测定结果呈线性相关，是目前最为准确的非侵入性肝铁水平检测方法，FDA允许MRI应用于铁水平的检测。MRI能评估整个器官的铁浓度并准确测量LIC，这种能力在具有不同铁来源的铁过载患者中尤为突出。10铁过载与疾病 血色病 1865 年Trousseau 首次报道这类疾病，当时认为是糖尿病的一种特殊病例，后来发现这类患者的大部分器官有铁色素沉着，所以称为血色素沉着症，即血色病；这种病发病遍及全球，以白种人居多。主要症状是由于小肠铁吸收过量，导致皮肤色素沉着遍及全身，呈青铜色、金属或石板样灰色，同时过多的铁在肝、心和内分泌等器官沉积，引起糖尿病、
12、心力衰竭、肝硬化和关节痛等疾病发生，最终导致多器官功能衰竭。原发性血色病和继发性血色病。11神经退行性疾病 铁过量将会引起自由基反应而导致神经系统疾病的发生 铁含量在阿尔茨海默病（AD）患者脑内含量增加，脑内多种铁代谢相关蛋白表达异常，且脑铁含量高的部位与AD 患者病变累及部位一致。12肿瘤的发生 大多数恶性肿，特别是有淋巴结、肝脏等转移时，Fer水平显著增高。原发性肝癌患者的Fer 往往显著升高，特别是AFP阴性患者更具有临床意义，被认为是原发性肝癌的第二血清学标志物，敏感性高于AFP达90%以上。新近的研究发现乳腺癌患者的血色素沉积症的发病率上升。血色素沉积症是由于铁吸收过量及沉积于组织中
13、的一种代谢紊乱疾病，临床上以Fer水平作为其监测指标 铁过载可能致癌的机理推测如下：1.铁是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶以及核糖核苷酸还原酶的必需活化因子，这些酶是DNA 合成的原料，铁过载有利于DNA合成和组织增生。2.铁参与Fenton反应，产生氧自由基，大量的自由基也会损伤细胞引起癌变。3.铁过载影响机体对恶性细胞的免疫监视。4.铁过载可能拮抗其他微量元素吸收，影响机体免疫力。13铁过载和肝脏疾病 在慢性病毒性肝炎患者中多数合并轻到中度肝铁过剩 去铁敏使慢性乙肝患者血清铁降至以下可增强干扰素的抗病毒效果 肝脏铁过载可有两种严重病理后果引起肝纤维化和肝细胞肿瘤，铁本身对胶
14、原的合成是非常重要的，铁直接刺激肝细胞和肝内其它类型细胞合成胶原，降低胶原酶的活性而减少胶原的降解。酒精可促进肠道铁的吸收长期饮酒使血浆和肝组织中(小叶中央区)的非亚铁血黄素明显升高，而酒精和铁过载对肝脏的损害具有协同作用；非酒精性脂肪肝似乎很少合并有肝铁过载14铁过载与其他疾病 各种原因引起的铁过载往往累及心脏、骨骼、内分泌系统和其他器官，造成对许多器官组织的损害如心肌病、糖尿病、骨质疏松症等。15 2007年意大利MDS会议上制定指南，建议患者SF达1000ug/L 和(或)每月接受2U红细胞输注1年以上时则应启动祛铁治疗,而SF水平则至少每3个月检测1次。祛铁治疗:静脉放血、药物去铁祛铁
15、治疗16 适用于铁过载程度较轻且不伴有贫血的患者,主要用于原发性血色病的治疗。不宜用于有贫血(HbllOL)的患者。每周1次，每次放血量为7mL/kg，每次总量不应超过550ml。监测SF、TS水平。当TS于10、SF低于10ug/L，应该终止静脉放血.静脉放血 17治疗药物-去铁胺(DFO)自1962 年面世以来已被广泛应用,是一种六配基铁螯合剂，以1:1比例与Fe3+结合，是目前应用最广、最安全的祛铁药物。DFO 口服吸收差，血浆半衰期短(0.3h)，需缓慢皮下或静脉输注，剂量为2060mg/kg/d，每天12h 持续皮下注射或静脉微泵注射，为了方便患者，也可以每12 h 1 次皮下注射，
16、每周用5 d，可以多次重复使用，直至SF1000ug/L。根据患者铁过载的程度调整剂量，同时加服维生素C 能促进DFO对铁的排泄.不良反应为局部皮肤反应和感染、过敏等，剂量过大可引起听力或视力障碍、生长发育迟缓、骨骼变形.患者治疗依从性差.去铁胺不能去除细胞内的铁，也不能大量转移出转铁蛋白结合的铁，因此对心脏的祛铁效果不理想去铁治疗有效时尿常呈橙红色。去铁胺不能加入血液制品中一同静脉滴注。皮下注射部位首选腹部每天应更换腹部注射部位，以助药物吸收。18 地拉罗司为一种新型的三价铁螯合剂，口服吸收率高。药物代谢半衰期8一16 h，达峰时间1.54 h，3d后浓度达稳定状态，代谢后主要经粪便排出。适
17、应证：适用于2岁以上的B地中海贫血患儿的慢性铁过载以及其他输血依赖性疾病所致的铁过载患者。给药方法：建议剂量为2040mg/kg/d。推荐常规起始日剂量为20mg。对去铁胺治疗已经有良好反应的患者，可以考虑初始的本品剂量相当于去铁胺剂量的一半,每天相同时间顿服，充分溶解于白水或纯果汁(不含碳酸)后口服。每隔36个月根据sF趋势和安全性指标进行剂量调整。治疗药物-地拉罗司分散片19 1999年由欧盟批准上市。有效剂量为75mg/kg/d，分3 次口服，最大剂量不超过100mg/kg/d,常见的不良反应是关节痛(主要是大关节)、一过性谷丙转氨酶升高、胃肠道反应及锌缺乏等。严重不良反应是粒细胞减少和缺乏症，使用时需监测血常规，每周1 次。若出现粒细胞减少症应暂停使用，出现粒细胞缺乏症则应禁用。由于其严重不良反应，该药在美国和加拿大一直未获批上市。治疗药物-去铁酮(DFP)20祛铁注意事项 祛铁治疗的主要目的是维持体内的铁在安全范围内，减少沉积在组织器官中的铁蛋白及含铁血黄素，防治铁过载对机体的危害。铁过载一旦形成，贮存铁的祛除常常是非常缓慢的，祛铁治疗需长期进行。为避免不稳定性铁池中的铁随时释放对组织和细胞造成损伤，理想的祛铁治疗应维持机体24 h 在铁螯合剂有效浓度的保护下，特别是对重度铁过载患者更应如此。21 thanksthanks 22
