1、一、探索一、探索1.19621966年，治疗的焦点在儿茶酚胺作用年，治疗的焦点在儿茶酚胺作用2.19661973年，提出应关注心肌能量负荷年，提出应关注心肌能量负荷两种不同的观点：两种不同的观点：1.通过血流动力学途径，即用正性肌力药带来短时症通过血流动力学途径，即用正性肌力药带来短时症状的改善，但对长期预后没有改善状的改善，但对长期预后没有改善;2.通过代谢途径，即用通过代谢途径，即用阻滞剂改善心肌能量负荷，阻滞剂改善心肌能量负荷，虽然这可使心力衰竭症状短期内恶化，但长期预后虽然这可使心力衰竭症状短期内恶化，但长期预后明显改善。明显改善。当时多数人支持第一种观点当时多数人支持第一种观点Mar
2、ch 1973 NYHA IVMarch 1974 NYHA II男男 58 y 应用应用阻滞剂的第一个扩张型心肌病阻滞剂的第一个扩张型心肌病Waagstein F Br Heart J 1975;32:10221.1975年开始发表关于年开始发表关于阻滞剂治疗慢性心衰的文章阻滞剂治疗慢性心衰的文章2.1979年又在年又在Lancet柳叶刀柳叶刀上发表的一篇论著，上发表的一篇论著，首次报道了一个小样本的对照研究，证实了首次报道了一个小样本的对照研究，证实了阻滞阻滞剂对生存率的改善作用：剂对生存率的改善作用：常规治疗组常规治疗组12例：洋地黄例：洋地黄+利尿剂；利尿剂；阻滞剂治疗组阻滞剂治疗组2
3、4例：常规基础上例：常规基础上+阻滞剂；阻滞剂；结果：结果：3年后常规治疗组全部死亡，而年后常规治疗组全部死亡，而阻滞剂治阻滞剂治疗组疗组25%患者生存。患者生存。二、里程碑研究二、里程碑研究1.MDC研究：研究：阻滞剂治疗心衰的首个略大型随机、阻滞剂治疗心衰的首个略大型随机、双盲、安慰剂对照的研究（美托洛尔）双盲、安慰剂对照的研究（美托洛尔）2.US carvidilol研究：首个采用的研究：首个采用的阻滞剂治疗阻滞剂治疗CHF的多中心临床试验（卡维地洛）的多中心临床试验（卡维地洛）3个超过个超过2000人的大规模双盲、安慰剂对照的人的大规模双盲、安慰剂对照的多中心临床试验多中心临床试验n
4、CIBIS-研究：心功能不全研究：心功能不全比索洛尔比索洛尔研究研究 （Lancet 1999）n MERIT-HF研究：研究：美托洛尔美托洛尔控释控释/缓释剂型应用于心缓释剂型应用于心衰的随机干预试研究衰的随机干预试研究 （Lancet 1999）n CORPERNICUS（哥白尼）研究：（哥白尼）研究：卡维地洛卡维地洛对重对重度慢性心力衰竭患者生存率的影响度慢性心力衰竭患者生存率的影响 （N Engl J Med 2001）受体阻滞剂治疗心衰的主要试验受体阻滞剂治疗心衰的主要试验患者患者(n)随访年限随访年限(年年)NYHA 分级分级LVEF(%)MDC3831IIIII 40US Car
5、vedilol Trials10947.5IIIII 35CIBIS-II26471.3IIIII 35MERIT-HF39911IIIII 40COPERNICUS228910.5IV 25US Carvedilol Study(美国卡维地洛研究美国卡维地洛研究)卡维地洛卡维地洛n=696n=696安慰剂安慰剂n=398n=398存存活活天天0 05050100100150150200200250250300300350350400400危险度下降危险度下降=65%p0.001Packer et al(1996)Packer et al(1996)0.50.50.60.60.70.70.80
6、.80.90.91.01.0CIBIS-II(心功能不全心功能不全比索洛尔研究比索洛尔研究)1.双盲双盲,安慰剂对照安慰剂对照,随机死亡率研究随机死亡率研究2.20个欧洲国家个欧洲国家274个研究中心，个研究中心，2,647 例患者例患者3.在标准治疗的基础上加用比索洛尔在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂利尿剂+ACEI)4.研究时间研究时间:1995.11.1998.3.5.提前终止时间提前终止时间:March 05,1998 6.平均随访时间平均随访时间:1.3 0.5 yearsCIBIS-II 主要入选标准主要入选标准n 各种病因引起的非卧床的稳定慢性心力衰竭患者各种病因引起的非卧
7、床的稳定慢性心力衰竭患者n NYHA心功能心功能 III or IV级级n ACEI和利尿剂治疗病情稳定的患者和利尿剂治疗病情稳定的患者n 年龄年龄18 80 岁岁n LVEF35%试验概况试验概况常用剂量时不阻滞2受体TNF-拮抗剂,内皮素拮抗剂其中80%为1受体，2受体接近20%，还有极少量的1受体；COPERNICUS（哥白尼）研究Cardiovascular Drugs and Therapv 16 457-470 2002Risk reduction在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率比索洛尔 美托洛尔2007;35(1
8、2）:1076-95提前终止时间:March 05,1998什么样的受体阻滞剂是我们需要的？Carvedilol n=975The CAPRICORN Investigators.患者：1959例（975人服用卡维地洛,984人服用安慰剂）CIBIS-II 心功能不全比索洛尔研究设计心功能不全比索洛尔研究设计7.5010.005.003.752.501.25W1W2W3W4W5W6W7W8W9 W10 W11W12 W13 W14W15 W16 Week比索洛尔剂量比索洛尔剂量(mg)无导入期无导入期 根据患者耐受性调整剂量根据患者耐受性调整剂量CIBIS-II:心功能不全比索洛尔研究存活率心
9、功能不全比索洛尔研究存活率CIBIS II Investigators and Committees,Lancet 1999,353:9131.00.80.600200400600800Time after inclusion(days)Bisoprolol:156 deaths(n=1327)Placebo:228 deaths(n=1320)log rank test,p 0.0001降低全因死亡率降低全因死亡率34%(p0.0001)存活存活CIBIS II ：主要研究结果：主要研究结果比索洛尔治疗组显著降低比索洛尔治疗组显著降低:1.全因死亡率全因死亡率 by 34%(p0.0001)
10、2.猝死猝死 by 44%(p0.0011)3.所有原因住院率所有原因住院率 by 20%(p0.0006)4.因心衰加重的住院率因心衰加重的住院率 by 36%(p0.0001)P主要终点主要终点全因死亡全因死亡 次要终点次要终点 所有原因住院所有原因住院 心血管性死亡心血管性死亡 两者联合终点两者联合终点 探索分析探索分析 猝死猝死 心衰加重住院心衰加重住院 17 39 12 35 6 1812 33 9 29 4 120.66(0.540.81)0.80(0.710.91)0.71(0.560.90)0.79(0.690.90)0.56(0.390.80)0.64(0.530.79)0.
11、0001 0.0006 0.0049 0.0004 0.0011 0.0001安慰剂安慰剂(n=1320)(%)比索洛尔比索洛尔(n=1327)(%)危险比危险比(95%CI)MERIT-HF:阻滞剂提高心衰患者生存率阻滞剂提高心衰患者生存率卡维地洛卡维地洛安慰剂安慰剂Packer et al(2001)月月003691215182110090806070危险度下降危险度下降=35%存存活活p=0.00013COPERNICUS（哥白尼）（哥白尼）研究研究降低重度心衰降低重度心衰(NYHA IIIIV)患者死亡危险患者死亡危险COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率降低重度心衰病人死亡率观
12、察时间观察时间N Engl J Med 2001;344:1651-8高危亚组高危亚组(安慰剂组年死亡为安慰剂组年死亡为28.5%)N Engl J Med 2001;344:1651-8COPERNICUS研究结果研究结果危险度下降危险度下降P值值全因死亡率全因死亡率35%0.0001死亡或任何原因的住院死亡或任何原因的住院24%0.001死亡或心血管原因的住院率死亡或心血管原因的住院率27%0.0001死亡或因心衰的住院率死亡或因心衰的住院率31%0.0001CIBIS-IIMERIT-HFCORPERNICUS三、不可取代的降低猝死的作用三、不可取代的降低猝死的作用1.心脏性猝死是心衰死
13、亡的主要原因。根据心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。根据MERIT-HF亚组分析，在亚组分析，在NYHA、级患者中猝死级患者中猝死分别占心衰死因的分别占心衰死因的64%、59%和和33%。2.而而受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率低猝死率41%44%，这是其他药物所未有的，也，这是其他药物所未有的，也正是正是受体阻滞剂在慢性心衰治疗中地位不可取代受体阻滞剂在慢性心衰治疗中地位不可取代的有力证据。的有力证据。常规治疗组12例：洋地黄+利尿剂；随机，开放，平行对照临床研究在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利而中度1选择性
14、的阿替洛尔100mg/日，在阻滞80%1受体的同时，对2受体的阻滞为25%；研究时间:1995.患者年龄太大不宜应用受体阻滞剂延缓、逆转心肌重构：明显提高左心室射血分数(LVEF)，减少左室容积。Lancet 1993 MERIT-HF Study Group.研究时间:1995.所有原因住院率 by 20%(p0.受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础提前终止时间:March 05,1998改善心室形状（椭圆化）。CIBIS-II 主要入选标准症状改善很慢，通常需要36个月或更长一段时间The MERIT-HF Study Group,ACC,March 1999死亡数死亡数n=232(1个病例无
15、法确定死因个病例无法确定死因)MERIT-HF 试验结果：死亡情况试验结果：死亡情况心衰心衰心脏性猝死心脏性猝死心脏性猝死心脏性猝死 心衰心衰26%心脏性猝死心脏性猝死33%NYHA IINYHA IIINYHA IV心衰心衰56%其它其它24%其它其它15%其它其它 11%64%12%59%死亡数死亡数n=103死亡数死亡数n=27CAPRICORN(摩羯星摩羯星)研究研究1.目的：急性心梗后伴左心室功能障碍者应用卡维地目的：急性心梗后伴左心室功能障碍者应用卡维地洛对发病率和死亡率的影响洛对发病率和死亡率的影响2.设计：随机，双盲，安慰剂对照设计：随机，双盲，安慰剂对照3.患者：患者：195
16、9例（例（975人服用卡维地洛人服用卡维地洛,984人服用安人服用安慰剂）慰剂）4.随访：平均随访：平均1.3年年CAPRICORN：全因死亡率全因死亡率The CAPRICORN Investigators.Lancet.2001;357:1385-1390.00.511.52YearsProportion Event-free23%(2%,40%)P=0.031Risk Reduction0.501.000.900.700.600.80Mortality rates:Placebo 15%;Carvedilol 12%.Carvedilol n=975Placebo n=984存活存活CA
17、PRICORN：心血管死亡率：心血管死亡率The CAPRICORN Investigators.Lancet.2001;357:1385-1390.25%P=0.024Risk reduction(4%,42%)Proportion Event-free00.51.01.52.0Carvedilol n=975Placebo n=98401.000.900.700.600.80YearsCardiovascular mortality rates:Placebo 14%;Carvedilol 11%CAPRICORN研究其它结果研究其它结果治治疗疗益益处处p-值值猝死率猝死率26%0.098
18、心血管原因死亡率心血管原因死亡率30%0.002非致命性再梗率非致命性再梗率41%0.014心衰患者心衰患者-受体阻滞剂试验对受体阻滞剂试验对死亡率的影响死亡率的影响-受体阻滞剂受体阻滞剂更差更差更好更好1.00.50.75总计总计0.91CIBIS II研究研究MERIT研究研究BEST研究研究0.670.680.640.74过去的研究过去的研究哥白尼研究哥白尼研究0.65Resolvd研究研究荟萃分析包括荟萃分析包括 15,202 名患者名患者 2,243名死亡名死亡四、四、阻滞剂阻滞剂治疗慢性收缩性心衰的机制治疗慢性收缩性心衰的机制n 慢性收缩性心衰时肾上腺素能受体通路的持续、过慢性收缩
19、性心衰时肾上腺素能受体通路的持续、过度激活对心脏有害，人体衰竭心脏去甲肾上腺素的度激活对心脏有害，人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能浓度足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能系统的激活系统的激活介导心肌重构介导心肌重构，而，而心肌重构是心衰发生心肌重构是心衰发生发展的主要病理生理机制发展的主要病理生理机制。受体阻滞剂治疗慢性心衰的受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础根本基础n 人心脏的肾上腺素能受体主要是：人心脏的肾上腺素能受体主要是：1、2 和和1；n 其中其中80%为为1受体，受体，2受体接近受体接近20%，还有极少量，还有极少量的的1受体；受体；n 衰竭
20、心脏，由于衰竭心脏，由于1受体选择性下调，受体选择性下调，2受体占受体占3540%，1受体上调，使衰竭心脏受体上调，使衰竭心脏 1:2:1受体之受体之比约为比约为2:1:1心衰患者交感神经系统激活心衰患者交感神经系统激活心脏损伤心脏损伤交感神经激活交感神经激活疾病进展疾病进展比索洛尔比索洛尔美托洛尔美托洛尔布新洛尔布新洛尔卡维地洛卡维地洛 2受体受体 1 受体受体 1受体受体 奈必洛尔奈必洛尔PNE 600900 pg/ml气短和乏力，运动耐量下降（Lancet 1999）三、不可取代的降低猝死的作用当时多数人支持第一种观点磷酸二酯酶抑制剂较受体激动剂更合适，因后者的作用可被受体阻滞剂所拮抗。
21、心衰患者-受体阻滞剂试验对死亡率的影响2004;25:1300-9.高危亚组(安慰剂组年死亡为28.在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂+ACEI)NYHA心功能 III or IV级提前终止时间:March 05,1998The CAPRICORN Investigators.慢性心力衰竭诊断治疗指南.而中度1选择性的阿替洛尔100mg/日，在阻滞80%1受体的同时，对2受体的阻滞为25%；生存率与去甲基肾上腺素生存率与去甲基肾上腺素心率变化与心衰死亡率关系心率变化与心衰死亡率关系Kjekshus&Gullestad.Eur Heart J,1999,1:6469*机机 制制1.上调上调-
22、受体信号传导通路：反馈调节使心肌表面受体信号传导通路：反馈调节使心肌表面-受体密度。而且受体密度。而且-受体上调后的心肌对儿茶酚胺的受体上调后的心肌对儿茶酚胺的敏感性随之增强，心肌的收缩力增强，防治儿茶酚敏感性随之增强，心肌的收缩力增强，防治儿茶酚胺介导的心脏毒性，使心肌免于直接损害，还可使胺介导的心脏毒性，使心肌免于直接损害，还可使耦联的耦联的1、2受体恢复耦联。受体恢复耦联。2.延缓、逆转心肌重构：明显提高左心室射血分数延缓、逆转心肌重构：明显提高左心室射血分数(LVEF)，减少左室容积。显著降低左室重量。改善，减少左室容积。显著降低左室重量。改善心室形状（椭圆化）。心室形状（椭圆化）。3
23、.改善心肌细胞的收缩功能：长期（改善心肌细胞的收缩功能：长期（23个月）应用个月）应用-受体阻滞剂通过增加高能磷酸盐的生成。使细胞受体阻滞剂通过增加高能磷酸盐的生成。使细胞对钙离子的调节能力恢复正常。增加细胞有收缩功对钙离子的调节能力恢复正常。增加细胞有收缩功能的成分等作用改善心肌细胞收缩功能，从而使能的成分等作用改善心肌细胞收缩功能，从而使Frank-Starling曲线向左上移位。曲线向左上移位。4.改善心肌舒张功能：逆转儿茶酚胺所致的左心室顺改善心肌舒张功能：逆转儿茶酚胺所致的左心室顺应性下降，使心室的容量应性下降，使心室的容量-压力曲线下移，并减慢压力曲线下移，并减慢心率，减少能量消耗
24、，延长舒张充盈期，延长冠状心率，减少能量消耗，延长舒张充盈期，延长冠状动脉舒张期灌注时间，从而增加心肌的有效血流量，动脉舒张期灌注时间，从而增加心肌的有效血流量，改善心肌舒张期舒张充盈和顺应性。改善心肌舒张期舒张充盈和顺应性。5.抗心律失常：抗心律失常：-受体阻滞剂可显著降低受体阻滞剂可显著降低CHF的猝死的猝死发生率。心源性猝死多发于清晨，这也与儿茶酚胺发生率。心源性猝死多发于清晨，这也与儿茶酚胺清晨分泌高峰有关。因而清晨分泌高峰有关。因而-受体阻滞剂防止猝死的受体阻滞剂防止猝死的作用是其他心血管药物无可比拟的，作用是其他心血管药物无可比拟的，-受体阻滞剂受体阻滞剂是惟一能通过减少心脏性猝死
25、而降低总死亡率的抗是惟一能通过减少心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药物。心律失常药物。6.抗缺血作用：冠心病心力衰竭患者，抗缺血作用：冠心病心力衰竭患者，-受体阻滞剂受体阻滞剂有明确的抗心肌缺血作用及预防心肌梗死患者再梗有明确的抗心肌缺血作用及预防心肌梗死患者再梗死的作用，益处与死的作用，益处与-受体阻滞剂能减慢心率，减低受体阻滞剂能减慢心率，减低心肌耗氧量，缓解由于交感神经系统功能亢进引起心肌耗氧量，缓解由于交感神经系统功能亢进引起的冠脉痉挛等作用有关，从而改善了心肌缺血缺氧。的冠脉痉挛等作用有关，从而改善了心肌缺血缺氧。7.其他作用：减少心肌氧耗量和代谢；纠正异常的细其他作用：减少心肌
26、氧耗量和代谢；纠正异常的细胞内钙转运；修复免疫功能；抗炎、抗氧化作用和胞内钙转运；修复免疫功能；抗炎、抗氧化作用和抗循环中的自身抗体。抗循环中的自身抗体。五、五、阻滞剂的临床应用阻滞剂的临床应用n 受体阻滞剂治疗初期对心功能有明显抑制作用，受体阻滞剂治疗初期对心功能有明显抑制作用，左室射血分数（左室射血分数（LVEF）降低；但长期治疗（）降低；但长期治疗（3个个月）则可改善心功能，增加月）则可改善心功能，增加LVEF；治疗；治疗4-12个月，个月，能降低心室肌重量和容量、改善心室形状，提示心能降低心室肌重量和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。肌重构延缓或逆转。n 这种急性药理作用和长
27、期治疗截然不同的效应被认这种急性药理作用和长期治疗截然不同的效应被认为是为是受体阻滞剂具有改善内源性心肌功能的受体阻滞剂具有改善内源性心肌功能的“生生物学效应物学效应”。Eichhorn EJ,JCF.2000;6(suppl 1):40-46.LVEFTime(months)Biologic EffectPharmacologic Effect-Blocker Initiated-Blocker Discontinued01368阻滞剂对心衰患者射血分数的影响阻滞剂对心衰患者射血分数的影响如心衰恶化较重，可酌情暂时减量或停用受体阻滞剂，待临床状况稳定后，再加量或继用受体阻滞剂，否则将增加死亡
28、率。Risk reductionb-Blocker InitiatedCarvedilol n=975心衰伴糖尿病患者不宜应用受体阻滞剂(1个病例无法确定死因)提前终止时间:March 05,1998缓解症状 延缓进展 预防心源性猝死因而在应用低或中等剂量ACEI的基础上，及早加用受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。19621966年，治疗的焦点在儿茶酚胺作用TargetMean dailydaily dosedose achieved心率的变化(bpm)受体阻滞剂不良反应监测The CAPRICORN Investigators.常规治疗组
29、12例：洋地黄+利尿剂；慢性心衰治疗中经证实的四种慢性心衰治疗中经证实的四种 受体阻滞剂：受体阻滞剂：比索洛尔比索洛尔 美托洛尔美托洛尔 卡维地洛卡维地洛 奈必洛尔奈必洛尔 其它其它 受体阻滞剂在心衰治疗中未被证实受体阻滞剂在心衰治疗中未被证实 并非所有并非所有受体阻滞剂受体阻滞剂!什么样的什么样的受体阻滞剂是我们需要的？受体阻滞剂是我们需要的？1.高度高度1受体选择性受体选择性n 研究表明，在心衰的过程中，研究表明，在心衰的过程中，1受体信号转导的致受体信号转导的致病性明显大于病性明显大于2/1受体，受体，1受体阻滞是主要的治疗受体阻滞是主要的治疗效应。效应。1受体受体去甲肾上腺素去甲肾上腺
30、素(NE)交感神经活性交感神经活性治疗心血管疾病治疗心血管疾病降低疗效降低疗效:-受体阻滞受体阻滞心血管疾病心血管疾病2 受体受体临床副作用临床副作用常用剂量时不阻滞常用剂量时不阻滞2受体受体Cruickshank JM.Cardiovascular Drugs and Therapv 16 457-470 2002 在临床常用剂量在临床常用剂量5-10mg/日，比索洛尔对日，比索洛尔对2受体无阻滞受体无阻滞；而中度1选择性的阿替洛尔100mg/日，在阻滞80%1受体的同时，对2受体的阻滞为25%；同样 中度1选择性的美托洛尔理论上在阻滞1受体的同时，对2受体的阻滞更大。2.脂溶性脂溶性n 药
31、物作用的持续时间更长，稳定性更好；药物作用的持续时间更长，稳定性更好；n 易通过血脑屏障，抑制交感神经传出冲动，可大大易通过血脑屏障，抑制交感神经传出冲动，可大大减少心衰患者猝死率。减少心衰患者猝死率。3.无内在拟交感活性（无内在拟交感活性（ISA）n ISA，即，即受体部分激动，可产生弱的激动作用。具受体部分激动，可产生弱的激动作用。具有有ISA的的受体阻滞剂受体阻滞剂可引起心率加快，不利于心衰可引起心率加快，不利于心衰的治疗。的治疗。阻滞剂预设靶剂量和多个心衰临床研究的平均剂量阻滞剂预设靶剂量和多个心衰临床研究的平均剂量TargetMean dailydaily dosedose achi
32、eved 比索洛尔比索洛尔CIBIS5 mg3.8 mgCIBIS-II10 mg7.5 mg美托洛尔美托洛尔MDC100-150 mg108 mgMERIT-HF200 mg159 mg卡维地洛卡维地洛US Carvedilol 50-100 mg45 mgANZ 50 mg41 mg阻滞剂在大规模对照研究中应用的剂量和滴定方式阻滞剂在大规模对照研究中应用的剂量和滴定方式 初始剂量初始剂量 加量加量 靶剂量靶剂量 滴定日期滴定日期比索洛尔比索洛尔 1.25mg 2.5，3.75，5，7.5，10 10 几周几周-月月琥珀酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔 12.5/25mg 25，50，100，200
33、 200 几周几周-月月卡维地洛卡维地洛 3.125mg 6.25，12.5，25，50 50 几周几周-月月ESC Guidelines for the Diagnosis and treatment of CHF(Update2005)受体阻滞剂剂量受体阻滞剂剂量起始剂量起始剂量目标剂量目标剂量酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔6.25 mg,tid50 mg,tid琥珀酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔12.5-25 mg/d200 mg/d比索洛尔比索洛尔1.25 mg/d 10 mg/d卡维地洛卡维地洛3.125 mg,bid 25 mg,bid慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;
34、35(12）:1076-951.慢性收缩性心衰，慢性收缩性心衰，NYHA、级病情稳定患者，级病情稳定患者，以及阶段以及阶段B、无症状性心衰或、无症状性心衰或NYHA级的患者级的患者(LVEF40%)，除非有禁忌证或不能耐受外均需无，除非有禁忌证或不能耐受外均需无限期终身使用限期终身使用受体阻滞剂。受体阻滞剂。受体阻滞剂受体阻滞剂应用要点应用要点A期期心衰高危人心衰高危人群，但无结群，但无结构性心脏病构性心脏病或心衰症状。或心衰症状。B期期有结构性心有结构性心脏病，但无脏病，但无心衰症状或心衰症状或体征。体征。C期期有结构性心有结构性心脏病，曾有脏病，曾有或现有心衰或现有心衰症状。症状。D期期存
35、在需要特存在需要特殊干预治疗殊干预治疗的顽固性心的顽固性心衰。衰。例如，例如，患者存在患者存在高血压高血压动脉粥样硬动脉粥样硬化化糖尿病糖尿病肥胖肥胖代谢综合症代谢综合症或或患者患者使用心脏毒使用心脏毒性药物性药物有有FHx CM例如，例如，最大剂量药最大剂量药物治疗情况物治疗情况下静息时仍下静息时仍有明显症状有明显症状的患者（如的患者（如那些反复住那些反复住院或特殊干院或特殊干预治疗情况预治疗情况下不能安全下不能安全出院的患者）出院的患者）例如，例如，患者存在患者存在结构性心结构性心脏病脏病 及及气短和乏气短和乏力，运动耐力，运动耐量下降量下降例如，例如，患者存在患者存在MI病史病史LV重构
36、，重构，包括包括LVH和和EF降低降低无症状性无症状性瓣膜病瓣膜病结构结构性心性心脏病脏病发生发生心衰心衰症状症状静息静息时顽时顽固性固性心衰心衰症状症状2009ACC/AHA心衰分期心衰分期2.NYHA 级心衰患者，需待病情稳定级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定用药，已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护后，在严密监护下由专科医师指导应用。下由专科医师指导应用。受体阻滞剂受体阻滞剂应用要点应用要点3.阻滞剂应尽早开始使用，不要等到其他疗法无效阻滞剂应尽早开始使用，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡。时才用，因患者可能在延迟用药期
37、间死亡。阻滞阻滞剂如能早期应用，有可能防止患者死亡。剂如能早期应用，有可能防止患者死亡。4.应告知患者：症状改善常在治疗应告知患者：症状改善常在治疗2-3个月后才出个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病进展；不良现，即使症状不改善，亦能防止疾病进展；不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。受体阻滞剂受体阻滞剂应用要点应用要点5.一般应在一般应在ACEI和利尿剂基础上加用和利尿剂基础上加用受体阻滞剂受体阻滞剂。6.起始治疗前患者应无明显液体潴留，体重恒定，利起始治疗前患者应无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂维持在最适剂量。尿剂维持在最适剂量。
38、受体阻滞剂受体阻滞剂应用要点应用要点7.清晨静息心率清晨静息心率5560次次/分，即为分，即为受体阻滞剂达到受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之征。不宜低于目标剂量或最大耐受量之征。不宜低于55次次/分，分，也不按照患者治疗反应来确定剂量也不按照患者治疗反应来确定剂量8.推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。从极小剂量开始，每从极小剂量开始，每24周剂量加倍周剂量加倍。结合中国。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔平片。国情，也可应用酒石酸美托洛尔平片。受体阻滞剂受体阻滞剂应用要点应用要点受体阻滞剂不良反应监测受体阻滞剂不良反应监测 1.低血压
39、：低血压：含含 受体阻滞作用的受体阻滞作用的受体阻滞剂易发生，一般于首受体阻滞剂易发生，一般于首剂或加量的剂或加量的24-48小时内发生，常无症状小时内发生，常无症状，重复用，重复用药后可自动消失。药后可自动消失。慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-952.液体潴留和心衰恶化：液体潴留和心衰恶化：起始治疗前，应确认患者已达到干重状态起始治疗前，应确认患者已达到干重状态。如用药期间心衰有轻或中度加重，首先应加大利尿剂和如用药期间心衰有轻或中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定用量，以达到临床稳定。如病情恶化，如病情恶化，受体阻滞剂宜暂时
40、减量或停用受体阻滞剂宜暂时减量或停用。避免突然。避免突然撤药，减量过程应缓慢，病情稳定后再加量或继用撤药，减量过程应缓慢，病情稳定后再加量或继用受体受体阻滞剂。阻滞剂。必要时可短期静脉应用正性肌力药。必要时可短期静脉应用正性肌力药。受体阻滞剂不良反应监测受体阻滞剂不良反应监测 3.心动过缓和房室阻滞：心动过缓和房室阻滞：与与受体阻滞剂剂量大小相关，在增量过程中危险受体阻滞剂剂量大小相关，在增量过程中危险性逐渐增加。若心率性逐渐增加。若心率55次次/分，或伴眩晕等症状，分，或伴眩晕等症状，或出现或出现、度度AVB应减量。注意药物相互作用的应减量。注意药物相互作用的可能性，停用其他可引起心动过缓药
41、物可能性，停用其他可引起心动过缓药物。受体阻滞剂不良反应监测受体阻滞剂不良反应监测 4.4.无力：无力：多在数周内缓解，某些可很严重需减量多在数周内缓解，某些可很严重需减量 。如无力。如无力伴外周低灌注，则需停用，稍后再重新应用或换用伴外周低灌注，则需停用，稍后再重新应用或换用其它型其它型受体阻滞剂受体阻滞剂 。慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95受体阻滞剂不良反应监测受体阻滞剂不良反应监测 受体阻滞剂禁忌证受体阻滞剂禁忌证1.支气管痉挛性疾病、心动过缓支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率心率60次次/分分)、度及以上房室阻滞度及以上房室阻滞(除非已按
42、装起搏器除非已按装起搏器)。2.心衰患者有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不心衰患者有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用，应先利尿，达到干体重后再开始应用。能应用，应先利尿，达到干体重后再开始应用。慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95心衰加重时的处理心衰加重时的处理 n慢性心衰发生急性加重时，应注意鉴别是否与慢性心衰发生急性加重时，应注意鉴别是否与受体阻滞剂受体阻滞剂的应用相关。的应用相关。n心衰加重如与心衰加重如与受体阻滞剂应用有关，常发生在启用或剂量受体阻滞剂应用有关，常发生在启用或剂量调整时。如在用药期间心衰有轻至中度加重，首先应加大利
43、调整时。如在用药期间心衰有轻至中度加重，首先应加大利尿剂和尿剂和ACEI用量，以稳定临床状况，仍可继续使用用量，以稳定临床状况，仍可继续使用受体阻受体阻滞剂。如心衰恶化较重，可酌情暂时减量或停用滞剂。如心衰恶化较重，可酌情暂时减量或停用受体阻滞受体阻滞剂，待临床状况稳定后，再加量或继用剂，待临床状况稳定后，再加量或继用受体阻滞剂，否则受体阻滞剂，否则将增加死亡率。将增加死亡率。n 应尽量避免突然撤药，以免引起反跳和病情显著恶应尽量避免突然撤药，以免引起反跳和病情显著恶化。必要时可短期静脉应用正性肌力药。磷酸二酯化。必要时可短期静脉应用正性肌力药。磷酸二酯酶抑制剂较酶抑制剂较受体激动剂更合适，因
44、后者的作用可受体激动剂更合适，因后者的作用可被被受体阻滞剂所拮抗。受体阻滞剂所拮抗。慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95心衰加重时的处理心衰加重时的处理 六、六、阻滞剂阻滞剂 VS ACEI1.CIBIS-III 结果向既往指南中治疗心力衰竭应先用结果向既往指南中治疗心力衰竭应先用ACEI、后用、后用 受体阻滞剂的推荐提出了挑战。受体阻滞剂的推荐提出了挑战。2.CIBIS-III 证实，证实，受体阻滞剂可以首先使用，其安受体阻滞剂可以首先使用，其安全性和先用全性和先用ACEI一样好。一样好。孰先孰后孰先孰后?何时开始治疗何时开始治疗?Interna
45、l used onlyCIBIS-III心功能不全比索洛尔研究心功能不全比索洛尔研究 III n第一个验证第一个验证CHF开始治疗时，先使用开始治疗时，先使用ACEI或先使用或先使用受体阻受体阻滞剂的安全性和疗效的临床试验滞剂的安全性和疗效的临床试验 研究者发起，多中心，研究者发起，多中心，随机，开放，平行对照临随机，开放，平行对照临床研究床研究 入选了入选了1,010名患名患(NYHA II+III)10/200205/2005,平均平均随访：随访：1.22 0.42 年年Circulation.2005;112:2426-2435.CIBIS-III在死亡率在死亡率/住院率联合终点方面先使
46、用比索洛尔不劣于先使用依那普利住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利Willenheimer et al.Circulation.2005;112:2426-2435意向治疗意向治疗(ITT)人群人群无终点事件（无终点事件（%）时间时间(月月)5060708090100061218HR 0.94(95%CI 0.77-1.16)非劣效检验：非劣效检验：P=0.0196%危险性下降危险性下降先使用比索洛尔先使用比索洛尔先使用依那普利先使用依那普利时间(月)猝死发生率猝死发生率(%)先用依那普利先用依那普利 先用比索洛尔先用比索洛尔 P=0.04946%在心力衰竭早期，与先用依那普利
47、相比，在心力衰竭早期，与先用依那普利相比，先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率比索洛尔显著降低轻中度比索洛尔显著降低轻中度CHF患者猝死率患者猝死率nCIBIS III 试验结果试验结果1.单药治疗单药治疗6个月个月,一级终点二组无差异一级终点二组无差异;2.治疗治疗1年后死亡率统计年后死亡率统计：不论：不论6个月或个月或1年均显示比索洛尔年均显示比索洛尔组有提高生存率的趋势。组有提高生存率的趋势。n研究结论研究结论1.二组治疗效益、安全性无显著差异二组治疗效益、安全性无显著差异;2.比索洛尔组在用药初期有心力衰竭住院率增加趋势比索洛尔组在用药初期有心力
48、衰竭住院率增加趋势;3.比索洛尔组显示有提高生存率趋势。比索洛尔组显示有提高生存率趋势。受体阻滞剂与受体阻滞剂与ACEI合用合用1.应用应用受体阻滞剂前，受体阻滞剂前，ACEI不需用至高剂量不需用至高剂量。应用低或中等。应用低或中等剂量剂量ACEI加加受体阻滞剂的患者较增加受体阻滞剂的患者较增加ACEI剂量者，对改剂量者，对改善症状和降低死亡的危险性更为有益。善症状和降低死亡的危险性更为有益。2.两种药物的合用孰先孰后并不重要，关键是二药合用才能发两种药物的合用孰先孰后并不重要，关键是二药合用才能发挥最大益处挥最大益处。因而在应用低或中等剂量因而在应用低或中等剂量ACEI的基础上，及的基础上，
49、及早加用早加用受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥挥受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。七、七、受体阻滞剂治疗的认识误区受体阻滞剂治疗的认识误区1.心衰伴糖尿病患者不宜应用心衰伴糖尿病患者不宜应用受体阻滞剂受体阻滞剂2.心衰伴肺心病患者不宜应用心衰伴肺心病患者不宜应用受体阻滞剂受体阻滞剂3.患者年龄太大不宜应用患者年龄太大不宜应用受体阻滞剂受体阻滞剂Cardiovascular mortality rates:COPERNICUS研究结果最大剂量药物治疗情况下静息时仍有明显症状的患者（如那些反
50、复住院或特殊干预治疗情况下不能安全出院的患者）因而-受体阻滞剂防止猝死的作用是其他心血管药物无可比拟的，-受体阻滞剂是惟一能通过减少心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药物。根据MERIT-HF亚组分析，在NYHA、级患者中猝死分别占心衰死因的64%、59%和33%。而中度1选择性的阿替洛尔100mg/日，在阻滞80%1受体的同时，对2受体的阻滞为25%；CAPRICORN：全因死亡率 在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利三、不可取代的降低猝死的作用猝死 by 44%(p 2 kg者增加利尿剂剂量者增加利尿剂剂量 受体阻滞剂受体阻滞剂 慢性心衰的一线治疗慢性心衰的一线
