1、按药理作用特点将抗炎免疫药分为:v非甾体抗炎免疫药 (non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs)v甾体抗炎免疫药 (steroidantiinflammatory-immunitydrugs，SAIDs)v疾病调修药 (diseasemodifyingdrugs，DMDs)。v 非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗。v 甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用.v 疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药
2、物以及生物制剂等。二、二、非甾体抗炎非甾体抗炎药药 此类药包括羧酸类、烯酸类、磺酰丙胺类，其中羧酸类又包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类；烯酸类包括昔康类和吡唑酮类等。根据其对环氧酶(Cyclooxygenase，COX)、脂氧酶的作用强度分为COX抑制剂、COX/脂氧酶抑制药。根据其对COX-1和COX-2的作用的不同将其分为选择性COX-1抑制剂(如低剂量阿司匹林)、非选择性COX-1抑制剂(如吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等)、选择性COX-2抑制剂(如尼美舒利、美洛昔康等)及高度选择性COX-2抑制剂(塞来昔布、罗非昔布等)。历史回顾历史回顾 1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治
3、疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类(吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶 1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制 剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用环氧
4、化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络 都要注意严格掌握适应证3.将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；夜间睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药，糖皮质激素不是类风湿关节炎的首选药物，适用于伴有血管炎等关节外表现的重症患者。早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等不同的疾病糖皮质激素疗程不同用于糖皮质激素可抑制性醛固
5、酮增多症的鉴别诊断阿司匹林血浆t1/2仅20min，但其水解产物水杨酸盐在一般剂量时，按一级动力学代谢，血浆tl/2为35h；水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。剂量应根据24小时尿皮质醇和临床表现调节。重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗机理：小剂量 TXA2（血小板）血管内皮 PGI2（抗聚集）长期服用糖皮质激素后，一旦减量或停用时，由于HPA轴被抑制，自身肾上腺皮质激素分泌不足，会出现乏力、
6、困倦、纳差、周身不适等症状，称为“激素撤药综合症”，应注意与疾病复发相鉴别。分布体积更大，抗炎作用增强。因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素（泼尼松、美卓乐等），不应该选用长效激素（地塞米松等），更不应该使用“超长效”激素（康宁克通等）！冲击治疗：疗程多小于5天。2.NSAIDs作用机制为抑制PG的生物合成，对抗PG的扩张血管、促进炎性介质渗出、产生痛觉过敏等作用，故具有抗炎、解热和镇痛作用，该类药物治疗RA的临床药理学特征为：起效迅速、可减轻炎性肿胀、缓解疼痛和改善功能，但对炎性疾病过程本身几乎无作用，停药后不久可出现反跳，或症状的再现，不能使疾病真正缓解。作用机制及临床特点作用
7、机制及临床特点OHOCOOHOH前列腺素（前列腺素（prostaglandin，PG）OHOCOOHOH 前列腺素是一族含前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体和体液中，参与多种体内功能的调节。内功能的调节。1.合成和释放的增多合成和释放的增多，导致体温调定点的提，导致体温调定点的提高，高，使体温升高使体温升高。PGE2PGF2a 2.PG具有一定的具有一定的致痛作用致痛作用，同时还，同时还可显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛可显著地提高痛
8、觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。物质的敏感性。3.PG是是参与炎症反应参与炎症反应的重要物质，的重要物质，如：如：PGE2可使毛细血管通透性升高可使毛细血管通透性升高；血管扩张，并可对抗缩血管物质的作用血管扩张，并可对抗缩血管物质的作用，引起局部充血、水肿和疼痛，引起局部充血、水肿和疼痛。膜磷脂的代谢途径 环氧酶（COX）的作用机制 NSAIDs对COX的选择性作用 对脂氧酶的影响 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用作用机制详解作用机制详解自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径(-
9、)(-)COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。COX-1和COX-2的特性环氧酶（环氧酶（COX）的作用机制）的作用机制表表 COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性的特性功能功能 保护胃肠保护胃肠 调节血小板聚集（调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（调节肾血流量分布（PGI、PGE）美洛昔康、尼美舒利美
10、洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、萘丁美酮结构性COX-1TXA2（血小板）PGE2（肾脏）PGI2(胃粘膜血管内皮)NSAIDs抑制炎症、疼痛、红肿糖皮质激素抑制炎性刺激PGs诱导性COX-2NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制 非特异性非特异性COX抑制剂对抑制剂对COX-1或或COX-2的抑制作用都是瞬的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；时发生的和可逆性的；特异性特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐抑制剂对酶的抑制作用是逐渐 发展的发展的(约需约需1530min才能充分作用才能充分作用)，而且，而且 是不可逆的。是不可逆的。NSAIDs NSAIDs 对对COXCOX的选择性的选择性
11、 NSAIDs对对COX-1和和COX-2作用的不同可能是其药理作用作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理。和不良反应不一致的原理。对对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示v比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；v比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。IC50（COX-2
12、/COX-1）NSAIDs对对COX和和COX作用的比较（作用的比较（IC50：molL-1）药药 物物 COX COX COX/COX COX COX COX/COX 吡罗昔康吡罗昔康 0.0015 0.906 600 0.0015 0.906 600阿司匹林阿司匹林 1.6 277.0 173 1.6 277.0 173吲哚美辛吲哚美辛 0.028 1.680 68 0.028 1.680 68布洛芬布洛芬 4.8 72.8 15.16 4.8 72.8 15.16氟布洛芬氟布洛芬 0.082 0.102 1.25 0.082 0.102 1.25美洛昔康美洛昔康 0.214 0.171
13、0.08 0.214 0.171 0.08双氯芬酸双氯芬酸 1.57 1.10 0.70 1.57 1.10 0.70萘普生萘普生 9.5 5.0 0.58 9.5 5.0 0.58萘丁美酮萘丁美酮 7.0 1.0 0.143 7.0 1.0 0.143尼美舒利尼美舒利 10 0.07 10 0.07 0.07赛来昔布赛来昔布 15 0.04 0.0027 15 0.04 0.0027罗非昔布罗非昔布 0.018 0.0015 0.0013 0.018 0.0015 30 0.007 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应
14、越小。NSAIDs对对COX-1和和 COX-2不同作用如下图所示不同作用如下图所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，诱导酶，致炎作用致炎作用解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反应不良反应脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。相反，由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。3)加服预防消化性溃疡及出血等不良反应的药物；至今,糖皮质激素已有60多年的应用历史。NSA
15、IDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理。长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；大部分在肝药酶催化下转变为葡萄糖醛酸结合物和水杨尿酸，经肾排泄。此类药包括羧酸类、烯酸类、磺酰丙胺类，其中羧酸类又包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类；9、注意反跳现象：在长期使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可使原发病复发或加重，应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。1860年：合成了水杨酸琥珀酸钠
16、酯氢化可的松是水溶性制剂，吸收快，迅速发挥作用，肝病者可选用而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。COX-1和COX-2的特性美洛昔康 0.对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用按药理作用特点将抗炎免疫药分为:对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用(diseasemodifyingdrugs，DMDs)。NSAIDs对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响 前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXLOXNSAID
17、s制作用炎症反应炎症反应当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加其产物白三烯等作用相应增加。选择性选择性COX-2/LOX 双重抑制剂双重抑制剂 生成生成PGsPGs的花生四烯酸的花生四烯酸(AA)(AA)有两条代谢途径（如前所示）有两条代谢途径（如前所示）:环氧合酶环氧合酶(COX)(COX)代谢途径，即代谢途径，即AAAA在环氧合酶催化下经一系列在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成转变代谢生成PGsPGs；脂氧酶；脂氧酶(LOX)(LOX)代谢途径，即代谢途径，即AAAA在在LOXLOX的的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯催
18、化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)(LTs)。AA AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当COXCOX的活性的活性受到抑制时，受到抑制时，LOXLOX的活性增强，当的活性增强，当LOXLOX的活性受到抑制时，则的活性受到抑制时，则有更多的有更多的AAAA进入进入COXCOX代谢途径使代谢途径使PGsPGs生成增加，结果都使炎症生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计进一步发展，因而设计COX-2/LOXCOX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。消炎的目的。对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞
19、的功能与氧自由基产生的抑制作用 NSAIDsNSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2A2和磷和磷脂酶脂酶C C以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和T T、B B淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和5 5羟色胺的释放。羟色胺的释放。NSAIDsNSAIDs的临床应用的临床应用 解热作用v特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）v机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）镇痛作用v中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用v PG既
20、是致痛物质，又是致炎物质，这类药物除苯胺类苯胺类外均通过抑制PG合成达到抗炎作用。对肿瘤的防治作用对肿瘤的防治作用 脑和脑和Aizheimer病病 (Alzheimers disease，AD)脑内脑内COX-2COX-2过度表达与老年性痴呆有关过度表达与老年性痴呆有关 防治心血管疾病防治心血管疾病其他方面的临床应用 非非甾体抗炎药的不良反应及相关机制甾体抗炎药的不良反应及相关机制 胃肠道损害胃肠道损害肾损害肾损害肝损害肝损害变态反应变态反应其他不良反应其他不良反应1.胃肠道损害胃肠道损害临床表现：临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引
21、起上腹疼痛、恶心消化胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素出血相关的高危因素,即即:高龄、同时使用皮质激高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDsNSAIDs、胃肠、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。抑制溶酶体酶和5羟色胺的
22、释放。长期服用糖皮质激素后，一旦减量或停用时，由于HPA轴被抑制，自身肾上腺皮质激素分泌不足，会出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，称为“激素撤药综合症”，应注意与疾病复发相鉴别。激素类药物按其作用时间的长短分为：剂型的选择错误加重原发病大剂量 抑制血管内皮PG合成酶、PGI2 （促聚集）危重抢救病人可选作用迅速，排泄较快的氢化可的松静脉点滴。骨骼肌肉系统骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞5mgkg-1d-1在哮喘控制不理想时，需及时评估，上调治疗，症状急性恶化，可将吸入糖皮质激素增加4倍，连续应用714天。抗炎降低机体防御能力10 0.4、能用短效，不用中效，特别是不用长效药物抑制中性粒
23、细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示罗非昔布默沙东公司的万络疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。机制：主要是抑制前列腺素的机制：主要是抑制前列腺素的合成合成 PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和
24、粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用 PG合成抑制又使血小板中血栓素合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血板的聚集作用，易引起粘膜受损出血 白三烯与氧自由基可能参与白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性相关的粘膜毒性 NSAIDs一类弱酸性药物一类弱酸性药物临床表现临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美可致肾病综
25、合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。辛可致肾衰和水肿。高危因素高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿病、高血压、动脉硬化。肾损害肾损害临床使用注意 合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；使用剂量不易过大，应个体化用药；使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功能，发现用药过程中要监测肾功能，发现CcrCcr下降则立即停下降则立即停止用药。止用药。大多数大多数NSAIDs
26、可导致肝损害，从轻度的肝可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。肝损害肝损害主要表现：主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。水肿和哮喘。哮喘症状：哮喘症状：以阿司匹林较多
27、见，阿司匹林性哮喘以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的占它所引起不良反应的2/32/3，一般在用药后，一般在用药后20min20min内出现，症状与一般哮喘相同，内出现，症状与一般哮喘相同，30305050岁中年人岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。续状态，甚至窒息死亡。变态反应变态反应其他不良反应其他不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长（抑制血小板聚集，使出血时间延长（VitkVitk对对抗）抗）；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；减少；NS
28、AIDsNSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；明，可能由变态反应所致；多数多数NSAIDsNSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；性脑膜炎；其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。NSAIDs对脂氧酶的影响适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。大剂量时，部分按零级动力学
29、代谢，血浆t1/2可延长达530h。未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；10%一15%的上消化道出血住院患者是长期服用小剂量阿司匹林者，占总服用人群的2%-5%糖皮质活性 20阿司匹林 1.这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效和最大的胃肠道安全性。脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。两者同时存在时发生消化性溃疡和溃疡出血的风险进一步增加，提示二者有协同作用冲击治疗：疗程多小于5天。Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松。NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同
30、可能是其药理作用和不良反应不一致的原理。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效和最大的胃肠道安全性。激素类药物按其作用时间的长短分为：1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制 剂相继诞生了NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理。大剂量 抑制血管内皮PG合成酶、PGI2 （促聚集）不良反应的预防不良反应的预防 减少胃肠道损害减少胃肠道损害 服用NSAIDs患者的内镜下消化性溃疡的发生率为5%一15%，穿孔、出血或梗阻等严重并发症的发生率约2%，主要发生在高危
31、患者。胃肠道副反应发生率与用药时间和剂量相关 12%-25%在服药3个月内发生内镜下溃疡 6个月时的溃疡发生率为0.9%服药者胃溃疡发生率比一般人群大40倍，十二指肠溃疡发生率大8倍左右。2个月时为1.4%小剂量阿司匹林导致消化道并发症的危险性比其他NSAIDs低3倍，10%一15%的上消化道出血住院患者是长期服用小剂量阿司匹林者，占总服用人群的2%-5%L anasA .Eur J Gastor enteorl Hepatol,2001,1 3(6);6 23S choenfel.Aliment Pharmacol Ther,1999，13(10):12 73 不同的NSAIDS在治疗剂量下
32、对胃肠道损伤的危险程度有很大不同，常规剂量下布洛芬毒性最小：以布洛芬毒性为1.0，其他依次为：双氯芬酸（2.3）、双氯尼酸（3.5）、苯氧布洛芬（3.5）、阿司匹林（4.8）、舒林酸（6.0）、萘普生（7.0），吲哚美辛（8.0）、吡罗昔康（9.0）、优洛芬（10.3）、托美汀（11.0）。NSAIDS是消化性溃疡的三大主要病因之一，上消化是消化性溃疡的三大主要病因之一，上消化道出血是道出血是NSAIDS致胃肠损害最严重的并发症。一般致胃肠损害最严重的并发症。一般来说，服用来说，服用NSAIDS头头3个月内是胃肠道并发症的好个月内是胃肠道并发症的好发期。发期。荟萃分析：消化性溃疡病史 HP感染
33、 高龄 合并服用糖皮质激素与抗凝剂 合用2种以上NSAIDs 大剂量或长疗程使用NSAIDsNSAIDs引起胃肠道损害的高危因素引起胃肠道损害的高危因素 消化性溃疡病史 HP感染 Hp感染和NSAID，均可以增加消化性溃疡和出血的发生 NSAIDs使Hp阳性者消化性溃疡的危险性增加了3倍，两者同时存在时发生消化性溃疡和溃疡出血的风险进一步增加，提示二者有协同作用Papatheodoridis GV,.Clin Gastroenterol Hepatol,2006,4(2):1 30一142 高龄是NSAIDs相关胃肠道损害的独立危险因素，年龄大于70岁组发生胃肠道不良反应的风险为小于70岁组的
34、5.6倍 原因：老年人血浆白蛋白浓度降低，肝脏酶尤其是氧化酶的活性下降，肾功能减退致使药物清除率降低，导致NSAIDs血浆半衰期延长，增加了对胃肠道的损害 大剂量糖皮质激素或冲击治疗增加消化道溃疡发生率，单用小剂量糖皮质激素暂无相关证据表明会增加溃疡风险 但是当NSAIDs与小剂量糖皮质激素合用时严重的胃肠道并发症增加约2.2倍。合用2种NSAIDs(含阿司匹林)者其消化性溃疡发生率增加9倍。减少传统NSAID药物相关胃肠道损害的方法：联合应用质子泵抑制剂(PPI)、组织胺受体2拮抗剂(H2RA)、米索前列醇或改用高选择性COX-2抑制剂(罗非昔布、塞来昔布)可减少NSAIDs相关的胃肠道损害
35、q药理作用及临床应用 解热镇痛及抗风湿 v常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。v 大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。阿司匹林（阿司匹林（aspirin）乙酰水杨酸（乙酰水杨酸（acety1 salicylic acid）临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。680 68NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合
36、的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；0 0.调节肾血流量分布（PGI、PGE）相反，由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。不同的NSAIDS在治疗剂量下对胃肠道损伤的危险程度有很大不同，常规剂量下布洛芬毒性最小：罗非昔布 0.代谢降低，蛋白结合降低，游离增加萘丁美酮 7.1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟糖皮质激素半衰期（血浆和生物）而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。选择性COX-2/LOX 双重抑制剂NSAIDs对COX和COX作用的比较（IC50：mo
37、lL-1）018 0.糖皮质活性 20抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；大部分在肝药酶催化下转变为葡萄糖醛酸结合物和水杨尿酸，经肾排泄。NSAIDs 对COX的选择性 抗血栓形成 v小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）v 机理：小剂量 TXA2（血小板）血管内皮 PGI2（抗聚集）大剂量 抑制血管内皮PG合成酶、PGI2 （促聚集）胆道蛔虫症 缓解癌痛 q药动学 口服后迅速自胃及小肠上部吸收，约2h达血药的高峰，易为酯酶水解成乙酸和仍具疗效的水杨酸盐，后者与血浆蛋白结合率为8090，可分布到各组织和体液中。大部分在肝药酶催化下转变为葡萄糖醛酸结合物和水杨尿酸
38、，经肾排泄。阿司匹林血浆t1/2仅20min，但其水解产物水杨酸盐在一般剂量时，按一级动力学代谢，血浆tl/2为35h；大剂量时，部分按零级动力学代谢，血浆t1/2可延长达530h。阿司匹林为弱酸性，当与碳酸氢钠同服时血药浓度降低，作用时间缩短。机体昼夜节律可明显影响本品药动学。早晨7时服药比晚7时服药疗效好。q不良反应 胃肠道反应 凝血障碍 过敏反应 少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立
39、即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。瑞夷(Reye)综合征q 注意事项 胃、十二指肠溃疡病人慎用或不用本品，饮酒前后不可服用。严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏等均需避免服用本品，手术前一周也应停药。孕妇临产前两周应予停药。糖皮质激素类可加速水杨酸盐酸的代谢，降低其血浆浓度，长期应用糖皮质激素的患者，停用皮质激素时，由于水杨酸盐积聚，出现中毒症状。耳鸣为本品的早期症状，若出现耳鸣，即应调整剂量。本品继续治疗2周以上，症状未见改善者，应选用其他药物。对选择性对选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究抑制剂安全性的相关研究选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！选择性选择性COX
40、-2抑制剂和心血管事件的相关性抑制剂和心血管事件的相关性 非甾体类抗炎药（非甾体类抗炎药（NSAIDsNSAIDs）在心血管方面安全性的评价也）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现越来越引起重视，现在研究发现NSAIDsNSAIDs特别是特异性环氧特别是特异性环氧合酶合酶COX-2COX-2抑制剂能显著增加抑制剂能显著增加心血管事件心血管事件(血栓事件、充血血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病的发病率率。COX-2COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此
41、会导致凝血机制中因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失促血栓和抗血栓作用的失衡衡，出现促凝现象；，出现促凝现象；相反，由于相反，由于减少了具有扩张作用的减少了具有扩张作用的PGIPGI2 2的产生的产生，COX-2COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。可能的作用机制可能的作用机制 20042004年年9 9月月3030日，日，美国默沙东公司对美国默沙东公司对外宣布将其治疗风外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌湿性关节炎的王牌药物药物“万络万络”（罗（罗非昔布）实施全球非昔
42、布）实施全球召回。召回。人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议；研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义；COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。三、糖皮质激素三、糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素（glucocorticosteroids,GCS;glucocorticoids,GC）是）是体内一类重要内分泌激素，具有广泛的生理调节作用体内一类重要内分泌激素，具有广泛的生理调节作用:调节机体的主要物质代谢；调节机体的主要物质代谢
43、；调控许多器官的发育和功能；调控许多器官的发育和功能；参与机体的应激反应，参与机体的应激反应，维持机体内稳态。维持机体内稳态。机体在受到体内外多种刺激时，可通过中枢神经系统和免疫系统机体在受到体内外多种刺激时，可通过中枢神经系统和免疫系统调节下丘脑调节下丘脑-腺垂体腺垂体-肾上腺皮质（肾上腺皮质（HPA轴）分泌轴）分泌GCS，不仅调节机，不仅调节机体生长、发育和代谢功能，而且在机体受到损害时起到积极的保体生长、发育和代谢功能，而且在机体受到损害时起到积极的保护作用。护作用。糖皮质激素在糖皮质激素在 1948年被年被 Hench用于急性风湿病的治疗并收到神奇用于急性风湿病的治疗并收到神奇疗效后疗
44、效后,其治疗的范围迅速扩展到许多种疾病其治疗的范围迅速扩展到许多种疾病,震动了当时震动了当时 的医学界。的医学界。1950 年年Hench也因此获得了当年的诺贝尔生物医学奖。至今也因此获得了当年的诺贝尔生物医学奖。至今,糖皮糖皮质激素已有质激素已有60多年的应用历史。多年的应用历史。据处方调查据处方调查,目前临床上使用频率最高的药物就是抗菌药物、激素、目前临床上使用频率最高的药物就是抗菌药物、激素、非甾体和维生素四大类。非甾体和维生素四大类。激素是激素是“双刃剑双刃剑”激素有强大的临床适应征，是一个快作用药，具有快速起效的作用 激素的不良反应几乎涉及全身每个系统和器官 由于激素具有很强的抗炎作
45、用，对各种炎症性的肿胀由于激素具有很强的抗炎作用，对各种炎症性的肿胀和疼痛，它均有很强的消肿止痛作用；对于各种发热和疼痛，它均有很强的消肿止痛作用；对于各种发热它多有快速的退热作用。一些医生为追求它多有快速的退热作用。一些医生为追求“快速起效快速起效”而滥用激素。而滥用激素。激素又是一个富有争议性的药物：其显著疗效和严重激素又是一个富有争议性的药物：其显著疗效和严重副作用，以及激素依赖性，使临床医生和病人对激素副作用，以及激素依赖性，使临床医生和病人对激素“又爱又恨又爱又恨”。有人称之为风湿病的。有人称之为风湿病的“鸦片鸦片”。激素是激素是“双刃剑双刃剑”最强大的免疫抑制剂和抗炎药最强大的免疫
46、抑制剂和抗炎药 临床应用最多的药物临床应用最多的药物 由于其强大的免疫抑制和抗炎作用，在改变病理过程的同由于其强大的免疫抑制和抗炎作用，在改变病理过程的同时会产生新的病变时会产生新的病变 如果对其病理、生理作用认识不够或不恰当应用，其不良如果对其病理、生理作用认识不够或不恰当应用，其不良后果或会超过其原发疾病后果或会超过其原发疾病 SLE或或PV少数患者死于原发疾病，多数死于长期、大剂少数患者死于原发疾病，多数死于长期、大剂量使用的后遗症量使用的后遗症激素是激素是“双刃剑双刃剑”卫生部办公厅关于印发糖皮质激素类药物临床应用指导原则的通知(卫办医政发201123号):为加强糖皮质激素类药物的临床
47、应用管理，促进临床合理用药，保障医疗质量和医疗安全，卫生部委托中华医学会组织专家制订了糖皮质激素类药物临床应用指导原则。糖皮质激素主要药理作用糖皮质激素主要药理作用糖皮质激素主要药理作用糖皮质激素主要药理作用内源性糖皮质激素：内源性糖皮质激素：可的松、可的松、氢化可的松氢化可的松糖皮质激素糖皮质激素的分类的分类外源性糖皮质激素：外源性糖皮质激素：泼尼松、泼尼松、氢化泼尼松、氢化泼尼松、甲泼尼龙、甲泼尼龙、倍他米松、倍他米松、地塞米松地塞米松Eur J Gastor enteorl Hepatol,2001,1 3(6);6 23不恰当的剂量和疗程疗程过短或过长随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、
48、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类(吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。化学结构改变：C1C2位不饱和双键环A+C9位氟代基团+C16位甲基取代。而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。糖皮质活性 202004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。激素类药物按其作用时间的长短分为：阿司匹林 1.1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制 剂相继诞生了中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙007 0.糖皮质激素类药物适应证0，其他依次为：双氯芬酸（2.为加强糖皮质激素类药物的临床应用管理，促进临床合理
49、用药，保障医疗质量和医疗安全，卫生部委托中华医学会组织专家制订了糖皮质激素类药物临床应用指导原则。过敏反应 少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。预防某些炎性反应后遗症最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。由于其强大的免疫抑制和抗炎作用，在改变病理过程的同时会产生新的病变4)如有感染应同时应用抗生素以防感染扩散及加重内源性糖皮质激素内源性内源性糖皮质激素糖皮
50、质激素可的松可的松C11C11位羟化位羟化糖皮质激素糖皮质激素活性活性外源性糖皮质激素外源性糖皮质激素糖皮质激素活糖皮质激素活性性 4盐皮质激素活盐皮质激素活性性 0.8C1=C2双键双键结构结构无需肝脏代谢活化无需肝脏代谢活化亲脂性增加亲脂性增加糖皮质活性糖皮质活性 20盐皮质活性盐皮质活性 0糖皮质活性糖皮质活性盐皮质活性盐皮质活性糖皮质活性糖皮质活性 5盐皮质活性盐皮质活性 0.51、强的松（泼尼松）和强的松龙（泼尼松龙）、强的松（泼尼松）和强的松龙（泼尼松龙）化学结构改变影响药理作用和药代动力学的改变化学结构改变影响药理作用和药代动力学的改变泼尼松（强的松）C1=C2不饱和双键环A几何
