1、 1.1.急性或亚急性皮肤狼疮急性或亚急性皮肤狼疮2.2.慢性皮肤狼疮慢性皮肤狼疮3.3.口腔口腔/鼻溃疡鼻溃疡4.4.不留瘢痕的脱发不留瘢痕的脱发5.5.炎症性滑膜炎炎症性滑膜炎6.6.浆膜炎浆膜炎7.7.肾脏：用尿蛋白肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或肌酐比值（或2424小时尿蛋白）算，至少小时尿蛋白）算，至少500mg500mg蛋白蛋白/24/24小时，或有红小时，或有红 细胞管型细胞管型8.8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎 （急性精神混乱状态）（急性精神混乱状态）9.9.溶
2、血性贫血溶血性贫血10.10.白细胞减少（至少一次白细胞减少（至少一次 4000/mm3 4000/mm3）或淋巴细胞减少（至少一次或淋巴细胞减少（至少一次 1000/mm3 1000/mm3）11.11.至少一次血小板减少至少一次血小板减少(100,000/mm3)(100,000/mm3)1.ANA1.ANA高于实验室参考值范围高于实验室参考值范围2.2.抗抗ds-DNAds-DNA高于实验室参考值范围高于实验室参考值范围3.3.抗抗smsm阳性阳性4.4.抗磷脂抗体：狼疮抗凝物阳性；梅毒血清学试验假阳性；抗心磷脂抗体抗磷脂抗体：狼疮抗凝物阳性；梅毒血清学试验假阳性；抗心磷脂抗体-至少两至
3、少两倍正常值或中高滴度；抗倍正常值或中高滴度；抗b2 b2 糖蛋白糖蛋白1 1阳性阳性5.5.低补体：低低补体：低C3C3，低，低C4C4，低，低CH50CH506.6.在无溶血性贫血者，直接在无溶血性贫血者，直接coombscoombs试验阳性试验阳性I型：型：大致正常肾小球，光大致正常肾小球，光 镜、免疫荧光或电镜镜、免疫荧光或电镜 少量沉积物少量沉积物II型：型：单纯系膜型单纯系膜型III型：型：局灶节段增生性肾局灶节段增生性肾 小球肾炎（小球肾炎（50%）V型：型：肾小球基底膜弥漫性肾小球基底膜弥漫性 增厚增厚VI型：型：硬化性小球硬化性小球90%LN的病理类型的病理类型SLESLE的
4、治疗策略的治疗策略诱导缓解诱导缓解巩固维持巩固维持防治并发症防治并发症力求短期内力求短期内(3g/24hV型型(单纯膜性单纯膜性)LN治疗治疗单纯单纯V型型(膜性膜性)LN治疗治疗缓解期维持治疗缓解期维持治疗狼疮肾炎的维持治疗：什么狼疮肾炎的维持治疗：什么药物药物最好最好?Miami study(2004)Moroni et al.(2006)MAINTAIN study(2011)Aspreva Lupus Management Study(ALMS)maintenance phase(2010)Contreras et al.NEJM 2004;Moroni et al.CJASN 200
5、6Houssiau et al.Ann Rheum Dis 2011;Wolfy et al.Vancouver meeting 2010比较比较MMF和和AZA对狼疮肾炎的维持治疗对狼疮肾炎的维持治疗ASPREVA LUPUS MANAGEMENT STUDY(ALMS):MAINTENANCE RESULTS ANALYSIS BY RACIAL SUBGROUPAnn Rheum Dis 2011;70(Suppl3):125治疗失败的比例（治疗失败的比例（%）推荐推荐MMF或或AZA作为维持性治作为维持性治疗疗(A级级)；AZA副作用副作用白人间无明显区别；亚裔白人间无明显区别；亚裔M
6、MF明显较明显较AZA安全，严重白细胞减少安全，严重白细胞减少白人白人0，亚裔，亚裔16%N=59Mainly Hispanics&Africans78%class IV disease64%nephrotic IV pulse CYC for 4-7 pulses(0.5-1g/m2)MMF0.5-3g/day AZA(1-3mg/kg/day)Quarterly pulseCYCMiami study(2004)MMF=AZA，均好于静脉，均好于静脉CYC CTX不适合长期维持治疗：生殖抑制、肿瘤、肝损等不适合长期维持治疗：生殖抑制、肿瘤、肝损等N Engl J Med 2004;350:
7、971-80CTX治疗后发生持续停经的比例治疗后发生持续停经的比例short-CYshort-CY：CYCCYC (0.5 to 1.0 g/m(0.5 to 1.0 g/m2 2)/)/月，月，7 7次次long-CYlong-CY：CYC(0.5 to 1.0 g/mCYC(0.5 to 1.0 g/m2 2)/1-3)/1-3个月，个月，15-2415-24次次short-CYshort-CY组，停止组，停止CYCY后，后，3 3名患者在名患者在1 1年内恢复月经年内恢复月经诱导治疗诱导治疗未充分应答的调整方案未充分应答的调整方案 应用糖皮质激素联合应用糖皮质激素联合MMFMMF或或CY
8、CCYC治疗治疗6 6个月仍无个月仍无效效的患者，的患者，建议更换免疫抑制剂，即将建议更换免疫抑制剂，即将CYCCYC换成换成MMFMMF或或MMFMMF换成换成CYCCYC，同，同时予静脉糖皮质激素冲击治疗时予静脉糖皮质激素冲击治疗3 3天天(C(C级级)。研究显示研究显示他克莫司他克莫司诱导诱导治疗治疗6 6个月，在诱导个月，在诱导LNLN完全及部分完全及部分缓解缓解率率与大剂量静脉与大剂量静脉CTXCTX的疗效相当。的疗效相当。一项为期一项为期4 4年的回顾性研究显示，对维持治疗的患者肾病年的回顾性研究显示，对维持治疗的患者肾病复复发，发，CsA的疗效与的疗效与AZA相当相当。当一种诱导
9、疗法治疗当一种诱导疗法治疗6 6个月无个月无效效或恶化，或经或恶化，或经CYCCYC及及MMFMMF治治疗均无效者，可应用疗均无效者，可应用利妥昔单抗利妥昔单抗治疗治疗(C(C级级)。研究显示，研究显示，如存在重症如存在重症狼疮狼疮活动活动患者患者除激素及一种免疫抑除激素及一种免疫抑制 剂 外，接 受 静 脉制 剂 外，接 受 静 脉 贝 利 木 单 抗贝 利 木 单 抗(B e l i m u m a b,抗抗Blys/BAFF)者尿蛋白下降较安慰剂组明显。者尿蛋白下降较安慰剂组明显。*贝利木单抗，贝利木单抗，FDAFDA最近批准用于血清阳性、病情活动最近批准用于血清阳性、病情活动SLESL
10、E的人源化单抗的人源化单抗SLE和肾功能异常者明确和肾功能异常者明确血管性疾病血管性疾病 SLE患者肾组织可以出现多种血管性病变，包患者肾组织可以出现多种血管性病变，包括血管炎、纤维素样坏死伴小动脉或微小动脉括血管炎、纤维素样坏死伴小动脉或微小动脉狭窄、微血管病和肾静脉血栓、血栓性微血管狭窄、微血管病和肾静脉血栓、血栓性微血管病呈现血栓性血小板减少性紫癜样病变。病呈现血栓性血小板减少性紫癜样病变。专家组推荐血栓性微血管病首选血浆置换（专家组推荐血栓性微血管病首选血浆置换（C级）。级）。狼疮性肾炎妊娠患者治疗狼疮性肾炎妊娠患者治疗皮质激素皮质激素 泼尼松，泼尼松，10mg/d10mg/d以下以下
11、羟基氯喹羟基氯喹 安全安全依木兰依木兰 相对安全相对安全环孢素环孢素A A 相对安全相对安全吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯 停药停药6 6周以上周以上CTX、MTX、LEF 停药半年以上停药半年以上 以上推荐证据均为以上推荐证据均为C C级级 对于肾炎持续活动，确诊或疑似对于肾炎持续活动，确诊或疑似IIIIII或或IVIV伴新月体的妊伴新月体的妊 娠患者，推荐娠患者，推荐2828周后分娩可存活婴儿。周后分娩可存活婴儿。狼疮性肾炎活动性监测狼疮性肾炎活动性监测BPURtUpro/CrSCrC3/C4A-DNA活动性肾炎治疗初始活动性肾炎治疗初始1 11123既往活动当前无活动既往活动当前无活动3333
12、36妊娠合并活动性肾炎治疗初始妊娠合并活动性肾炎治疗初始111111妊娠合并肾炎史，当前无活动妊娠合并肾炎史，当前无活动113333既往和当前均无活动既往和当前均无活动366666*以月为单位以月为单位几种常用的免疫抑制剂几种常用的免疫抑制剂1糖皮质激素类：糖皮质激素类：甲基强的松龙；甲基强的松龙；泼尼松（龙）泼尼松（龙）2Alkylating agents：CTX；苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥3Immunophilin bining agents：CsA；FK506常用激素及免疫抑制剂常用激素及免疫抑制剂4Purine synthesis inhibitors：MMF；AZA6Biological
13、agents：Belimumab；Rituximab5Pyrimidine synthesis inhibitors：LEF常用激素及免疫抑制剂常用激素及免疫抑制剂糖皮质激素糖皮质激素 糖皮质激素受体（糖皮质激素受体（GCRGCR）直接或间接影响基因转录直接或间接影响基因转录 影响转录后过程影响转录后过程 抑制促炎症因子抑制促炎症因子 减少炎症部位白细胞聚集减少炎症部位白细胞聚集 通过抑制促炎症因子、通过抑制促炎症因子、NK-NK-kBkB抑制黏附因子抑制黏附因子 抑制烷酸产物抑制烷酸产物 降低血管通透性降低血管通透性 冲击治疗冲击治疗：500-1000mg qd*3d 急进性急进性LN:LN
14、:肾功能急剧恶化肾功能急剧恶化,病理为新月体或弥病理为新月体或弥 漫增生性漫增生性LNLN者。者。狼疮危象：中枢性狼疮，血液系统危象，心肺血管炎，狼疮危象：中枢性狼疮，血液系统危象，心肺血管炎，HUS/TTP HUS/TTP等。等。诱导治疗：诱导治疗：0.5-1mg/kg/d 维持治疗：可控制病情的最小剂量维持治疗：可控制病情的最小剂量糖皮质激素糖皮质激素【不良反应不良反应】：诱发或加重感染、代谢紊乱：库欣氏综合征、类固醇性糖诱发或加重感染、代谢紊乱：库欣氏综合征、类固醇性糖尿病、骨质疏松等、心血管系统、消化系统、青光眼、白内尿病、骨质疏松等、心血管系统、消化系统、青光眼、白内障、神经精神异常
15、障、神经精神异常CTX 主要作用于主要作用于S S期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响DNADNA合合成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强，能抑成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制制B B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久NIHNIH方案方案：诱导期：每月诱导期：每月1 1次次CTXCTX静脉治疗，连续静脉治疗，连续6 6个月个月(起始剂量起始剂量 0.5-1g/m2)0.5-1g/m2)，维持期：每维持期：每3 3个月个月1 1次次CTXCTX静脉治疗，连续静脉治疗，连续2 2年，或病情年，或病情
16、缓解后再继续使用缓解后再继续使用1 1年年【不良反应不良反应】：肝毒性、骨髓抑制、性腺抑制、感染肝毒性、骨髓抑制、性腺抑制、感染 。每次用药前需。每次用药前需查血常规查血常规,肝功能。肝功能。过去认为环磷酰胺累积剂量不应超过过去认为环磷酰胺累积剂量不应超过912g912g，新近研究提，新近研究提示，环磷酰胺累积剂量并不受此限制。但是，由于各人对示，环磷酰胺累积剂量并不受此限制。但是，由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异，年龄、病情、病程和体环磷酰胺的敏感性存在个体差异，年龄、病情、病程和体质使其对药物的耐受性有所区别，所以治疗时应根据患者质使其对药物的耐受性有所区别，所以治疗时应根据患者的具
17、体情况，掌握好剂量、冲击间隔期和疗程，既要达到的具体情况，掌握好剂量、冲击间隔期和疗程，既要达到疗效，又要避免不良反应疗效，又要避免不良反应 育龄期妇女推荐累积到半量后改育龄期妇女推荐累积到半量后改AZAAZA维持治疗维持治疗MMF 对对T T和和B B淋巴细胞均有抑制作用，能抑制体液免疫和细淋巴细胞均有抑制作用，能抑制体液免疫和细胞免疫，抑制单核细胞和淋巴细胞浸润。与激素合用，亦胞免疫，抑制单核细胞和淋巴细胞浸润。与激素合用，亦适用于经激素合适用于经激素合CTXCTX治疗无效或复发的治疗无效或复发的IVIV型型LNLN患者，以及伴患者，以及伴有血管炎病变有血管炎病变,或伴有血清或伴有血清AN
18、CA(ANCA()LN)LN患者。患者。1.0 1.03.0g/d3.0g/d，3-63-6个月后减量至个月后减量至0.50.52g/d2g/d。【不良反应不良反应】：感染！肝、骨髓毒性小，轻度肝功能损害者也可选用感染！肝、骨髓毒性小，轻度肝功能损害者也可选用。需监测血淋巴细胞亚群需监测血淋巴细胞亚群 进入人体后迅速分解为进入人体后迅速分解为6-6-巯基嘌呤和甲基硝化咪唑。巯基嘌呤和甲基硝化咪唑。6-6-巯巯基嘌呤是嘌呤代谢的拮抗剂，可抑制核酸的生物合成，及基嘌呤是嘌呤代谢的拮抗剂，可抑制核酸的生物合成，及向脱氧核糖核酸（向脱氧核糖核酸（DNADNA）链内掺入硫代嘌呤类似物，而导）链内掺入硫代
19、嘌呤类似物，而导致致DNADNA破坏，阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增生破坏，阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增生。本品对。本品对T T淋巴细胞的抑制作用较强。淋巴细胞的抑制作用较强。AZA 诱导期：诱导期：1 13mg/kg 3mg/kg qdqd （不推荐使用）（不推荐使用）缓解期：缓解期：2mg/kg 2mg/kg qdqd（可续于（可续于MMFMMF或或CTXCTX后）后）【不良反应不良反应】：骨髓抑制。初始用者每周查血象。骨髓抑制。初始用者每周查血象。1.1.免疫调节免疫调节 升高溶酶体内升高溶酶体内pHpH值，阻止形成稳定的值，阻止形成稳定的-肽复合体，显肽复合体，显著降低肽
20、与著降低肽与MHCMHC的亲和力。的亲和力。稳定稳定-lili复合体，阻止自身肽取代复合体，阻止自身肽取代lili链，并阻止其降链，并阻止其降解。解。pHpH值升高，影响溶酶体酸性水解酶活性，影响抗原消化成值升高，影响溶酶体酸性水解酶活性，影响抗原消化成抗原肽。抗原肽。酸性囊泡中酸性囊泡中pHpH升高，影响细胞表面的升高，影响细胞表面的-肽复合体的再肽复合体的再循环。循环。2.2.抗炎：抑制磷酸酯酶抗炎：抑制磷酸酯酶A2A2，减少白三烯等炎性介质，减少白三烯等炎性介质3.3.其他：抗血小板凝聚作用、抗高脂血症作用其他：抗血小板凝聚作用、抗高脂血症作用HCQ 诱导治疗：诱导治疗：0.2g bid
21、*3-6m（联合激素或其他免疫抑制剂（联合激素或其他免疫抑制剂，一般不单独使用），一般不单独使用）维持治疗：维持治疗：0.2g qd（长期用药）（长期用药）是是妊娠妊娠期间唯一可用免疫抑制剂期间唯一可用免疫抑制剂HCQ 【不良反应不良反应】眼毒性、脱发、粒细胞缺乏、轻微皮疹、胃肠道反眼毒性、脱发、粒细胞缺乏、轻微皮疹、胃肠道反 应、心律失常应、心律失常CsA 特异性抑制辅助特异性抑制辅助T T细胞活性细胞活性,及选择性抑制及选择性抑制T T淋巴细胞分泌淋巴细胞分泌IL-2IL-2，保护抑制性，保护抑制性T T细胞活性与增殖。细胞活性与增殖。用量用量35mg/kg.d35mg/kg.d分分2 2
22、次服，一般与小剂量强的松合用，疗次服，一般与小剂量强的松合用，疗程程3636个月，有效后减量维持个月，有效后减量维持1212年。是治疗年。是治疗LNLN的二线药物的二线药物 优点无骨髓抑制，缺点有肾毒性，须定期查肾功能和血药优点无骨髓抑制，缺点有肾毒性，须定期查肾功能和血药浓度（浓度（150ng/L150ng/L）。）。LEF 通过抑制机体内的细胞及体液介导的免疫反应发挥作用。通过抑制机体内的细胞及体液介导的免疫反应发挥作用。是一种嘧啶合成的抑制剂，通过活性代谢产物是一种嘧啶合成的抑制剂，通过活性代谢产物A77 1726A77 1726抑抑制二氢乳清酸脱氢酶从而发挥作用。抑制制二氢乳清酸脱氢酶
23、从而发挥作用。抑制B B细胞增殖及延缓细胞增殖及延缓细胞周期的进展，有效阻断各种炎症刺激诱导的病理反应细胞周期的进展，有效阻断各种炎症刺激诱导的病理反应 用量：用量：20 mg/d20 mg/d，一般与激素合用，半年左右减量，疗程，一般与激素合用，半年左右减量，疗程2 2年左右。年左右。副作用：肝功能损害和血白细胞下降、皮疹、脱发、感染副作用：肝功能损害和血白细胞下降、皮疹、脱发、感染、胃肠道反应、血压升高。、胃肠道反应、血压升高。他克莫司（他克莫司（FK506FK506）是一种大环内酯类抗生素，是筑波链霉菌的代谢产物。是一种大环内酯类抗生素，是筑波链霉菌的代谢产物。为钙调蛋白抑制剂，因高度亲
24、脂性不需与细胞表面受体为钙调蛋白抑制剂，因高度亲脂性不需与细胞表面受体结合就能进入细胞内，抑制钙调蛋白的磷酸酶活性，抑结合就能进入细胞内，抑制钙调蛋白的磷酸酶活性，抑制制T T细胞活化和它产生的细胞活化和它产生的TNF-TNF-和和IFN-IFN-。显著抑制。显著抑制Th2Th2细胞细胞IL-10IL-10的产生，减少的产生，减少B B细胞产生自身抗体。细胞产生自身抗体。用法：用法：0.05O.1mg0.05O.1mgkg.dkg.d，每日分，每日分2 2次口服，疗程至少次口服，疗程至少3 3个月。（或起用剂量个月。（或起用剂量50kg50kg50kg者者4mg4mgd d）副作用：高血压、高
25、血糖、肾损害、感染等，应根据血副作用：高血压、高血糖、肾损害、感染等，应根据血药浓度调整药物剂量（血药谷浓度药浓度调整药物剂量（血药谷浓度510ng/ml510ng/ml）。）。CD20(Rituximab):BELIEVERSCD20(Rituximab):BELIEVERS研究研究 主要针对主要针对B B淋巴细胞淋巴细胞 难治性或复发难治性或复发LNLN；顽固性免疫性血小板减少；顽固性免疫性血小板减少；血栓性血小板减少性紫癜。血栓性血小板减少性紫癜。BelimumabBelimumab(Anti-BAFF)(Anti-BAFF)抗体抗体近近5050年年FDAFDA批准的首个治疗狼疮的新药批
26、准的首个治疗狼疮的新药 BelimumabBelimumab为一种完全人源化为一种完全人源化IgG1IgG1单抗，能与肿瘤坏死单抗，能与肿瘤坏死因子因子(TNF)(TNF)配体家族中的一种细胞因子配体家族中的一种细胞因子可溶性人可溶性人B B细胞激活细胞激活因子因子(BLysBLys)结合，阻止其与结合，阻止其与B B细胞表面受体结合，从而抑制细胞表面受体结合，从而抑制B B细胞存活并分化成产生免疫球蛋白的浆细胞。细胞存活并分化成产生免疫球蛋白的浆细胞。BelimumabBelimumab更倾向作用于发育早期的更倾向作用于发育早期的B B细胞细胞(如原态如原态B B细胞细胞)对发育晚期的对发育
27、晚期的B B细胞细胞(如记忆如记忆B B细胞和浆细胞细胞和浆细胞)作用较少。作用较少。BelimumabBelimumabMedian percent reductions in proteinuria in patients with baseline proteinuria 0.2 g/24 h(n 643).*p 0.05;tp 0.01;#p 0.001.Renal remission ratesand median times to first renal remission in patients with baseline proteinuria!1 g/24 h3 3期临床试验
28、：期临床试验：The results suggest that The results suggest that belimumabbelimumab may offer renal benefit in patients with SLE.may offer renal benefit in patients with SLE.Belimumab:a technological advance for systemic lupus erythematosus patients?Report of a systematic review and meta-analysis.BMJ Open.2
29、013;3(7):e002852.Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus:high disease activity predictors of response.Ann Rheum Dis.2012 August;71(8):1343-1349.BLISS-52BLISS-76Meta-analysisMeta-analysisBelimumab has greater therapeutic benefit than standard therapy alone in patients with higher disease activity,anti-dsDNA positivity,low complement or corticosteroid treatment at baseline.未来狼疮治疗的趋势未来狼疮治疗的趋势 狼疮的靶向治疗狼疮的靶向治疗 狼疮治疗的少用甚至无激素时狼疮治疗的少用甚至无激素时代代谢谢 谢！谢！2014年年2月月22日日
