1、.1自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）.2.3自身免疫性肝病的概念自身免疫性肝病的概念n 自身免疫性肝病是一种慢性进展性肝脏疾病，女性多见，自身免疫性肝病是一种慢性进展性肝脏疾病，女性多见，大多数患者都为大多数患者都为40岁以上者，超过岁以上者，超过40%患者至少并发一患者至少并发一种其他肝外自身免疫病，干燥综合症，系统性硬化等，种其他肝外自身免疫病，干燥综合症，系统性硬化等，n 早期有的患者没有症状，病情较重时具有肝炎的症状及早期有的患者没有症状，病情较重时具有肝炎的症状及体征；体征；n 化验检查特点是血中出现抗核抗体化验检查特点是血中出现抗核抗体(ANA)、抗线粒体抗体、抗线粒体抗体(
2、AMA)、抗平滑肌抗体、抗平滑肌抗体(SMA)等自身抗体。等自身抗体。n 肝功能异常：出现丙氨酸转氨酶肝功能异常：出现丙氨酸转氨酶(ALT)及天门冬氨酸转氨及天门冬氨酸转氨酶酶(AST)持续升高，丙种球蛋白持续升高，丙种球蛋白(GLO)明显增高，血清白蛋明显增高，血清白蛋白正常或降低，胆红素也可明显增高；白正常或降低，胆红素也可明显增高；n 如果肝损害严重，白蛋白降低，凝血酶原时间延长，引如果肝损害严重，白蛋白降低，凝血酶原时间延长，引起出血。起出血。.4自身免疫性肝病包括自身免疫性肝病包括n 自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis AIH）：肝实质损害n 原发性胆汁性肝硬化
3、(Primary Biliary Cirrhosis PBC)：胆管损害n 原发性硬化性胆管炎(Primary Sclerosing Cholangitis PSC)：胆管损害n 重叠综合征(Overlap Syndromes)：肝实质及胆管损害.5n是一种较少见的、进行性的、以汇管周围性肝炎为主的肝脏疾病n通常伴有高丙种球蛋白血症和组织自身抗体阳性,大多数病例免疫抑制剂治疗有效n其病程慢性、波动,可自发地发展成肝硬化和肝功能衰竭。临床上常缺乏特异性的症状和体征,诊断时需认真排除有类似临床和实验室征象的其他肝脏疾病nAIH发病以女性多于男性（4:1）,任何年龄均可发病,大多数n病例发生于40岁
4、以后。儿童少见,最小发病年龄为6个月。所以有关AIH资料大多取自成人研究结果自身免疫性肝炎.6n该病最先由Amberg于1942年提出n1950年，Leber将其概括为一种年轻女性高发，以血浆蛋白及球蛋白增高为特点的慢性肝病。n1951年，Kunkel等总结为高球蛋白血症性慢性肝炎。n此后，该病有多种不同的命名，包括慢性活动性肝炎、慢性进展性肝炎、浆细胞性肝炎和自身免疫性慢性活动性肝炎。nCowling和Mackay发现该病与自身免疫综合征和狼疮细胞现象有相关性，将该病命名为类狼疮性肝炎。AIH的研究背景.7免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润-球蛋白增高自身抗体女性多见(4:
5、1)激素治疗有效自身免疫性肝炎.8AIH的分型n根据出现的抗体将其分为两型：n型ANA和/或SMA抗体阳性（也称为经典型或狼疮样肝炎），成人中最常见类型，起病年龄较大（40%在儿童期确诊），确诊时多有肝硬化发生n型LKM-1或LC-1抗体阳性，儿童最常见类型，发病年龄小（80%在儿童期确诊），起病急，常见爆发型，需长期免疫抑制剂治疗n无自身抗体检查型：20%。.9AIH的分型特征特征 I型型 II型型 III型型特征特征 I型型 II型型 III型型自身抗体自身抗体 ANA，SMA 抗抗LKM1（90）抗抗SLA/LP（100）相关自身抗体相关自身抗体 pANCA,抗抗ASGPR 抗抗LC-1
6、，抗，抗ASGPR ANA，SMA，抗，抗ASGPR 发病年龄发病年龄 3045 214岁岁 任何年龄任何年龄共存免疫性疾病共存免疫性疾病 自身免疫性甲状腺炎，自身免疫性甲状腺炎，扁平苔癣扁平苔癣,I型糖尿病型糖尿病 与与I型一致型一致 溃疡性结肠炎，关节炎溃疡性结肠炎，关节炎 自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎遗传因素遗传因素 DRB1 0301，0401，HLA-B14,HLA-DR3 不确定不确定自身抗原自身抗原 不定不定 P-450 IID6(CYP2D6)tRNP(Ser)Sec P-450 IA2(APS1)P-450 IA6(APS1)治疗治疗 糖皮质激素糖皮质激素 糖皮质激素
7、糖皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素抗抗ASGPR：抗：抗唾液酸糖蛋白受体唾液酸糖蛋白受体(antibodies to asialoglycoprotein receptor);抗抗LC1:抗肝细胞质抗肝细胞质I型抗体型抗体(antibodies to liver cytosol type 1);抗抗SLA/LP:(antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas);APS1:自身免疫多腺性综合征自身免疫多腺性综合征(autoimmune polyglandular syndrome type 1)pANCA:核周抗中性粒细胞胞浆抗体核周抗中性粒
8、细胞胞浆抗体(periunclear antineutrophil cytoplasmic antibodies)tRNP(Ser)Sec:丝氨酸转换核糖核酸复合体丝氨酸转换核糖核酸复合体(transfer ribonucleic acid complex for ser protein).10感染因素感染因素遗传因素遗传因素肝细胞或胆肝细胞或胆管的受体管的受体病原体的抗原病原体的抗原肝细胞膜成分肝细胞膜成分-病原体蛋白抗原病原体蛋白抗原肝细胞及肝细胞及/或胆管细胞免疫性损伤或胆管细胞免疫性损伤发病机制.11发病机制n遗传易感性：HLA在其发病机制中起重要作用，研究表明HLA-DR3 及HLA
9、-DR4与AIH密切相关n诱发因素：各类噬肝病毒如HBV、HCV、麻疹病毒，某些药物如利尿药替尼酸、麻醉药氟烷、异烟肼等均可诱发AIH HCV：有报道HCV合并AIH，同时HCV在PEG-IFN治疗过程中发生AIH（Saudi J Gastroenterol.2011 Sep-Oct;17(5):348-52.）HAV/HEV：这两种病毒感染后发生AIH已有多个报道（Vopr Virusol.2011 Jul-Aug;56(4):27-9）n免疫耐受的打破：导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击.12AIH的临床表现n有尿色暗、纳差、乏力、全身不适或不安、腹胀、全身奇痒、停经，并且慢性
10、反复发作，伴有关节疼痛等。n肝活检显示有慢性活动性肝炎特征，肝功能异常、血沉增高、丙种球蛋白（或免疫球蛋白）增高。n该病的常见并发症有肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌。.13儿童AIH临床表现与成人显著不同,50%65%病例表现不典型,且有69%I型和38%II型在AIH发病初期即表现为肝硬化进程。根据Vergani夫妇报道,儿童AIH的临床表现主要有以下三种:n急性起病:50%的型和65%的型患儿与急性病毒性肝炎难以区别,出现乏力、恶心、呕吐、腹痛、食欲下降、继而出现黄疸,胆红素尿,大便颜色变浅等征象;其中部分患儿(以型多见)在起病2周2个月内(平均1个月)出现暴发性肝功能衰竭和肝性脑病。此型诊
11、断需10天5个月,平均118个月。n隐匿起病:38%型和25%的型患儿起病隐匿,出现进行性疲劳、间歇性黄疸、年长儿述有头痛、纳差、消瘦。因症状不典型,不易诊断,常在起病6个月2年,平均9个月后才能明确诊断。n少数患儿无黄疸史,却以出现门脉高压的并发症如咯血、慢性腹泻、呕吐、消瘦来就医而诊断。儿童AIH的临床表现.14 分型 N 性别 年龄 ALT AST Glo ANA LKM1 积分 (F/M)(U/L)(U/L)(%)或SMA (%)I型 21 19/2 40.5 287.2 206.1 42.6 95.2 0 18.6 II型 5 5/0 12.5 389.6 319.8 26.1 0
12、100 19.1 I型病人血浆球蛋白高于II型，而II型血清转氨酶明显高于I型；赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志 2002，16：2730我国AIH比较（临床，生化，自身抗体及评分）.15AIH的诊断n诊断AIH的必备条件:(1)组织学:肝汇管区和其周围炎性细胞浸润,主要是淋巴细胞和浆细胞;(2)生物化学:转氨酶增高,不伴血清碱性磷酸酶显著增高;(3)免疫学:血球蛋白或r-球蛋白或IgG浓度较正常增高1.5倍以上。抗核抗体伴或不伴平滑肌抗体阳性(AIH型);或肝肾微粒体抗体阳性(AIH 型)。n尚须与以下疾病鉴别:(1)甲、乙、丙型肝炎;(2)Wilson病
13、;(3)A1-抗胰蛋白酶缺乏;(4)硬化性胆管炎。.16儿童AIH的诊断注意事项:n儿童AIH急性起病常见(约占50%),10%表现为肝功能衰竭n成人AIH诊断依靠自身抗体滴度等于或高于1:80;然而儿童只要出现阳性即为异常,因为正常儿童无自身抗体n20%儿童AIH患者IgG正常n40%LKM-1阳性儿童AIH患者有IgA缺陷nIgG增高和ANA或SMA阳性也可出现在Wilson病、慢性乙型和丙型肝炎以及硬化性胆管炎患者nLkM-1阳性可出现在5%10%的慢性乙型肝炎患者和5%的硬化性胆管炎患者n儿童硬化性胆管炎与儿童AIH在血清学和组织学方面难以区别,只能通过胆管造影来加以诊断n有学者认为,
14、肝细胞质抗体1型(LC1)阳性是AIH II型的附加标志AIH的诊断.17诊疗指南诊疗指南：第一份AIH的诊疗指南是由IAIHG在1993年制定，并于1999年修订2008年IAIHG又提出了一份简化了的诊疗指南，这一指南敏感度增高(85%versus 100%),但特异性更高(99%versus 93%)，主要用于诊断比较典型的AIH，而对非典型的AIH病例意义不大，因此容易漏诊2010年AASLD又更新了AIH的诊疗指南AIH的诊断.18AIH的诊断.19AIH的诊断.20AIH的诊断n当同时出现临床症状、体征、实验室异常、血清学及组织学改变时，可诊断AIH，但应排除其它导致慢性肝炎的疾病
15、，包括病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积和药物性疾病（1类 B级）n有较少或非典型临床、实验室、血清学和组织学改变的疑诊患者，应通过诊断性评分系统评估（a类 B级）n疑是AIH而常规自身抗体检查阴性患者，应检查其它血清学标记物，至少应包括抗SLA和非典型pANCA（类 B级）n合并多发性内分泌失调的AIH患者，必须检查AIRE基因典型突变排除APECED综合征（类 C级）.21.22.23.24AIH的自身抗体n自身抗体抗核抗体（ANA）抗平滑肌抗体（SMA）抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1）抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1）抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）n相关自身抗体 核周
16、抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA）抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）.25.26ANAnANA：是AIH最常见的自身抗体之一，约有75的I型AIH患者（单独阳性13，和SMA同时阳性54）。n迄今还没有哪一种肝病特异性ANA被证实对I型AIH有明显的特异性。此ANA亚型对I型AIH的诊断价值有限。.27SMAnSMA在AIH阳性率为87（单独阳性33，和ANA同时阳性54）。n在抗SMA是I型AlH患者血清中能检测到的唯一抗体且滴度较低时抗F一肌动蛋白抗体阳性对I型AIH有更大的诊断价值nSMA靶抗原是肌动蛋白。n抗F一肌动蛋白抗体阳性的I型AIH患者往往发病年龄小，治疗效果差。.28
17、抗肝肾微粒体抗体(抗LKM1)n包括 三种亚型，其中抗LKM一1，抗体被认为是型AIH的特异性抗体阳性率为70一95n抗LKM一1抗体阳性的AIH患者往往年龄较轻。临床表现较重。并且IgA缺陷n抗LKM一1抗体还可见于超过10的HCV感染患者，有研究表明抗LKMl抗体高滴度阳性的HCV感染患者应用干扰素后病情恶化.29抗肝肾微粒体抗体(抗LKM1)n包括 三种亚型，其中抗LKM一1，抗体被认为是型AIH的特异性抗体阳性率为70一95n抗LKM一1抗体阳性的AIH患者往往年龄较轻。临床表现较重。并且IgA缺陷n抗LKM一1抗体还可见于超过10的HCV感染患者，有研究表明抗LKMl抗体高滴度阳性的
18、HCV感染患者应用干扰素后病情恶化.30抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（LC-1抗体）n是器官特异性而非种属特异性抗体n在 型AIH患者中的阳性率约为30n抗LC一1抗体为型AIH的特异性抗体n在型AIH患者的 血清中可与抗LKM一1抗体同时存在。也可作为唯一的自身抗体出现n该抗体的滴度与疾病的活动度有关。说明它可能参与了疾病的发病过。.31抗唾液酸糖蛋白受体抗体（ASGPR抗体）n是I型AIH的又一特异性抗体在I 型AIH中的阳性率8OnASGPR主要表达 门静脉周围的肝细胞表面n该抗体与疾病活动度密切相关经免疫抑制治疗后抗体滴度下降疾病复发时又重新出现n可作为判断疾病活动度、监测治疗反应的指
19、标.32抗中性粒细胞核周抗体（pANCA）n pANCA在AIH约90为阳性。n在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的诊断。n但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标，其诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。.33 Autoantibodies in autoimmune hepatitis.34.35.36n界面炎（与门管区或纤维间隔相邻的肝细胞的坏死，称为界面性肝炎或碎屑样坏死，界面性肝炎对于 AIH的诊断具有特征性而非特异性，它同样存在于其他慢性肝病，如病毒或药物导致的慢性肝炎，甚至胆汁淤积性肝病 PBC中也可见界面性肝炎）和淋巴细胞、浆细胞侵润(局限于界板处的
20、浆细胞聚集往往提示 AIH而非病毒性肝炎)是其病理学特征，进展时发展成桥状坏死，全小叶或多小叶坏死以及肝硬化nSMA/ANA阳性患者（69%）肝硬化发生率较LKM-1阳性患者（38%）为多n儿童AIH 型中则可出现以小叶中央性坏死为突出表现n免疫组化法显示肝组织浸润的细胞以CD4+T细胞为主，也有较多的CD8+T细胞和少数B细胞、浆细胞、巨噬细胞、NK细胞和K细胞AIH的病理改变.37.38.39.40.41.42.43AIH的治疗的治疗n药物治疗药物治疗n肝移植肝移植.44.45AIH的治疗n药物治疗药物治疗：强的松：强的松单一治疗开始剂量为2mg/kg.d（最大60mg）治疗2周，转氨酶正
21、常后，4-8周内逐渐减量至能维持转氨酶正常的最小维持量5mg/d，初期的6-8周内每周检查肝功能 巯唑嘌呤：单一强的松治疗，肝功能不能维持正常，则需加用巯唑嘌呤，初始剂量0.5mg/kg.d，可增至最大剂量2mg/kg.d,转氨酶正常后，强的松逐渐减至维持量，巯唑嘌呤剂量不变 治疗过程中肝功能持续正常1-2年，整个过程无复发，肝活检无活动性炎症可考虑停药观察。停药后复发率约60%-80%，2型更易复发，复发后可重复原方案治疗 环孢菌素 其它免疫抑制剂：布地奈德、他克莫司等.46AIH的治疗n肝移植肝移植:对免疫抑制剂治疗无效或不能耐受的患者需要原位肝移植治疗,移植后生存率理想。5年生存率可83
22、%92%,10年生存率可达75%。2年内自身抗体转阴,血高丙种球蛋白恢复正常。约有17%的患儿在肝移植后1年复发,尤其是免疫抑制治疗不正确患者。复发患者很少发展成为肝硬化或肝功能衰竭。儿童患者肝移植治疗经验不多,且较成人容易伴发溃疡性结肠炎。Andries等报道,可作为少数肝移植的术后并发症之一,增大环孢菌素或他克莫司剂量治疗无效,需类固醇和硫唑嘌呤治疗。.472010 年美国 AIH 指南针对儿童 AIH 的方案n起始剂量：单用泼尼松龙 2mg/kg.d（最大剂量60mg/d）或联合硫唑嘌呤12mg/kg.d，疗程 2周；n维持治疗：68 周内泼尼松龙减量至:0.10.2mg/kg.d或 5
23、mg/.d；n治疗终点：治疗期间肝功能正常达 12 年，整个治疗期间无发作，病理学无炎症反应。AIH的治疗.48.49该病是一种罕见病，平均发病率为1/100000-2/100000，目前患病率为11/100000-17/100000。尽管年轻女性发病率更高（男女比率为3.6:1），该病也可见于不同种族和不同年龄段的儿童和成人。少部分患者可出现急性肝衰竭，需要肝移植。对大多数患者来说，AIH的预后还是很好的，主要取决于其对激素治疗的敏感性。与其它慢性肝脏病不同的事，AIH导致的肝纤维化甚至是肝硬化经免疫抑制剂治疗后部分可逆转。一般来说，远期存活率及预期平均寿命都很高，甚至与正常人一样。AIH的预后.50AIH的总结nAIH诊断要点：女性多见临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大生化检查：转氨酶，TBIL升高，球蛋白增加等自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA,抗ASGPR以及抗LC1肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸润排出其他原因肝损害nAIH治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。
