1、病毒和细菌病毒和细菌3化疗药化疗药抗肿瘤抗肿瘤抗病原抗病原微生物微生物抗寄生虫抗寄生虫抗菌药抗菌药抗真菌药抗真菌药抗病毒药抗病毒药4药效学药效学药动学药动学致病作用致病作用抗病能力抗病能力抗病原体作用抗病原体作用防治作用及不良反应防治作用及不良反应机体机体抗菌抗菌药物药物 病原病原微生物微生物机体、抗菌药及病原体之间的关系机体、抗菌药及病原体之间的关系理想的抗微生物药应具备以下特点理想的抗微生物药应具备以下特点：对病原体：有高度选择性；对病原体：有高度选择性；对机体：无毒或毒性很低；对机体：无毒或毒性很低；药物自身：药代动力学特性显著；药物自身：药代动力学特性显著；强效、长效、使用方便、价格低
2、廉；强效、长效、使用方便、价格低廉；病原体对其不易产生耐药性。病原体对其不易产生耐药性。5药物对病原体的作用、作用强度、药物对病原体的作用、作用强度、作用机制作用机制；药物的药物的临床应用临床应用;药物对机体可能产生的药物对机体可能产生的毒副作用毒副作用；机体对药物的处理过程；机体对药物的处理过程；病原体对药物产生耐药的过程、病原体对药物产生耐药的过程、耐药机制耐药机制，预防，预防 和克服耐药的措施；和克服耐药的措施；抗微生物药物的药理学任务抗微生物药物的药理学任务6第一节 常用术语1 1抗菌药抗菌药 antibacterial drugsantibacterial drugs2 2抗菌谱抗菌
3、谱 antibiogram antibiogram，antibacterial spectrumantibacterial spectrum3 3抗菌活性抗菌活性 antibacterial activityantibacterial activity4 4抑菌药抑菌药 bacteriostatic drugsbacteriostatic drugs5 5杀菌药杀菌药 bactericidal drugsbactericidal drugs6 6化疗指数化疗指数 chemotherapeutic indexchemotherapeutic index，CICI7 7选择性毒性选择性毒性 sel
4、ective toxicityselective toxicity8 8抗生素抗生素 antibioticsantibiotics9.9.抗生素后效应抗生素后效应 post antibiotic effect,PAE post antibiotic effect,PAE 10.10.初次接触效应初次接触效应 first exposure effect,FEE.first exposure effect,FEE.7 minimal inhibitory concentrationminimal inhibitory concentration，MICMIC minimal bactericida
5、l concentrationminimal bactericidal concentration，MBCMBCin vitro 药物抑制或杀灭病原微生物的能力。药物抑制或杀灭病原微生物的能力。药物对病原体表现出抑制及药物对病原体表现出抑制及/或杀伤作用，或杀伤作用，而对宿主细胞无害。而对宿主细胞无害。在液体培养基中测定利福平对金黄色葡萄球菌的在液体培养基中测定利福平对金黄色葡萄球菌的MICMIC 0 0号管：作为阴性对照号管：作为阴性对照(正常对照正常对照)，只有，只有1ml1ml培养基培养基。1-61-6号管：号管：每一个试管中含有每一个试管中含有1ml1ml培养基，培养基，均均接种接种1
6、0104 4/mlml细菌细菌，每一个试管下每一个试管下面的数值代表利福平的浓度面的数值代表利福平的浓度ug/mlug/ml。第第1 1管不含抗生素的细菌生长管不含抗生素的细菌生长为为阳阳性对照，经性对照，经37 37 ，2424小时培养，肉眼观察培养基的小时培养，肉眼观察培养基的浑浊浑浊度度，MICMIC是指第是指第5 5管中利福平的浓度（管中利福平的浓度（0.00320.0032ug/mlug/ml）。）。664 10-4 532 10-4 416 10-4 38 10-4 24 10-4 1 009 在固体培养基中同时测定利福平对在固体培养基中同时测定利福平对1212种细菌的种细菌的MI
7、CMIC 平皿平皿1 1不含抗生素为阳性对照，平皿不含抗生素为阳性对照，平皿2 2、3 3、4 4中抗生素浓度以中抗生素浓度以0.020.02、0.040.04和和0.08ug/ml0.08ug/ml递增。显而易见，不同细菌对抗生素的敏递增。显而易见，不同细菌对抗生素的敏感性是不同的。可以进行更多系列的稀释，以便可以同时测定感性是不同的。可以进行更多系列的稀释，以便可以同时测定对所有对所有1212种细菌的最低抑菌浓度。种细菌的最低抑菌浓度。1234某些代表性抗生素对实验室中代表性菌株的某些代表性抗生素对实验室中代表性菌株的MIC(ug/ml)MIC(ug/ml)微 生 物青 霉素 G氨 苄青
8、霉素头 孢孟 多红 霉素四 环素氯 霉素庆 大霉 素利 福平替 考拉 宁革 兰 氏 阳 性 球 菌金 黄 色 葡 萄 球 菌0.060.0680.130.1340.130.0160.13表 皮 葡 萄 球 菌128180.06410.130.0080.13化 脓 性 葡 萄 球 菌0.030.0160.250.0160.130.580.060.06肺 炎 链 球 菌0.060.030.50.030.06110.060.06粪 肠 球 菌20.51280.060.13280.50.13革 兰 氏 阴 性 细 菌大 肠 杆 菌 SKF6420.564110.258128肺 炎 球 菌-6420.5
9、0.1316128普 通 变 形 球 菌12820.13128810.138128绿 脓 杆 菌128-11281680.138128淋 球 菌0.060.030.030.250.060.1320.1332流 感 嗜 血 杆 菌80.50.2520.250.1310.1364 532 10-4 416 10-4 3610-4 2410-4 1 0 664 10-4 利福平对金黄色葡萄球菌的利福平对金黄色葡萄球菌的MBCMBC 1.1.检测检测 利福平对金黄色葡萄球菌的利福平对金黄色葡萄球菌的MICMIC（接种的细菌数（接种的细菌数 10105 5）；）；2.2.取出少许培养液，经适当稀释后（降
10、低取出少许培养液，经适当稀释后（降低3 3个数量级）个数量级）涂布于含不同浓涂布于含不同浓 度利福平的固体培养基平皿中；度利福平的固体培养基平皿中；3 3.经经37 37 培养培养48hr48hr后观察菌落数。没有细菌生长的平皿中的药物浓度即后观察菌落数。没有细菌生长的平皿中的药物浓度即 为该药的为该药的MBCMBC药敏试验药敏试验琼脂扩散法（纸片法）琼脂扩散法（纸片法）抑菌圈抑菌圈13抗菌药物分类抗菌药物分类v按药物作用性质按药物作用性质杀菌药杀菌药 静止期杀菌：静止期杀菌：氨基糖苷类等氨基糖苷类等 繁殖期杀菌：繁殖期杀菌：-内酰胺类等内酰胺类等抑菌药抑菌药 速效：速效：大环内酯类等大环内酯
11、类等 慢效：慢效：磺胺类等磺胺类等v按药物来源按药物来源 天然、半合成、人工合成天然、半合成、人工合成v按药物化学结构按药物化学结构14影响影响细胞膜细胞膜通透性通透性（多黏菌素、制霉菌素、两性霉素（多黏菌素、制霉菌素、两性霉素B)B)细胞浆细胞浆 抑制抑制细胞壁细胞壁合成合成（青霉素、头孢菌素、万古霉素）（青霉素、头孢菌素、万古霉素）影响影响蛋白质合成蛋白质合成全过全过程抑制（氨基糖苷类）程抑制（氨基糖苷类）抑制抑制DNADNA合成合成（喹诺酮）（喹诺酮）影响影响RNARNA合成合成（利福霉素）（利福霉素）细菌结构与抗菌药物作用部位细菌结构与抗菌药物作用部位影响影响叶酸代谢叶酸代谢 (磺胺类
12、）磺胺类）30S亚基抑制：四环素类、大观霉素50S亚基抑制：红、氯、克林霉素对氨苯甲酸15抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制一一.影响细菌细胞壁的合成影响细菌细胞壁的合成二.二.改变胞浆膜的通透性改变胞浆膜的通透性三.三.抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌蛋白质的合成四.四.影响核酸代谢影响核酸代谢五.五.影响叶酸代谢影响叶酸代谢16基本结构基本结构:肽聚糖肽聚糖 peptidoglycanpeptidoglycan 胞壁粘肽胞壁粘肽 mucopeptidemucopeptideOCH2-OHHOHONHCH3OOHOOHCH2-OHHOOCH3OCH3ONHOH17G+细菌G细菌细菌细胞壁结构与青霉
13、素结合蛋白结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细胞壁合成受阻、缺损、丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。18对繁殖期细菌有较强的杀菌作用对繁殖期细菌有较强的杀菌作用对静止期细菌作用小对静止期细菌作用小对缺乏细胞壁的微生物无作用对缺乏细胞壁的微生物无作用19破坏细胞膜结构，造成细胞内成分流失。破坏细胞膜结构，造成细胞内成分流失。多粘菌素多粘菌素E E（多肽类）：（多肽类）：阳离子与膜磷脂结合，使膜功能受损阳离子与膜磷脂结合，使膜功能受损两性霉素（两性霉素（抗真菌药）：抗真菌药）：选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道
14、，改变膜通透性改变膜通透性链霉素（氨基糖苷类）链霉素（氨基糖苷类）：离子吸附，胞浆膜受损，通透性增加，细菌内物质离子吸附，胞浆膜受损，通透性增加，细菌内物质外漏外漏 药物作用特点：药物作用特点：1.1.选择性差选择性差 2.2.毒性作用大毒性作用大201.1.抗菌药物临床常用剂量选择性影响细菌蛋白抗菌药物临床常用剂量选择性影响细菌蛋白质合成而不影响人体细胞的功能。质合成而不影响人体细胞的功能。细菌核糖体：70S-50S+30S 人核糖体：80S60S+40S2.2.抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段质合成的不同阶段起始、肽链延伸阶段、终
15、止阶段21四、影响核酸代谢四、影响核酸代谢 1.1.抑制核酸聚合抑制核酸聚合特点：特点：不加区别的与各种原核、真核细胞的不加区别的与各种原核、真核细胞的DNADNA结合结合 ；同时抑制同时抑制DNADNA和和RNARNA的合成；的合成；多作为抗肿瘤药，少数用作抗原虫药多作为抗肿瘤药，少数用作抗原虫药。22 复制酶抑制剂复制酶抑制剂 （喹诺酮类）（喹诺酮类）聚合酶抑制剂聚合酶抑制剂 （利福平）（利福平）转录酶抑制剂转录酶抑制剂 阿糖腺苷是脱氧腺苷的合成类似物阿糖腺苷是脱氧腺苷的合成类似物抗疱疹病毒抗疱疹病毒 齐多夫定（齐多夫定（AZTAZT）是胸苷的类似物）是胸苷的类似物抗抗HIVHIV病毒病毒
16、2.2.酶抑制物酶抑制物23二氢二氢蝶啶蝶啶+L-L-谷谷氨酸氨酸NH2COOH二氢二氢叶酸叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶TMP 乙胺嘧啶乙胺嘧啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶（-）二氢叶二氢叶酸合酶酸合酶PABAPABA四氢四氢叶酸叶酸菌体菌体一碳一碳单位单位载体载体的辅的辅酶转酶转移酶移酶嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶合成蛋白质合成蛋白质叶酸还叶酸还原酶原酶外源性叶酸外源性叶酸（人及动物）（人及动物）五、影响叶酸代谢五、影响叶酸代谢 （-）磺胺类磺胺类砜类砜类细菌细菌蝶啶蝶啶24第三节第三节 化疗药物的耐药性化疗药物的耐药性 resistance 当对抗生素敏感的细菌菌株不被抑制该菌株生长当对抗生素敏感的细菌菌
17、株不被抑制该菌株生长的最低抗生素浓度所抑制时，称之为的最低抗生素浓度所抑制时，称之为细菌耐药性。细菌耐药性。特定的细菌菌株、特定的抗生素、特定的药物浓特定的细菌菌株、特定的抗生素、特定的药物浓度。度。cross resistancecross resistance：对一种抗生素耐药的细菌，对同类其它抗生素也对一种抗生素耐药的细菌，对同类其它抗生素也产生耐药。产生耐药。multipe resistancemultipe resistance，又称，又称 multi-drug resistancemulti-drug resistance，MDRMDR：细菌通过互不联系的耐药机制对两种或两种以上细
18、菌通过互不联系的耐药机制对两种或两种以上的抗生素产生耐药。的抗生素产生耐药。25(intrinsic resistance)(intrinsic resistance)固有耐药性是由染色体介导的、代代相传的固有耐药性是由染色体介导的、代代相传的天然耐药性。天然耐药性。(acquired resistance)(acquired resistance)获得性耐药性主要由质粒（获得性耐药性主要由质粒（plasmidplasmid）介导，其）介导，其携带的耐药基因往往是编码某些破坏性酶的基因。携带的耐药基因往往是编码某些破坏性酶的基因。获得耐药性也可由质粒将耐药基因转移给染色获得耐药性也可由质粒将耐
19、药基因转移给染色体而遗传后代，成为固有耐药性。体而遗传后代，成为固有耐药性。26二二.耐药机制耐药机制:内酰胺酶内酰胺酶-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素氨基糖苷钝化酶氨基糖苷钝化酶-氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶-氯霉素氯霉素酯酶酯酶I，II-大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素核苷转移酶核苷转移酶-林可霉素林可霉素1.1.产生灭活酶产生灭活酶降低靶蛋白的亲和力降低靶蛋白的亲和力增加靶蛋白的数量增加靶蛋白的数量 合成新的靶蛋白合成新的靶蛋白 2.2.改变靶位结构改变靶位结构3.3.抗生素的渗透障碍抗生素的渗透障碍降低外膜通透性降低外膜通透性加强主动排出系统加强主动排
20、出系统4.4.细菌菌膜形成细菌菌膜形成27 主动外排系统（主动外排系统（active efflux system)active efflux system)抗生素外排泵穿透抗生素外排泵穿透G G-的外膜和内膜示意图的外膜和内膜示意图外膜蛋白外膜蛋白附加蛋白附加蛋白转运子转运子28细菌的主动外排系统细菌的主动外排系统外排系统外排系统 作用底物作用底物 内膜转运载体内膜转运载体 存在的细菌存在的细菌MFMF家族家族 土霉素土霉素 OtrB OtrB 龟裂链丝菌龟裂链丝菌 四环素四环素 TetL TetL 枯草杆菌枯草杆菌 氟喹诺酮类、氯霉素氟喹诺酮类、氯霉素 NorA NorA 金葡菌金葡菌 氯霉
21、素、氟喹诺酮类、溴乙啡啶氯霉素、氟喹诺酮类、溴乙啡啶 Bmr Bmr 枯草杆菌枯草杆菌 季铵类化合物季铵类化合物 QacA QacA 金葡菌金葡菌 萘啶酸萘啶酸 ErmB ErmB 大肠埃希菌大肠埃希菌 RNDRND家族家族 四环素、氯霉素、氟喹诺酮类、四环素、氯霉素、氟喹诺酮类、MexB MexB 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 内酰胺类内酰胺类SMRSMR家族家族 季铵类化合物季铵类化合物 QacE QacE 产气克雷伯菌产气克雷伯菌ABCABC家族家族 大环内酯类大环内酯类 MsrA MsrA 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌29菌膜容易在惰性表面或坏死组织以及体内医疗装菌膜容易在惰性表面或坏死组织以
22、及体内医疗装置上形成；置上形成；菌膜也能在活组织上形成，如：肺、心内膜等；菌膜也能在活组织上形成，如：肺、心内膜等；菌膜形成速度缓慢，感染后出现症状的时间较缓菌膜形成速度缓慢，感染后出现症状的时间较缓慢，但包裹在菌膜内的细菌一旦大量释放，便可立慢，但包裹在菌膜内的细菌一旦大量释放，便可立即引起急性感染；即引起急性感染；宿主的防卫系统很难解决由菌膜引起的感染。宿主的防卫系统很难解决由菌膜引起的感染。细菌形成菌膜的特点细菌形成菌膜的特点30转化转化 transformation转导转导 transduction 接合接合 conjugation转座转座 transposition（一）突变或垂直转
23、移（一）突变或垂直转移 突变突变 mutationmutation （二）水平转移（二）水平转移31控制细菌耐药的措施控制细菌耐药的措施1.合理应用抗菌药物；2.可用一种抗菌药物控制的感染不使用多种抗菌药物联合；3.窄谱抗菌药可控制的感染不使用广谱抗菌药物；4.严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免滥用；5.医院内对耐药菌感染的患者采取相应的消毒隔离措施，防止院内交叉感染；6.对抗菌药物药加强管理，抗菌药物必须凭医生处方购买。32抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用 一一.抗微生物药临床应用的基本原则抗微生物药临床应用的基本原则 1.1.严格按照适应症，参考诸多因素合理用药；严格按照
24、适应症，参考诸多因素合理用药；2.2.病毒性感染和发热不明原因者不易用抗菌药；病毒性感染和发热不明原因者不易用抗菌药；3.3.掌握抗菌药剂量及疗程；掌握抗菌药剂量及疗程；4.4.尽量避免局部应用抗菌药；尽量避免局部应用抗菌药；5.5.严格掌握抗菌药物预防应用及联合应用适应。严格掌握抗菌药物预防应用及联合应用适应。33 二二.抗微生物药的联合应用抗微生物药的联合应用 1.1.抗微生物药联合用药的意义抗微生物药联合用药的意义 发挥药物的协同抗菌作用，提高疗效；发挥药物的协同抗菌作用，提高疗效；延迟或减少耐药菌的出现；延迟或减少耐药菌的出现；扩大抗菌范围；扩大抗菌范围；减少单一用药剂量，从而减少毒副
25、反应。减少单一用药剂量，从而减少毒副反应。2.2.滥用抗微生物药物的联合应用不良后果滥用抗微生物药物的联合应用不良后果 增加不良反应发生率；增加不良反应发生率；二重感染；二重感染；增加耐药菌株。增加耐药菌株。34在使用量、销售量前在使用量、销售量前1515位药品中，有位药品中，有1010种种是抗生素是抗生素我国住院患者使用抗生素的费用占总费用我国住院患者使用抗生素的费用占总费用50%50%以上以上我国住院患者的抗生素使用率我国住院患者的抗生素使用率80%80%，其中，其中使用广谱抗生素和联合使用的占使用广谱抗生素和联合使用的占58%58%$35 3.3.联合用药的指征联合用药的指征 病原菌未明
26、的严重感染；病原菌未明的严重感染；单一抗菌药物不能控制的严重及严重混合感染；单一抗菌药物不能控制的严重及严重混合感染；长期用单一抗菌药有可能产生耐药者；长期用单一抗菌药有可能产生耐药者；减少单一药物毒性反应；减少单一药物毒性反应；临床感染一般用二药联用即可。临床感染一般用二药联用即可。4.4.联合用药效果判断联合用药效果判断 协同作用协同作用 累加作用累加作用 无关作用无关作用 拮抗作用拮抗作用36理论判断理论判断 类：繁殖期杀菌药类：繁殖期杀菌药 类：静止期杀菌药类：静止期杀菌药 类：速效抑菌药类：速效抑菌药 类：慢效抑菌药类：慢效抑菌药+协同作用协同作用+累加作用累加作用+无关或累加无关或累加+拮抗作用拮抗作用固体培养基上两种抗生素的相互作用固体培养基上两种抗生素的相互作用累加作用或无关累加作用或无关协同作用协同作用拮抗作用拮抗作用 实验判断实验判断38联合治疗的协同机制联合治疗的协同机制作用于相同机制的不同环节作用于相同机制的不同环节改变细菌细胞壁或细胞膜的通透性改变细菌细胞壁或细胞膜的通透性抑制抗菌药的灭活酶抑制抗菌药的灭活酶抑制不同的耐药菌群抑制不同的耐药菌群2023-1-839
