1、第第1212章章 卡托普利的生产工艺原理卡托普利的生产工艺原理第第1 1节节 概述概述14第第4 4节节 原辅材料与三废治原辅材料与三废治理理3第第3 3节节 生产工艺原理及其生产工艺原理及其过程过程2第第2 2节节 合成工艺路线及其合成工艺路线及其选择选择内内 容容2023-1-9化学制药工艺第一节第一节 概概 述述一、简一、简 介介CH2CCONHSHCOOHH3C卡托普利卡托普利卡托普利是美国卡托普利是美国SquibbSquibb公司研制开发公司研制开发的第一个口服有效的血管紧张素转化的第一个口服有效的血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物。（酶抑制剂类抗高血压药物。（ACEIACEI）是
2、人类使用合理药物设计方法研制成功的是人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊地位！地位！是是20002000年世界上销售额最高的年世界上销售额最高的1010个药物之一。个药物之一。2023-1-9化学制药工艺Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Ty
3、r-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素血管紧张素II Angiotensin II血管收缩血管收缩 血压升高血压升高醛固醛固酮酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加 肾素肾素 Renin血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽缓激肽 BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降血压下降ACE血管舒张血管舒张 肾上腺皮质释放肾上腺皮质释放2023-1-9化学制药工艺Hypothetical binding o
4、f inhibitors to ACEZn+S1S1N CHOCCHNHR2OOCCOCHR3NHHS2peptide inhibitorCCH2COOR2CHCOCHNOOSCH2COOR2CHCOCHNcarboxyalkylprolinemercaptoalkylproline 2023-1-9化学制药工艺二、含巯基的二、含巯基的ACEIACEI阿拉普利AlaceprilCH2CHCH3CONCONHCHCOOHCH3CSOCH2C6H5卡托普利CaptoprilCH2CHCH3CONCOOHHS替普罗肽 TeprotideGlu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-
5、Pro2023-1-9化学制药工艺第二节第二节 合成工艺路线及其选择合成工艺路线及其选择一、先形成酰胺一、先形成酰胺C-NC-N键，后完成键，后完成2S2S和和2R2R构型化合物分离的路线构型化合物分离的路线评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。该法适用于新药开发的基础性研究！该法适用于新药开发的基础性研究！路线路线1 1：2023-1-9化学制药工艺路线路线2 2：评价：此路线反应收率不理想，还未见实
6、际应用的报道。评价：此路线反应收率不理想，还未见实际应用的报道。2023-1-9化学制药工艺路线路线3 3：优点：原料价廉易得，反应收率较高及优点：原料价廉易得，反应收率较高及2S和和2R差向异构体成盐分离效果良好。差向异构体成盐分离效果良好。在工业生产中已得到广泛应用。在工业生产中已得到广泛应用。缺点：原料缺点：原料12-412-4需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染；需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染；需要对需要对12-712-7和和12-812-8分离，才能继续下一步反应，而副产物分离，才能继续下一步反应，而副产物12-812-8只能水解回收只能水解回收L-L-脯氨酸。脯氨酸。20
7、23-1-9化学制药工艺路线路线4 4：评价：路线中使用硫代乙酸，会产生评价：路线中使用硫代乙酸，会产生2R异构体。同时，加成反应的收率异构体。同时，加成反应的收率并不理想，和路线并不理想，和路线3相比无优势可言，工业化价值不大。相比无优势可言，工业化价值不大。2023-1-9化学制药工艺路线路线5 5：评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，具有一定的使用价值。在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，具有一定的使用价值。但是，但是，2R2R异构体仍然存在。异构体
8、仍然存在。2023-1-9化学制药工艺路线路线6 6：评价：此路线是工业生产中广泛采用的方法之一。评价：此路线是工业生产中广泛采用的方法之一。通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用（环保）。通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用（环保）。2S2S和和2R2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到2S2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。2023-1-9化学制药工艺二、先制备二、先制备2S2S构
9、型的侧链，后形成酰胺碳构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的路线氮键的路线HOOHOSOCl2ClClOL-脯氨酸ClNOHOOCNaHSHSNOHOOC评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备。评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备。该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已经获得了该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已经获得了2S异构体，从而大幅度降低了异构体，从而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污
10、染。一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。是工业生产卡托普利的重要方法之一。是工业生产卡托普利的重要方法之一。路线路线1 1：2023-1-9化学制药工艺路线路线2 2：SOHOL-p-有机碱O拆分SOHOOSOCl2SClOOL-脯氨酸水解NOHSCOOH评价：避免了评价：避免了L-脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了实际应用。此法仍然无法避免对环境带来的污染。实际应用。此法仍
11、然无法避免对环境带来的污染。硫代乙酸硫代乙酸2023-1-9化学制药工艺路线路线3 3：SOCH3O假单胞菌OSOHOOSOCl2SClOOL-脯氨酸水解NOHSCOOH酶法拆分酶法拆分评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利的制备途径。的制备途径。2023-1-9化学制药工艺路线路线4 4：评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、评价：此路线
12、是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一。操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一。2023-1-9化学制药工艺第三节第三节 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程一、一、3-3-乙酰巯基乙酰巯基-2-2-甲基丙酸（甲基丙酸（12-512-5）的制备）的制备OHO+SHOSOOHO1 1、工艺原理、工艺原理2 2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）严格控制反应温度，防止副反应的发生。）严格控制反应温度，防止副反应的发生。2023-1-9化学制药工艺（2 2）反应物的配料比：）反应物的配料比：2-2-甲基丙
13、烯酸：硫代乙酸甲基丙烯酸：硫代乙酸=1:1.3(=1:1.3(摩尔比摩尔比)2023-1-9化学制药工艺二、二、3-3-乙酰巯基乙酰巯基-2-2-甲基丙酰氯（甲基丙酰氯（12-612-6）的制备）的制备1 1、工艺原理、工艺原理2 2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）氯化剂的种类对反应效果有一定的影响）氯化剂的种类对反应效果有一定的影响选用选用SOCl2作氯化剂反应收率较高，其沸点低，回收方便，反作氯化剂反应收率较高，其沸点低，回收方便，反应中所产生的二氧化硫和氯化氢均为气体，易于除去。应中所产生的二氧化硫和氯化氢均为气体，易于除去。2023-1-9化学制药工艺（2）该反应需控
14、制温度在该反应需控制温度在20-30度之间，搅拌反应度之间，搅拌反应36h，收率可达到，收率可达到90%以上。反应温度以上。反应温度过高，可导致副反应的发生。过高，可导致副反应的发生。讨论：可能会产生哪些副产物呢？讨论：可能会产生哪些副产物呢？（3）整个操作需在无水条件下进行，避免原料和产物的分解。）整个操作需在无水条件下进行，避免原料和产物的分解。2023-1-9化学制药工艺三、三、12-712-7和和12-812-8的制备的制备2023-1-9化学制药工艺2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）反应温度控制在2-5，pH值为7-7.5.如果温度和如果温度和pH控制不当，控制不当
15、，12-6中酰氯会水解成羧酸钠中酰氯会水解成羧酸钠乙酰巯基也可能水解成巯基和乙酸钠。乙酰巯基也可能水解成巯基和乙酸钠。产物产物12-7和和12-8在较高温度及氢氧化钠水溶液中也不稳定。在较高温度及氢氧化钠水溶液中也不稳定。（2）用三乙胺来代替氢氧化钠，可以防止产物和反应物的水解。原料成本上升，后处理复杂，工业化价值原料成本上升，后处理复杂，工业化价值不大。不大。2023-1-9化学制药工艺四、四、12-912-9的制备的制备两种差向异构体的铵盐在无水乙腈中的溶解度有明显的差别。两种差向异构体的铵盐在无水乙腈中的溶解度有明显的差别。2R异构体的铵盐溶解度远高于异构体的铵盐溶解度远高于2S异构体铵
16、盐的溶解度。异构体铵盐的溶解度。2023-1-9化学制药工艺2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）两种异构体铵盐的分离条件：乙腈用量适当，且温度低于10度。在冷冻降温过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防止结晶细小在冷冻降温过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防止结晶细小或吸附杂质，造成产品质量的下降。或吸附杂质，造成产品质量的下降。（2）如何评价和确保产品的纯度？测定样品的比旋光度和熔点。测定样品的比旋光度和熔点。反复重结晶，精制反复重结晶，精制2023-1-9化学制药工艺五、五、12-1012-10的制备的制备讨论：讨论：1.反应中为何不使用强酸（反应中为
17、何不使用强酸（HCl,H3PO4等），而使用硫酸氢钾？等），而使用硫酸氢钾？2.产品产品12-10在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？(乙酸乙酯反复萃取乙酸乙酯反复萃取)2023-1-9化学制药工艺六、卡托普利的制备六、卡托普利的制备1、工艺原理、工艺原理2023-1-9化学制药工艺2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）反应中以）反应中以5mol/L的氨水代替强碱，为什么？的氨水代替强碱，为什么？强碱能导致酰胺键的断裂，而氨水能选择性地打开强碱能导致酰胺键的断裂，而氨水能选择性地打开C-S键而不影响键而不影响C-N键。键。（2）反应中不断有
18、巯基生成，易被空气氧化，如何避免？）反应中不断有巯基生成，易被空气氧化，如何避免？由于巯基在空气中易被氧化成二硫键化合物，应与空气隔绝。由于巯基在空气中易被氧化成二硫键化合物，应与空气隔绝。同时，在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。同时，在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。（3）最后一步使用浓盐酸中和，盐酸滴加速度不能太快，为什么？）最后一步使用浓盐酸中和，盐酸滴加速度不能太快，为什么？滴加过快，易造成局部浓盐酸浓度过高，发生水解等副反应。滴加过快，易造成局部浓盐酸浓度过高，发生水解等副反应。2023-1-9化学制药工艺第四节第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理原
19、辅材料的制备、综合利用与三废治理一、原料硫代乙酸的制备一、原料硫代乙酸的制备1、工艺原理、工艺原理讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？2023-1-9化学制药工艺2 2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）反应中盐酸要求过量？）反应中盐酸要求过量？HCl过量，由于同离子效应，使硫化氢更易逸出。过量，由于同离子效应，使硫化氢更易逸出。（2）在通入硫化反应罐之前，硫化氢必需经严格干燥，为什么？）在通入硫化反应罐之前，硫化氢必需经严格干燥，为什么？醋酸酐容易分解。醋酸酐容易分解。（3）在上述硫化反应中，加入吡啶做催化剂，可以缩短反应时间并提高收率，）在上述硫化反应中，加入吡啶
20、做催化剂，可以缩短反应时间并提高收率，为什么？为什么？吡啶与乙酸酐形成鎓离子，降低了羰基碳的电荷密度，使它更容易吡啶与乙酸酐形成鎓离子，降低了羰基碳的电荷密度，使它更容易受到受到HS-的进攻。的进攻。2023-1-9化学制药工艺二、卡托普利氧化物杂质的还原二、卡托普利氧化物杂质的还原NOHSCOOHO2NOSSNOCOOHHOOC1、工艺原理、工艺原理2、工艺条件及其影响因素、工艺条件及其影响因素（1）在氧化物杂质含量极低的情况下，可以通过乙酸乙酯重结晶加以）在氧化物杂质含量极低的情况下，可以通过乙酸乙酯重结晶加以纯化。纯化。（2）当氧化物杂质含量在）当氧化物杂质含量在3%以上时，可采用锌粉酸性下还原二硫键以上时，可采用锌粉酸性下还原二硫键形成巯基的方法，将氧化物杂质转化为卡托普利。形成巯基的方法，将氧化物杂质转化为卡托普利。2023-1-9化学制药工艺NOHSCOOHNOSSNOCOOHHOOCZnH2SO4Thank You！
