1、 炎症性肠病的药物炎症性肠病的药物治疗治疗广西医科大学第一附属医院老年消化内科广西医科大学第一附属医院老年消化内科 黄雪黄雪IBDIBD的治疗：的治疗：个体化、系统性和综合性的治疗个体化、系统性和综合性的治疗 应基于：应基于：是UC还是CD 疾病部位和表型 严重程度 并发症 个体症状反应 对医疗措施的耐受性 可供患者选择的诊断和治疗 即往疾病的病程、持续时间和一年内的复发次数IBDIBD的治疗原则的治疗原则1.诱导缓解诱导缓解2.维持治疗维持治疗3.并发症处理并发症处理4.手术指征手术指征常规药物治疗常规药物治疗药物：药物：氨基水杨酸类：氨基水杨酸类：SASPSASP、美沙拉嗪、奥沙拉秦、巴、
2、美沙拉嗪、奥沙拉秦、巴柳氮柳氮 激素激素 免疫抑制剂免疫抑制剂 Anti-TNFAnti-TNF制剂制剂 抗生素抗生素 其它其它给药方式：给药方式：口服、静脉用药、局部治疗（灌肠、栓口服、静脉用药、局部治疗（灌肠、栓剂）剂）几种常用几种常用氨基水杨酸制剂氨基水杨酸制剂的比较的比较药品名称药品名称 剂型特点剂型特点 释放部位释放部位 药效的发挥药效的发挥美沙拉嗪缓释颗粒美沙拉嗪缓释颗粒 Sparklet技术技术 末段回肠末段回肠 病灶部位药物浓病灶部位药物浓（艾迪莎（艾迪莎）PH依赖溶解特性依赖溶解特性 结、直肠结、直肠 度高、副作用少度高、副作用少 柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 片剂片剂 结肠结肠
3、 依赖肠道依赖肠道 菌群的分解菌群的分解 美沙拉嗪缓释片美沙拉嗪缓释片 直径直径0.7-1mm的的 十二指肠十二指肠 与与PH无关、在小肠无关、在小肠（彼得斯安）（彼得斯安）颗粒压制成片颗粒压制成片 空回结肠空回结肠 中释放约中释放约50%的药物的药物 UC处理的原则性意见 掌握好分级、分期、分段治疗的原则：掌握好分级、分期、分段治疗的原则：分级指疾病的严重度，分为轻、中、重度，采用不同分级指疾病的严重度，分为轻、中、重度，采用不同药物和不同治疗方法药物和不同治疗方法 分期指疾病的活动期和缓解期，活动期以控制炎症及分期指疾病的活动期和缓解期，活动期以控制炎症及缓解症状为主要目标，而缓解期应继续
4、控制发作，预缓解症状为主要目标，而缓解期应继续控制发作，预防复发防复发 分段治疗指确定病变范围以选择不同给药方法，远段分段治疗指确定病变范围以选择不同给药方法，远段结肠炎可采用局部治疗，广泛性及全结肠炎或有肠外结肠炎可采用局部治疗，广泛性及全结肠炎或有肠外症状者则以系统性治疗为主症状者则以系统性治疗为主UCUC的病情评估的病情评估初发型：初发型：无既往病史而首次发作。无既往病史而首次发作。慢性复发型：慢性复发型：临床缓解期再次出现症状。临床缓解期再次出现症状。（注：弃用（注：弃用“爆发型爆发型”，归入，归入“重度重度UC”UC”）一、临床类型：一、临床类型：二、病变范围（按二、病变范围（按Mo
5、ntrealMontreal分类）分类）分布分布结肠镜下所见炎症病变累及的最大范围结肠镜下所见炎症病变累及的最大范围E1E1E2E2E3E3直肠直肠左半结肠左半结肠广泛结肠广泛结肠局限于直肠，末端达乙状结肠局限于直肠，末端达乙状结肠累及左半结肠（脾曲以远）累及左半结肠（脾曲以远）广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠Montreal UCMontreal UC病变范围分类病变范围分类三、严重程度三、严重程度UCUC病情分：活动期病情分：活动期轻、中、重度轻、中、重度 缓解期缓解期无症状无症状 轻轻 度度 重重 度度便次便次/天天4 46 6便血便血轻或无轻或无重重脉搏脉搏
6、正常正常90bpm90bpm体温体温正常正常 37.837.8血红蛋白血红蛋白正常正常75%75%正常值正常值血沉血沉 20mm/h20mm/h 30mm/h30mm/h改良改良TrueloveTruelove和和WittsWitts疾病严重程度分型疾病严重程度分型注：中度为介于轻、重度之间注：中度为介于轻、重度之间 轻度轻度UCUC的处理：的处理：中度中度UCUC的处理：的处理：硫嘌呤类药物和英夫利西在激素依赖硫嘌呤类药物和英夫利西在激素依赖UCUC的应用的应用 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AZAAZA）和）和6-6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-MP6-MP）适用于激）适用于激素无效或依赖患者。素无效或
7、依赖患者。当激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或当激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或不能耐受上述药物治疗时，可考虑英夫利西治疗。不能耐受上述药物治疗时，可考虑英夫利西治疗。炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年广州）远段（直肠或直乙）结肠炎的治疗远段（直肠或直乙）结肠炎的治疗-强调局部用药强调局部用药m病变局限于直肠：病变局限于直肠：美沙拉嗪栓剂（美沙拉嗪栓剂（0.5-1mg/0.5-1mg/次次,1-2,1-2次次/d/d）或布地奈德泡沫剂（或布地奈德泡沫剂（2mg/2mg/次次,1-2,1-2次次/d/d）m病变局限于直肠病变局限于直肠+乙状结肠：乙状结肠：美沙拉嗪灌肠剂（美
8、沙拉嗪灌肠剂（2-4g/2-4g/次次,1-2,1-2次次/d/d）糖皮质激素（氢化考的松琥铂酸盐糖皮质激素（氢化考的松琥铂酸盐100-200mg/100-200mg/晚）晚）对远段结肠炎、或病变广泛者：口服与局部联合应用疗对远段结肠炎、或病变广泛者：口服与局部联合应用疗效最效最/更佳更佳缓解期缓解期UCUC的维持治疗的维持治疗（一）（一）需要维持治疗的对象：除轻度初发病例，均应接受维持治疗。需要维持治疗的对象：除轻度初发病例，均应接受维持治疗。（二）维持治疗的药物（二）维持治疗的药物 糖皮质激素不能作为维持治疗药物，维持治疗药物选择视诱导缓解时用药情况而糖皮质激素不能作为维持治疗药物，维持治
9、疗药物选择视诱导缓解时用药情况而定。定。1.1.氨基水杨酸制剂：由氨基水杨酸制剂或糖皮质激素诱导缓后以此维持。氨基水杨酸制剂：由氨基水杨酸制剂或糖皮质激素诱导缓后以此维持。SASP2-3g/dSASP2-3g/d，并补充叶酸；，并补充叶酸；也可用原诱导缓解剂量的全量或半量的也可用原诱导缓解剂量的全量或半量的5-ASA5-ASA制剂；制剂；远段结肠炎：以美沙拉秦局部用药为主远段结肠炎：以美沙拉秦局部用药为主 （直肠炎（直肠炎栓剂栓剂1 1次次/晚，直乙结肠炎晚，直乙结肠炎11次次/2-/2-数天）数天）加口服氨基水杨酸制剂效果更好！加口服氨基水杨酸制剂效果更好！2.2.嘌呤类药物：激素依赖者、氨
10、基水杨酸制剂不耐受者嘌呤类药物：激素依赖者、氨基水杨酸制剂不耐受者 剂量与诱导缓解时相同剂量与诱导缓解时相同 3.3.英夫利西：以英夫利西诱导缓解后，继续英夫利西维持。英夫利西：以英夫利西诱导缓解后，继续英夫利西维持。4.4.其他：肠道益生菌、中医药，等。其他：肠道益生菌、中医药，等。缓解期缓解期UCUC的维持治疗的维持治疗（三）维持治疗的疗程：（三）维持治疗的疗程：氨基水杨酸维持治疗的疗程为氨基水杨酸维持治疗的疗程为3-53-5年或更长；年或更长；AZAAZA及及IFXIFX维持治疗的疗程视病人情况而定维持治疗的疗程视病人情况而定 完全缓解完全缓解：有效：有效：无效：无效：克罗恩病克罗恩病
11、治疗目标:诱导缓解和维持缓解，防治并发症，改善生存质量。炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年广州）CD的治疗已经进入到致力于减轻肠道系统损伤，维护肠道正常功能，并最终改变疾病病程的新阶段。掌握分级、分期、分段治疗的原则。掌握分级、分期、分段治疗的原则。分级治疗指确定疾病严重度，按轻、中、重不同程度分级治疗指确定疾病严重度，按轻、中、重不同程度采用不同药物及治疗方法；采用不同药物及治疗方法；分期治疗指活动期以控制症状为主要目标，缓解期则分期治疗指活动期以控制症状为主要目标，缓解期则应继续控制发作，预防复发。应使用应继续控制发作，预防复发。应使用CDAICDAI确定病期和确定病期和评价疗效；
12、评价疗效；分段治疗指根据病变范围选择不同药物和治疗方法，分段治疗指根据病变范围选择不同药物和治疗方法，肠道肠道CDCD一般分为小肠型、回结肠型和结肠型等。一般分为小肠型、回结肠型和结肠型等。参考病程和过去治疗情况选择药物、确定疗程及治疗参考病程和过去治疗情况选择药物、确定疗程及治疗方法，以尽快控制发作，防止复发。方法，以尽快控制发作，防止复发。CDCD活动期的治疗活动期的治疗治疗方案的选择建立在对病情进行全面评估的基治疗方案的选择建立在对病情进行全面评估的基础上础上 开始治疗前要认真检查有无全身或局部感染开始治疗前要认真检查有无全身或局部感染 治疗过程中应根据对治疗的反应及对药物的耐受治疗过程
13、中应根据对治疗的反应及对药物的耐受情况随时调整治疗方案情况随时调整治疗方案 决定治疗方案前应向患者详细解释方案的效益与决定治疗方案前应向患者详细解释方案的效益与风险，在与患者充分交流并取得合作之后实施风险，在与患者充分交流并取得合作之后实施 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（20122012年广州）激素的应用：激素的应用：泼尼松泼尼松0.750.751mg/Kg/d1mg/Kg/d（其他类型全身作用糖皮（其他类型全身作用糖皮质激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算），质激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算），再增大剂量对提高疗效不会有多大帮助，反会增再增大剂量对提高疗效不会有多大帮助，反会增加不良
14、反应。加不良反应。达到症状完全缓解开始逐步减量，快速减量会导达到症状完全缓解开始逐步减量，快速减量会导致早期复发。致早期复发。治疗药物的使用方法治疗药物的使用方法免疫抑制剂：免疫抑制剂：AZAAZA的目标剂量：欧洲共识意见推荐范围是的目标剂量：欧洲共识意见推荐范围是1.51.52.5mg/Kg/d2.5mg/Kg/d。对此，我国尚未有共识。有认为，对于亚裔人种，剂量宜对此，我国尚未有共识。有认为，对于亚裔人种，剂量宜偏小，如偏小，如1mg/Kg/d1mg/Kg/d。推荐一个适合国人的目标剂量范围亟。推荐一个适合国人的目标剂量范围亟待研究解决。待研究解决。使用使用AZAAZA维持撤离激素缓解有效
15、的病人，疗程不少于维持撤离激素缓解有效的病人，疗程不少于4 4年。年。严密监测严密监测AZAAZA的不良反应。的不良反应。TPMTTPMT基因型检查预测骨髓抑制的特异性很高，但敏感性低基因型检查预测骨髓抑制的特异性很高，但敏感性低（尤其在汉人）。（尤其在汉人）。甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX）国外推荐在诱导缓解期MTX剂量为25mg/W、肌肉或皮下注射。至12周达到临床缓解后，可改为15mg/W、肌肉或皮下注射，也可改口服但疗效可能降低。疗程可持续1年，更长疗程的疗效及安全性目前尚无共识。国人的剂量和疗程尚无共识。英夫利西英夫利西禁忌证禁忌证 存在活动性感染；存在活动性感染；有结核感染史未经
16、标准治疗或出现活动者；有结核感染史未经标准治疗或出现活动者；合并中重度充血性心功能衰竭，或恶性肿瘤的患者；合并中重度充血性心功能衰竭，或恶性肿瘤的患者；神经系统的脱髓鞘病变；神经系统的脱髓鞘病变；对鼠蛋白成分过敏的患者。对鼠蛋白成分过敏的患者。妊娠期。妊娠期。近近3 3个月内接受过活疫苗接种。个月内接受过活疫苗接种。表表2 2 简化简化CDAICDAI计算法计算法9分为重度活动期分为重度活动期 1一般情况一般情况 0：良好；：良好；1：稍差；：稍差；2：差；差；3：不良；：不良；4：极差：极差 2腹痛腹痛 0：无；：无；1：轻；：轻；2：中；：中；3：重：重 3腹泻腹泻 稀便每日稀便每日1次记
17、次记1分分 4腹块腹块(医师认定医师认定)0：无；：无；1：可疑；：可疑；2：确定；确定；3：伴触痛：伴触痛 5并发症并发症(关节痛、虹膜炎、结关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、阿弗节性红斑、坏疽性脓皮病、阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿等他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿等)每个每个1分分 轻度活动性轻度活动性CDCD 氨基水杨酸类制剂：结肠型。对末端回肠型和回氨基水杨酸类制剂：结肠型。对末端回肠型和回结肠型应使用美沙拉秦结肠型应使用美沙拉秦 布底奈德：回肠末端、回盲部、升结肠，疗效优布底奈德：回肠末端、回盲部、升结肠，疗效优于美沙拉秦于美沙拉秦 对上述治疗无效的轻度活动性对上述治疗无效的轻度
18、活动性CD病人视为中度活病人视为中度活动性动性CD，按中度活动性，按中度活动性CD处理。处理。中度活动性中度活动性CDCD 激素（首选）、激素与硫嘌呤类药物或者激素（首选）、激素与硫嘌呤类药物或者MTXMTX合合用、生物制剂（用、生物制剂（IFXIFX）等）等 重度活动性重度活动性CDCD 全身使用激素：泼尼松全身使用激素：泼尼松0.75/mg/kg/d0.75/mg/kg/d 激素无效时应用激素无效时应用IFXIFX或者行手术治疗或者行手术治疗 合并感染者予广谱抗菌药物或者环丙沙星和甲硝合并感染者予广谱抗菌药物或者环丙沙星和甲硝唑唑重度活动性CD 检查有无并发症及相应处理糖皮质激素英夫利西外
19、科手术失败失败失败特殊部位特殊部位CDCD治疗治疗 广泛性小肠病变：广泛性小肠病变：早期应用免疫抑制剂营养治疗 食管、胃、十二指肠病变：食管、胃、十二指肠病变：常规CD治疗基础上加用质子泵抑制剂，早期应用免疫抑制剂活动性活动性CDCD药物治疗方案的选择药物治疗方案的选择 生物制剂的广泛使用改变了传统的治疗观点。因生物制剂的广泛使用改变了传统的治疗观点。因此，对药物治疗方案的选择应从两个角度综合考此，对药物治疗方案的选择应从两个角度综合考虑：虑：一方面根据疾病活动严重程度及对治疗的反应一方面根据疾病活动严重程度及对治疗的反应（传统的升阶治疗）；（传统的升阶治疗）；另一方面根据对病情预后的估计（新
20、近提出的另一方面根据对病情预后的估计（新近提出的降阶治疗或加速升阶治疗）降阶治疗或加速升阶治疗）。炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（20122012年广州）临床实践中对临床实践中对CD CD 患者治疗误区患者治疗误区 确定确定 CD CD 患者的治疗策略时，可能存在两种错误：患者的治疗策略时，可能存在两种错误：对于可能发生致残、复杂或重度疾病的患者治疗对于可能发生致残、复杂或重度疾病的患者治疗不足不足 对于良性病程的患者治疗过度对于良性病程的患者治疗过度CDCD异质性异质性 异质性：异质性：CDCD患者大约有一半进展迅速、另一半患者大约有一半进展迅速、另一半进展缓慢。虽然超过进展缓慢。虽然超过8
21、0%80%的患者在诊断后都接受了的患者在诊断后都接受了外科手术，但是有些患者一生会接受多次手术，外科手术，但是有些患者一生会接受多次手术，有些患者因为狭窄穿孔等合并症出现少而长期无有些患者因为狭窄穿孔等合并症出现少而长期无需手术干预。虽然得的是同一个疾病需手术干预。虽然得的是同一个疾病 ，但是每个，但是每个个体的病程进展却大不相同，有快有慢。这就是个体的病程进展却大不相同，有快有慢。这就是个体差异，也就是异质性的含义。个体差异，也就是异质性的含义。下图是北欧一项随访研究，样本总量为下图是北欧一项随访研究，样本总量为9696万人，万人，其中其中CDCD患者患者221221人。研究得出如下结论：根
22、据疾病人。研究得出如下结论：根据疾病进程中的症状严重程度，可以将进程中的症状严重程度，可以将CDCD患者分为患者分为4 4类：类：初始症状严重，之后症状减轻；初始症状轻微，初始症状严重，之后症状减轻；初始症状轻微，之后症状严重且持续；症状成波浪性，反复发作；之后症状严重且持续；症状成波浪性，反复发作；症状无规律，且一直处于较严重水平。在以上症状无规律，且一直处于较严重水平。在以上4 4类类患者中，只有第一类患者的长期预后较好，而患者中，只有第一类患者的长期预后较好，而其其他他3 3类约占类约占57%57%的患者的疾病进程将发展较快，是的患者的疾病进程将发展较快，是CDCD治疗中需要积极干预的患
23、者群。治疗中需要积极干预的患者群。所以如何在初期鉴别哪些患者属于疾病进展缓慢所以如何在初期鉴别哪些患者属于疾病进展缓慢的和疾病进展迅速的患者，对于确定采用何种治的和疾病进展迅速的患者，对于确定采用何种治疗方案进行治疗有现实的临床意义。疗方案进行治疗有现实的临床意义。考虑予早期积极治疗考虑予早期积极治疗 对于有对于有2 2个或以上高危因素的患者；从已往治疗经个或以上高危因素的患者；从已往治疗经过看，接受过激素治疗而复发频繁（一般指每年过看，接受过激素治疗而复发频繁（一般指每年22次复发）者。次复发）者。所谓早期积极治疗主要包括两种选择：一是糖皮所谓早期积极治疗主要包括两种选择：一是糖皮质激素联合
24、免疫抑制剂（硫嘌呤类药物或甲氨蝶质激素联合免疫抑制剂（硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤）；或是直接予英夫利西（单独用或与呤）；或是直接予英夫利西（单独用或与AZAAZA联联用）。用）。黏膜愈合及其意义黏膜愈合及其意义 近年提出黏膜愈合（近年提出黏膜愈合（mucosal healing,MH mucosal healing,MH）是）是CDCD药物疗效评价的客观指标，药物疗效评价的客观指标，MHMH与与CDCD的临床复发的临床复发率以及手术率的减少相关。率以及手术率的减少相关。炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（20122012年广州）应用糖皮质激素或生物制剂诱导缓解的应用糖皮质激素或生物制剂诱导缓解的CDC
25、D病人往往需要继续长期使用药病人往往需要继续长期使用药物，以维持撤离激素的临床缓解。物，以维持撤离激素的临床缓解。糖皮质激素不应用于维持缓解。糖皮质激素不应用于维持缓解。氨基水杨酸制剂对激素诱导缓解后维持缓解的疗效未确定。氨基水杨酸制剂对激素诱导缓解后维持缓解的疗效未确定。硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤：硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤：AZAAZA最常用最常用 英夫利西：使用英夫利西：使用IFXIFX诱导缓解后应以诱导缓解后应以IFXIFX维持治疗维持治疗免疫抑制剂维持治疗期间复发者，改用免疫抑制剂维持治疗期间复发者，改用IFXIFX诱导缓解并继以英夫利西维持诱导缓解并继以英夫利西维持治疗。治疗。CDCD药物
26、诱导缓解后的维持治疗药物诱导缓解后的维持治疗其它生物制剂其它生物制剂优特克诺（优斯它单抗）优特克诺（优斯它单抗）:诱导和维持治疗难治性克诱导和维持治疗难治性克罗恩病罗恩病 一种人类单克隆抗体；限制一种人类单克隆抗体；限制T T细胞、细胞、NKNK细胞以及抗原提呈细胞以及抗原提呈细胞中常规细胞中常规Tp40Tp40亚单位的表达，抑制亚单位的表达，抑制IL-12IL-12，IL-23IL-23等细胞等细胞因子的释放。对因子的释放。对使用抗使用抗TNFTNF治疗无效治疗无效的克罗恩病患者有比的克罗恩病患者有比较积极的意义，现在仍需对本药物的长期预后、药效和安较积极的意义，现在仍需对本药物的长期预后、药效和安全性进行评估全性进行评估其它生物制剂其它生物制剂 阿达木单抗：阿达木单抗：重组的人源化抗体，过敏反应相对少见。研究显示，阿达木单抗对IFX治疗失败的CD患者同样有效，患者耐受性好。赛妥珠单抗：赛妥珠单抗：重组人源化抗体，2007年9月瑞士首先批准采用赛妥珠单抗治疗中到重度CD。首项采用赛妥珠单抗治疗CD并发症的研究表明，赛妥珠单抗治疗的诱导应答率和缓解率分别为54%和40%。谢谢
