1、病理性近视CNV的诊断与治疗进展新疆医科大学一附院 眼科陈雪艺概述 病理性近视：是造成（BCVA低于0.1）盲目的主要原因 发病率不一 欧洲：0.1%-0.5%亚洲：0.2%-1.4%占世界人口的3%致盲率不一：近视人群中由于高度近视性眼底病理改变致盲或视力低下 欧洲：有7%患者 亚洲：有12%-27%病理性近视导致视功能损伤的主要原因：眼球后部形态异常导致后巩膜葡萄肿 眼球增大引发视神经病变、黄斑病变等 眼底具体改变：玻璃体浑浊、漆样裂纹、Fuchs斑、脉络膜新生血管(CNV)、弥漫性及局灶性脉络膜视网膜萎缩、后巩膜葡萄肿、黄斑裂孔、黄斑视网膜劈裂、视网膜脱离等等Wong TY,et al.
2、Myopic choroidal neovascularisation:current concepts and update on clinical management.Br J Ophthalmol2015;99:289296.而黄斑下CNV 是导致中心视力丧失的最主要原因之一 病理性近视CNV特点：裂隙灯下：小的、灰白色膜状病灶 FFA：经典型CNV表现，早期边界清楚高荧光，晚期染料渗漏，属于2型CNV（当CNV突破RPE时定义为2型CNV）OCT：RPE层高反射，不同于AMD表现：近视CNV较少见渗出 观点变化：20世纪80年代，认为近视CNV 在一些病人中可以自限 近20年长期研究
3、：如果不治疗，近视CNV可引起瘢痕改变及黄斑萎缩扩大Kasahara,K.,et al,2016.Retina 37,10551064Wolf,S.,et al.Ophthalmology 121,682692 e682.近视CNV流行病学 患病率变异很大，因定义分类等不能统一 39项研究报告统计：近视CNV患病率在5.2%至11.3%双眼患病占到15%-30%病程：三个月21.5年表现为视力明显下降 近视CNV会被低估 伴其他并发症像近视性黄斑牵引病变（MTM），视神经损害，或这些疾病共存导致视力下降，即使CNV发生但不被病人发现(Nagaoka et al.,2015;Ohno-Matsu
4、i et al.,2012;Shimada et al.,2007).病理性近视及病理性近视CNV定义 病理性近视定义，标准不统一，采用各种方法及标准，如屈光程度，眼轴长度，最佳矫正视力等等，有可能用一种，有可能三种都用（等效球镜屈光度-6.00D或眼轴长度26.5mm）病理性近视CNV定义：发生于病理性近视的CNV近视性黄斑病变“附加”损害0型无黄斑损害漆样裂纹1型豹纹状眼底2型弥漫的脉络膜萎缩脉络膜新生血管3型大片脉络膜萎缩Fuchs斑4型黄斑萎缩 2015年，Ohno-Matsui 依据眼底照相，定义近视黄斑病变，近视黄斑病变的损害分为五型，三个附加特征漆裂纹，近视CNV，Fuchs斑
5、2016年Ohno-Matsui 描述病理性近视重要特征：近视黄斑病变和/或后巩膜葡萄肿 病理性近视目前定义 脉络膜视网模的弥漫性的萎缩或者更严重 同时建议还有眼球结构的异常 实际上，后巩膜葡萄肿的存在就意味着是病理性近视的存在(Ohno-Matsui et al.,20152016).近视性CNV的病程 近视性CNV的自然病程，分为三个阶段 活动期：表现为出血，浆液性的视网膜脱离 瘢痕期：纤维化斑痕，有些出现色素，进而表现为Focus斑 萎缩期：围绕在退化的CNV周围黄斑部脉络膜视网膜萎缩，称为近视CNV相关黄斑萎缩 Bruchs膜上有孔洞形成 这个萎缩不是已经存在的近视性的脉络膜视网膜萎缩
6、，而是由CNV引起的(Ohno-Matsui et al.,2015;Ohno-Matsui and Yoshida,2004;Yoshida et al.,2003)A-活动期 B-瘢痕期 C-萎缩期近视CNV的发病机理 不清楚，可能与机械理论，基因遗传退行性病变等理论有关系 近视CNV的前兆损害表现为从漆裂纹发展而来的圆锥状的或斑块状的萎缩 漆裂纹被认为是RPE，Bruchs膜，毛细血管复合层出现裂缝，起因是眼球变大 漆裂样纹被认为是发生近视CNV的高危因素诊断 依据临床检查 影像学检查：FFA，SD-OCT，OCT-A，ICGA等IROCTRFFAFFAICGAMCONHPPAUWFOC
7、TA多功能影像诊断平台ASMOCT-清晰分辨视网膜各层结构外界膜肌样体区（IS）椭圆体区（IS/OS）光感受器外节交叉区（OS/RPE）RPE/Bruch膜复合体 眼底检查 近视CNV典型表现：扁平的小的灰色的视网膜下病灶 离中心凹很近，伴或不伴出血 很少有网膜下积液和渗出，通常出血不会完全遮盖CNV CNV分为，中心凹下（中心凹下无血管区），中心旁（距离中心凹小于200um），中心凹外（距离中心凹外200-2500um）SD-OCT：CNV：可能在中心凹边缘斑片状的萎缩区内发生，也可能在视乳头旁大片的锥状的萎缩区（中心凹）的边缘发生 OCT可以辨别中心凹的位置，视网膜的厚度，视网膜下，视网膜
8、层间是否有积液 近视CNV的oct表现：色素上皮上的连续高反射，表现型CNV，很少的网膜下积液，共存其他改变如MTM，抗VEGF可能会加重MTM的变化，引发黄斑裂孔 FFA：典型表现：早期边界清楚高荧光，晚期渗漏 联合OCT，提高诊断的准确性，同时排除其它异常如假性近视CNV 可以判断CNV是否存在，明确CNV的类型、面积，活动性等 OCT-A CNV表现高反射的血管网状结构，但必须要与FFA及OCT联合应用，才能准确诊断，对CNV的活动性的评估困难，是由于高度近视眼球增大导致后巩膜葡萄肿，眼球形状的改变及巩膜变薄造成应用受限，再有患者注视困难，对OCT-A的认识不足等，黄斑微视野：用于评估黄
9、斑中心凹网膜功能A:眼底照相显示黄斑区见黄白色病灶,近视弧,脉络膜萎缩;B:FFA早期见高荧光;C:FFA晚期见荧光渗漏A:治疗前 OCTA 显示新生血管;B:第一次注药后 1mo新生血管血流面积较术前减少;C:第一次注药后2mo 新生血管较术后1mo 血流面积增加;D:OCT-B 显示治疗前神经上皮层下见高反射信号,RPE 层局部隆起;E:第一次注药后 1mo RPE 层隆起程度较治疗前减小;F:第一次注药后 2mo RPE 层隆起程度较术后 1mo有所增加。蔡 萌,等Int Eye Sci,Vol.17,No.10,Oct.2017 SS-oct，扫描速度非常快，波长长，穿透力强，分辨力强
10、，可以观察更多细节，吲哚青绿造影：可以判断在cnv周围的漆裂样纹，但是不能判断CNV的活动性以及发现近视CNV关于病理性近视CNV的活动性判断 FFA 仍然是判断CNV活动性的标准 基于：染料是否渗漏 FFA下CNV有3种类型：（早期发现脉络膜新生血管5分钟渗漏与否）无渗漏：只是着染 轻微渗漏：染料渗漏略微超过CNV边界 强渗漏：渗漏明显超过CNV 边界Maurizio Battaglia Parodi,et al,IOVS j June 2018 j Vol.59 j No.7 j 3176OCT 间接判断CNV的活动性观察黄斑中央厚度（CMT）视网膜内的囊样改变视网膜内的液体外界膜断裂视网
11、膜下高反射渗出（SHE）Top:FFA没有渗漏的CNV,OCT:也没有网膜下液（红色）Middle:FFA：新生血管轻微渗漏，其上方OCT扫描：网膜下高反射物质，视网膜下液被发现（绿色）Bottom:FFA：渗漏更明显，视网膜下液存在(green arrowheads).FA and SD-OCT for Myopic CNV IOVS j June 2018 j Vol.59 j No.7 j 3178 Dong Hyun Lee,等用OCT评估CNV活动性：46例mCNV患者 36眼位于中心凹下，10眼位于中心凹旁 眼底镜检查：发现视网膜下出血17眼（36.95%）视网膜下灰白色膜状物16
12、眼（34.78%）OCT：43眼（93.48%）边界模糊的高反射视网膜下液只20眼占到43.48%视网膜内囊肿20眼占到43.48%外界膜破裂38眼82.61%FFA：全部活动性CNV渗漏40岁女性，左眼视物变形就诊A.彩照灰色膜样物，未见出血，及视网膜渗出改变B.C.:FFA：早期小片状高荧光，晚期荧光渗漏D:边界模糊的高反射物质，IS/OS的消失E-H：治疗之后，灰白色膜样物消失，FA：只有晚期轻度着染，OCT：视网膜下高反射物质变小及边界变得清楚鉴别诊断 由漆裂样纹引起，愈后较好，大多数病人出血自发吸收视力改善 但如果出血较厚，即使出血吸收视力也不能恢复 FFa：可以用于鉴别单纯出血及C
13、NV引起的出血 单存出血表现为荧光遮蔽 CNV出血，在遮蔽荧光的区域中可以发现高荧光 SD OCT：单纯出血是在Henles纤维中有出血的反射 ICGA：晚期像可以发现单纯出血旁存在有漆裂样纹 OCTA可以用于鉴别出血及CNV 通过SD-OCT鉴别 高反射物质位于RPE与Bruch膜之间 玻璃体有炎性细胞 色素上皮下的脉络膜也呈高反射 急性视力下降 眼底镜检查表现为小的奶油黄白色的损害,位于色素上皮和内层脉络膜，不伴眼内炎症 OCT：急性损害，表现为色素上皮下的中等反射，结节状，像驼峰样的改变 ICGA，晚期可以见到许多高荧光灶 50岁以上不可逆视力损伤的主要原因，大多数AMD的新生血管是在视
14、网膜色素上皮下发生于年轻女性近视度数不高，没有近视性的脉络膜视网膜萎缩表现为色素上皮下的息肉状的病灶，导致色素上皮隆起，有分支血管网位于色素上皮和Bruchs膜之间浆液性的，或者是出血性的PED PCV或者视网膜血管瘤样增生，几乎从不发生在病理性近视眼患者 典型表现色素上皮窗样缺损，早期点状，随后墨迹样，烟雾状荧光渗漏，晚期聚集成浆液性视网膜脱离 脉络膜血管造影：表现为脉络膜血管的扩张，伴荧光渗漏，而近视CNV 脉络膜血管数量是下降的治疗 近视CNV：与VEGF水平上调有关，在病理性近视中 脉络膜血管和/或毛细血管的萎缩诱发视网膜色素上皮细胞及胶质细胞的缺氧，而视网膜色素上皮和胶质细胞是VEG
15、F的重要来源VEGF表达上调引发脉络膜，血管内皮细胞的增殖新生血管形成 2003年，一项十年的研究，追踪病理性近视CNV病人25例，如果不治疗，5年后89%视力低于0.1，10年后，96%视力低于0.1，一眼发生了CNV，对侧眼35%会发生CNV，平均间隔时间八年 因此如果仅是CNV不治疗，远期视力很差oshida,T.,et al 2003.Ophthalmology 110,12971305.世界各地开展多项近视CNV治疗研究 激光，PDT，手术 抗VEGF：贝伐单抗，雷珠单抗，阿/康柏西普等 目前：首选治疗：抗VEGF，属于一线治疗 一旦确诊近视性CNV的活动性，就要立即开始治疗，要在两
16、周之内 治疗目标：症状改善，新生血管消退 近视CNV的治疗方案仿照AMD核心治疗3次之后按需治疗(3+PRN)。部分CNV的病灶在首次治疗后消退或者稳定，多次治疗增加经济负担，也增加球内注射等并发症的风险，也有采用1+PRN的方案。但缺少显示两种治疗方案疗效区别的研究。A.The left fundus shows CNV at the foveal edge of patchy chorioretinal atrophy and accompanyingsubretinal hemorrhage.B.Fluorescein angiogram showing blocked fluoresc
17、ence because of bleeding.C.OCT image showing a thick subretinal bleed.D.The left fundus shows disappearance of bleeding.Scarred CNV with pigmentation is observed.E.Fluorescein angiogram showing mild tissue staining of scarred CNV without dye leakage.F.OCT image showing scarred CNV as a subretinal el
18、evation.治疗前，FFA，OCT治疗后3月，FFA，OCT Repair 研究（Tufail et al 2013）：1+prn，贝伐单抗，雷珠单抗，第1月视力改善明显，第12个月视力提高13.8个字母86%病人视力改善平均治疗次数3.6次/12个月 MYRROR 研究：阿柏西普随机，临床控制试验91例，空白对照24周：治疗组视力获得12.1个字母，对照组丢失2个字母，此时空白组抗VEGF治疗，48周时，治疗组获得字母数13.5，对照组3.9 近视CNV的抗VEGF长期治疗（2012-2016年）雷珠单抗与贝伐单抗2年疗效：视力获得字母数相近 雷珠单抗3年治疗：视力获益：基线55.4，3
19、年后63.4 治疗次数依年减少：4.1次，2.4次，1.1次 Freitas-de-Cosra(2014)2年时视力进步8.6个字母，5年后仍然稳定 其他研究：2年时视力稳定，5-6年后视力下降，与发生萎缩有关 近视CNV治疗效果不佳原因：年龄大（40岁）基线视力差 病变面积大（400um）CN位于中心凹下Wong et al.,2014,2015近视CNV的复发 复发病例在随访病例中可以占到23%，通常在1年内复发 Came回顾了66例近视性CNV的患者，采用PDT和或抗VEGF治疗，有18只眼发生了新的CNV，对侧眼有3眼出现CNV，有8只眼同时发生了漆裂样纹和CNV 2015年报道93只
20、眼近视CNV中有25只眼需要再次治疗，再次治疗的原因与基线中表现出大的CNV，和比较长时间观察有关系 CNV的再发 与基线时的中心凹下的脉络膜厚度较薄有关系 与基线时新生血管的面积较大有关 与观察时间有关 疾病活动性指标：视力下降，新出现的或持续存在的视物变形 FFA和OCT：近视CNV有活动性的指征，如有渗漏或视网膜下/视网膜内有积液，视网膜外层边界模糊的高反射，光感受器内外层连接处消失或异常 OCTA的检查9年 雷珠单抗，病理性近视，中心凹旁CNV，渗出，中心凹增厚,受累.纤维化，瘢痕形成a FA 中心凹旁中晚期渗漏，SD-OCT高反射网膜下渗出，没有网膜下液b 1年后，CNV纤维化，无活
21、动性.c 2年，FA and SD-OCT mCNV 活动，渗漏在初发病灶旁，近中心凹处，有高反射有荧光渗漏d 36月，IR and SD-OCT 向中心凹侵犯，mCNV活动，视网膜增厚，中心凹下高反射，视网膜下渗出e,f 48 and 60 月,mCNV 没有活动，清楚的网膜下纤维组织g 6 年后，IR and SD-OCT mCNV 再次活动，中心凹鼻侧视网膜增厚，中心凹下高反射，视网膜下液h 84 月再次复发，视网膜椭圆体带增厚，视网膜下液出现i,j 96 and 108 月 中心凹结构恢复，视网膜下边界清楚的纤维化组织，在没有渗出的地方光感受器椭圆体带完整与近视CNV相关的黄斑部萎缩的
22、发展 Bruch膜的洞的扩大，围绕CNV的黄斑萎缩发展，是近视CNV的一个长期的并发症，无论CNV治疗与否 如果CNV对治疗效果好，形成了瘢痕，色素出现，形成了focus斑，这种斑痕也可能会扩大，还有一些癍痕表现为灰色的外观 CNV引发的相关黄斑萎缩不同于近视性黄斑病变的斑块萎缩，它表现为以中心凹为中心的环形扩大 如果CNV不治疗，三年时黄斑萎缩的患病率为百分之74.1%，到5年时为96.3%即使用PDT或者是抗VEGF进行了治疗，随着时间的延长，黄斑萎缩的发病率仍然上升的 但是还有其他研究报道抗VEGF治疗可以预防黄斑萎缩的发展和扩大2009-2014Fundus photography o
23、frepresentative cases atbaseline(first column)CRA progression(middlecolumn).third column illustrates the dis-tinction between the originallesion(dark gray)and thedeveloped CRA lesion(lightgray).JI HWAN LEE,et al,THE JOURNAL OF RETINALAND VITREOUS DISEASES 2017 VOLUME 37NUMBER 8安全性和不良反应 有全身性的 有引发中风的危
24、险，所以有中风风险的病人慎用抗VEGF治疗 也有眼部不良反应，如葡萄膜炎，眼内炎，眼压升高，眼痛，水肿，分泌物等 可能会引发黄斑孔随访 初使治疗，在头三个月，每月复查oct，随后，在一年之内，两三个月复查一次，观察新生血管是否存在活动性 一年治疗结束，如果没有复发，就半年复查一次，但是如果有症状，需要立即救治 同时，还需要观察有无其他病变的发生？例如，牵引性黄斑病变，黄斑劈裂，黄斑裂孔，视网膜裂孔，裂孔性视网膜脱离等等，抗VEGF治疗可以加重这些病变导致视力下降 一年后，无复发，主要关注黄斑萎缩的发展，可以通过自发荧光来进行观察 疾病活动性指标：视力下降，新出现的或持续存在的视物变形 FFA和
25、OCT：近视CNV有活动性的指征，如有渗漏或视网膜下/视网膜内有积液，视网膜外层边界模糊的高反射，光感受器内外层连接处消失或异常 OCTA的检查 再治疗还需要FFA证实CNV的活动性 再治疗后的随访同上述要求病例分享 女性，74岁，2017年10月11日就诊 主诉：右眼视力下降十余年，左眼黑影飘4天 视力：右眼：指数/30cm，戴镜0.04左眼：指数/30cm，戴镜0.1 眼压：右眼：21mmHg，左眼：23mmHg IOL Master：眼轴右眼29.24mm，左眼28.66mm 眼部检查：双眼晶体混浊，眼底病理性近视改变2017-10-112017-10-11 诊断：双眼近视性CNV 双眼
26、病理性近视 双眼后巩膜葡萄肿 双眼并发性白内障 治疗：建议左眼抗VEGF治疗，Q1Mx3次 2017年10月19日（注射1周后）左眼戴镜0.32017-11-9（第一次抗VEGF一月后）视力右眼：指数/30cm，戴镜0.04 左眼0.04，戴镜o.6右眼左眼左眼术前2017-12-14（左眼第二次抗VEGF后一月）左眼0.1，戴镜o.42017-12-142017-11-92017-12-14 右眼：0.04，戴镜0.06第三次治疗，左眼抗VEGF术后1月余2018-2-8 右眼：0.04，戴镜0.06 左眼：0.04，戴镜0.5主诉：左眼治疗后右眼视力改善 右眼右眼左眼2018年3月右眼CN
27、V形成抗VEGF左眼稳定小结 近视性CNV的发病机制仍然不清楚，尽管已经做了很多努力，但还需要进一步的研究 研究已经发现与病理性近视及CNV相关的基因，但是VEGF基因多态性似乎影响着抗VEGF的视力结果 预防CNV相关黄斑萎缩的发病机制和治疗策略应当受到关注 治疗AMD的复合抗VEGF药物已在做临床试验，但由于近视CNV的活动性低，治疗次数少，从经济效益上看，可能不需要复合药物的治疗，但需要预防Bruchs膜的孔变大，进行关注 早诊断早治疗会获得好的效果，并发症的发生也会减少 密切随访用OCT，FFA来监测疾病的活动性，指导prn的治疗方案 Octa，仍然需要更多的研究来获得更多的数据 病理性近视的患者有些因眼部其它病变，视力很差，患者可能无法知道新生血管的发生，所以需要做好宣教工作，指导病人关注眼部病变的变化，并及时就诊谢谢聆听！
