1、维生素D检测2023-1-10Vitamin D 背景1.Holick MF N Engl J Med 2007;19;357(3):266-81CH2OHHCH3HCH3CH3CH3OHVitamin D3(25-OH)维生素维生素D是一种激素源，而不是维生素是一种激素源，而不是维生素维生素D是一种 脂溶性脂溶性类固醇，基本化学结构是胆固醇。1 主要形式是维生素维生素D2（钙化醇）与维生素维生素D3（胆骨化醇）。1维生素维生素D3暴露于阳光阳光或人工光源紫外线B射线后在皮肤生成天然形式见于动物来源食物（食物（深海鱼、蛋黄、肝脏）用于食物强化强化（橙汁、牛奶）以及药物添加剂添加剂（药丸、滴剂）
2、维生素维生素D2天然形式见于蔬菜来源食物食物（蘑菇）用于强化强化与补充补充2023-1-10Vitamin D 背景维生素维生素D合成合成仅少量食物含有丰富的Vit D 阳光暴露内源性生成是主要的维生素D天然来源。2 紫外线-B射线刺激下皮肤细胞可从7-脱氢胆固醇生成维生素D。1 肝中，维生素D接受碳25羟基基团。25（OH）D被释放入血流（半衰期：2-3周）。肾脏添加有另一种形式的羟基生成1,25（OH）2D（骨化三醇）（骨化三醇），即唯一的生物活性维生素D代谢物（半衰期：大约3-4小时）。人体“储存”的维生素D为 25（OH）D形式，需要时激活为 1.25（OH）D。1.Holick MF
3、 N Engl J Med 2007;19;357(3):266-81来源：来自Mayo Clin Proc January 2011;86(1):50-602023-1-104维生素 D生物骨骼功能已众所周知.维持正常血液钙与磷的浓度增加小肠钙吸收支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化 维生素 D 的浓度受 PTH 密切调节，PTH 可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素 D 1,25-(OH)2 对于强壮骨骼的形成与维持非常重要2023-1-105维生素 D新认识 非骨骼功能 免疫调节作用 作 为 抗 感 染 制 剂，增 加 抗 菌 肽（cathelicidin）的生成 下调
4、肾脏肾素生成 刺激胰腺-细胞胰岛素分泌 凋亡诱导剂（乳腺、前列腺、结肠与其他组织维生素 D 1,25-（OH）2 的生成可调节增殖控制基因）抑制血管生成 增加心肌收缩力2023-1-106维生素 D 缺乏作用与后果骨骼骨骼佝偻病、软骨病佝偻病、软骨病骨质疏松、继发性甲状旁腺功能亢进症骨质疏松、继发性甲状旁腺功能亢进症肌肉功能肌肉功能衰弱、疼痛、失去平衡衰弱、疼痛、失去平衡 跌倒风险跌倒风险糖尿病胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少免疫系统肺结核、I 型糖尿病、多发性硬化、Sjgren-综合症、RA、甲状腺炎、Crohn 氏病癌症浓度低于 20 ng/ml 与结肠、前列腺、卵巢与乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤
5、的发病风险 30 至 50%的增加具有相关性心脏心肌梗死、充血性心衰、动脉粥样硬化、高血压神经系统抑郁、精神分裂症、孤独症、帕金森病、Alzheimer 氏病肾脏肾病综合症、蛋白尿、Hmodialysis妊娠子代出现胰岛自身抗体，增加先兆子痫风险2023-1-10影响维生素影响维生素D状态的因素状态的因素外源性与内源性因素外源性与内源性因素光照维生素光照维生素D合成合成暴露于紫外线辐射 纬度 季节 防晒应用 服装皮肤 色素沉着 温度 瘢痕例如：烧伤 年龄Tsiaras,W.G.,&Weinstock,M.A.(2011).Factors influencing vitamin D status
6、.Acta Derm Venereol 91(2),115-1242023-1-10维生素维生素D生物利用度生物利用度胃肠道维生素D吸收障碍 乳糜泻 胆道梗阻 慢性胰腺炎 肝衰竭 囊性纤维化 Crohns病 胃旁路术 胆酸结合药物治疗（例如：考来烯胺、考来替泊）肥胖酶活性 1-羟化酶：血清磷、甲状旁腺素、基因突变 25-羟化酶：25（OH）D浓度 细胞色素P450酶（CYP24、CYP3A4）：药物治疗（苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、利福平、抗逆转录）维生素维生素D状态影响因素状态影响因素内源性因素内源性因素Tsiaras,W.G.,&Weinstock,M.A.(2011).Factors i
7、nfluencing vitamin D status.Acta Derm Venereol 91(2),115-1242023-1-10其他因素其他因素肾病 慢性肾病 肾病综合症肝病 淤胆性肝病 肝实质疾病 肝衰竭肉芽肿病与恶性肿瘤 结节病、肺结核、真菌性肉芽肿、铍中毒 某些肿瘤（肿瘤性软骨病）维生素维生素D状态影响因素状态影响因素内源性因素内源性因素Tsiaras,W.G.,&Weinstock,M.A.(2011).Factors influencing vitamin D status.Acta Derm Venereol 91(2),115-1242023-1-10全球维生素全球维生
8、素D缺乏缺乏 vs.检测的现状检测的现状40%美国人群（1.2亿）维生素D缺乏或不足 其中仅25%测试过40%欧洲人群（1.5亿）维生素D缺乏或不足 其中仅7%测试过70%中国人群（9.1亿）维生素D缺乏或不足 其中仅?%测试过2023-1-1069.2%中国流行病学调查（中老年人）Source:来自中科院上海生科院营养所营养与代谢重点实验室主任林旭研究员的调查研究6.4%VitD不足充足VitD缺乏24.4%2023-1-10Vitamin D 检测专家推荐：人群及频率对于会从维生素维生素D检测受检测受益的高风险人群来说，专益的高风险人群来说，专家已达成一致性意见，维家已达成一致性意见，维生
9、素生素D检测应于检测应于基线及基线及3个个月间隔期月间隔期进行，直至获得理想浓度。2,3,5,6,75.Kennel KA et al.Mayo Clin Proc 2010;85(8),752-7576.Souberbielle JC et al.Autoimmun Rev 2010;9(11),709-7157.Souberbielle JC et.al.Scand J Clin Lab Invest Suppl 2012;243,129-35 建议检测维生素建议检测维生素D D人群人群有骨量丢失或高风险的患者有骨量丢失或高风险的患者骨质疏松骨软化或佝偻病骨折老年人/近期伴跌倒高PTH血症
10、内源性维生素内源性维生素D D生成不足的患者生成不足的患者长期卧床患者日光照射减少或黑皮肤患者维生素维生素D D代谢不正常患者代谢不正常患者肥胖患者（BMI30kg/m2)怀孕和哺乳期激素治疗吸收不良综合症肝功能衰竭肉芽肿慢性肾病患者和肾移植患者2023-1-10美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读维生素D缺乏的定义维生素D缺乏被定义为25(OH)D浓度低于20ng/mL 美国内分泌学会推荐健康人群均值20ng/mL Reference:1 朱汉民等：中华骨质疏松和骨矿盐杂志2010，3：157163 2 章振林等：International Journal of Endocrinology
11、.2013 3 夏维波等.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011,4(2):144-146 4 Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population Osteoporos Int(1997)7:439443 越来越多的调查研究显示，中国健康人VD的平均值在20ng/mL左右2023-1-10无论妇女，儿童，老年人，都推荐补充到30ng/ml美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读维生素D浓度高于30ng/mL临床获益更大2023-1-10有效抑制有效抑制PTHPrevalence of Vitamin D Insu
12、fficiency in an Adult Normal Population Osteoporos Int(1997)7:439443法国1569名患者 506岁765男性（45岁-65岁）804女性（35岁-60岁）抑制抑制PTH PTH 临界值临界值 VD=31.2ng/ml(78nmol/l)VD=31.2ng/ml(78nmol/l)2023-1-10有效预防骨折有效预防骨折Meta 分析防骨折12RCTs 患者42,279例；防髋部骨折8RCTs 患者40,886例 有效降低骨折风险需达到的维生素D浓度：29.6ng/ml(74nmol/L)有效降低髋部骨折风险需达到的维生素D浓度
13、：31ng/ml(78nmol/L)Bischoff-Ferrari HA et al(2009)Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency:a recta-analysis of randomized controlled trials.Arch Intern Med 169(6):551-561 2023-1-10有效预防跌倒有效预防跌倒Meta 分析8RCTs 患者2，426名；年龄65岁以上维生素D浓度24ng/ml(60nmol/L)有效降低跌倒风险23%PR=0.77（95
14、%CI 0.65-0.90）维生素D浓度24ng/ml(60nmol/L)不降低跌倒风险Bischoff-Ferrari HA et al(2009)Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency:a recta-analysis of randomized controlled trials.Arch Intern Med 169(6):551-561 2023-1-10小结 VitD缺乏不仅影响骨骼健康，而且与多种慢性疾病密切相关 高危人群如中老年人，孕产妇等都是VitD缺乏重点人群，
15、应接受VitD水平检测总25(OH)D的检测是衡量VitD营养状态的金标准维生素D缺乏被定义为25(OH)D浓度低于20ng/mL，25(OH)D浓度高于30ng/mL临床获益更大对于一般患者和补充VD3的患者，VD total 与(25-OH)VD3 数值与意义相当；对于补充VD2的患者，VD total检测值为D3+D2，数值上大于(25-OH)D3，更全面反应体内维生素状况2023-1-10【细 胞 基 础】【基 本 过 程】【表现形式】破骨细胞 去除旧骨(破骨/骨吸收)骨的塑建 成骨细胞 生成新骨(成骨/骨形成)骨的重塑骨骼不断处于吸收与形成的转换过程中2023-1-10-CrossL
16、aps 是骨吸收的指标：骨丢失得快不快P1NP 是骨合成代谢指标：骨形成得快不快骨代谢的两个阶段：骨吸收与骨形成P1NP和-CrossLaps 是骨代谢的直接指标2023-1-10Elecsys IL-6炎症/脓毒症的早期诊断指标2023-1-10脓毒症脓毒症发病率和死亡率美国美国 380万 SIRS 2000年：750,000 新发重症脓毒症(死亡率为20-50%)1997：153,400 脓毒性休克，(死亡率为40-60%)1979-2000年美国的脓毒症的发病率上升 191%(见图1)2023-1-10脓毒症脓毒症发病率和死亡率小结在全球范围，每年死于脓毒症的患者超过1800万自上世纪8
17、0年代，脓毒症的发病率急剧上升，死亡率也高居不下。因此脓毒症需要更早的诊断方法和更有效的治疗手段每年在脓毒症的医疗费用投入非常巨大ICU的40%欧洲80亿欧元，美国170亿欧元2023-1-10脓毒血症的死亡率最高脓毒血症的死亡率最高死亡率明显高于心血管疾病和常见肿瘤疾病类型疾病类型死亡病例死亡病例重症的脓毒血症215,000急性心梗193,000肺癌156,000结直肠癌57,000乳腺癌42,000数据来源：礼来网站 DATAMANAGER2023-1-10脓毒症的进展和死亡率脓毒症的进展和死亡率时间相关性感染感染/外伤外伤 SIRSSIRS 脓毒症脓毒症 重度脓毒症重度脓毒症/脓毒性休克
18、脓毒性休克28 28 天死亡率天死亡率 10%10%20%20%40%40%高达高达 80%80%SIRSSIRS+脓毒症脓毒症+器官功能不全局部炎症2023-1-10脓毒症脓毒症病理生理学机体对感染的正常反应机体对感染的正常反应炎症炎症:产生和释放炎症介质 TNF-IL-1 IL-6 功能：修复机体损伤启动新的损伤抗炎：抗炎：产生和释放抗炎的介质 IL-4 IL-10 IL-6功能：确保炎症反应不会对机体造成损伤2023-1-10脓毒症脓毒症病理生理学脓毒症时机体对感染的反应脓毒症时机体对感染的反应丧失对早期感染反省的调控.导致过多的炎症介质的释放过多的炎症介质的释放 TNF-IL-1 IL
19、-6作用产生过度的生理反应结果组织损伤和弥漫的毛细血管损伤 最终造成器官功能不全 (全身炎症反应综合征)+感染=脓毒症脓毒症2023-1-10脓毒症脓毒症感染的过度反应 稳态的失衡稳态的失衡机体不能及时修补损伤过程将发生如下 凝血系统功能异常 内分泌功能障碍 器官灌注量下降 多器官（肺、心脏、脑等重要器官）功能受损 最终导致最终导致:组织缺氧和急性器官功能不全组织缺氧和急性器官功能不全引发引发促炎反应促炎反应凝血凝血抗炎反应抗炎反应纤溶纤溶稳态稳态2023-1-10IL-6 始作俑者始作俑者.2023-1-10IL-6分子结构分子结构IL-6小分子多肽，有四个-螺旋构成2023-1-10IL-
20、6 信号转导信号转导膜表达受体或可溶性受体mIL-6Rgp130IL-6经典膜信号转导经典膜信号转导信号转导信号转导sIL-6Rgp130IL-6膜表达受体膜表达受体可溶性受可溶性受体体2023-1-10IL-6信号转导六聚体复合物信号转导六聚体复合物结构示意图gp130mIL-6RIL-6gp130mIL-6RIL-62023-1-10IL-6 信号转导信号转导 膜表达受体或可溶性受体 膜表达IL-6受体(mIL-6R)只存于在某些细胞类型.糖蛋白130(gp130)信号转导蛋白亚单位，在所有细胞都有表达.可溶性IL-6受体(sIL-6R)通过与gp130形成复合物协助IL-6与膜型IL-6
21、受体结合进行信号转导 2个IL-6/IL-6R/gp130复合物形成6聚体信号转导复合物2023-1-10IL-6:多来源多来源 多作用多作用IL-6PC12 细细胞胞CRPFibrinogenSAAetc.骨髓瘤骨髓瘤细细胞胞系膜系膜细细胞胞肝肝细细胞胞神神经细经细胞分化胞分化角化角化细细胞胞B 细细胞胞Ig 产产生生T 细细胞胞分化分化B 细细胞胞T细细胞胞 表皮角化表皮角化细细胞胞系膜系膜细细胞胞单单核核细细胞胞 内皮内皮细细胞胞成成纤维纤维母母细细胞胞巨噬巨噬细细胞胞合胞体滋养合胞体滋养层细层细胞胞巨核巨核细细胞胞血小板血小板产产生生破骨破骨细细胞胞激活激活造血肝造血肝细细胞胞多向多向
22、细细胞集落胞集落形成形成细细胞胞Naka T,et al.Arthritis Res 2002;4(Suppl 3):S233S242.增殖增殖2023-1-10IL-6 临床意义 有助于临床判断疾病的发生阶段（各个阶段存在一定的重叠）.由于较短的半衰期和采血的时间点不在最高值，会导致IL-6检测的最大值与最小值存在较大的差别.IL-6的均值随着疾病的严重程度逐渐升高.在重症的脓毒症和脓毒症休克的患者出现水平的升高.IL-6检测结果需要结合临床症状和其他检测结果.临床推荐对IL-6进行动态监测.PCT的值高于2ng/ml提示重症脓毒症 或脓毒症休克，可以对高值或升高的IL-6进行确诊，并提示细
23、菌感染.2023-1-10IL-6 小结小结 184 aa 的糖蛋白，多数细胞释放 通过IL-6受体和gp130作用于不同的靶细胞发挥多种生物调节作用.体循环中半衰期最长的前炎症介质，激活时间快速，半衰期约1小时 IL-6的生物学作用的生物学作用 IL-6 诱导肝脏CRP的产生和释放.IL-6诱导PCT的产生.炎症、脓毒症和新生儿脓毒症的早期敏感性“警示”标志物.2023-1-10Thank you for your attentionThank you for your attentionRoche Diagnostics(Shanghai)Limited Shanghai 200031ChinaThis presentation is our intellectual property.Without our written consent,it shall neither be copied in any manner,nor used for manufacturing,nor communicated to third parties.COBAS and LIFE NEEDS ANSWERS are trademarks of Roche2023-1-10
