1、肺动脉高压的概论肺动脉高压的概论主讲人：王万铁温州医科大学教师简介教师简介病理生理学教授，病理生理学和内科学博（硕）士研究生导师，浙江省医学重点学科（呼吸病学）和浙江省重点学科（生理学）带头人之一。现任温州医科大学基础医学院病理生理学系主任，温州医科大学缺血-再灌注损伤研究所中方所长，兼任中国病理生理学会常务理事、中国病理生理学会炎症及感染专业委员会副主任委员、中国生理学会理事、浙江省生理科学会副理事长、浙江省中西医结合学会常务理事、温州市生理科学会理事长、温州市中西医结合学会常务理事、中国病理生理杂志常务编委等职。历年来一直从事病理生理学的教学、科研及临床（内科）工作。著书52部，申报并完成
2、课题60余项，分别达国际领先水平、国际先进水平、国内领先水平及先进水平。获得各种科技奖励50余项，发表科研论文450余篇，其中SCI收录30篇，发表教学论文近50余篇，获不同级别优秀论文奖30余项。王万铁王万铁教授教授 主任医师主任医师导读导读 肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension)是由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态，也是公众的重要医疗保健问题，但其发生机制至今尚未完全明了，还没有一个完全令人满意的防治措施。因此，进一步学习PAH的机制及防治显得尤为重要。学习目标学习目标 熟悉各种类型肺动脉高压的特点。了解肺动脉高压的分类。掌握
3、肺动脉高压的定义。肺动脉高压的定义肺动脉高压的定义肺动脉高压的分类肺动脉高压的分类各类肺动脉高压的特点各类肺动脉高压的特点0102目目录录03肺动脉高压的定义肺动脉高压的定义01pulmonary arterial hypertensionPAH定义定义概念：概念：肺动脉高压肺动脉高压是一是一组异源性疾组异源性疾病病，是由不同发是由不同发病机病机制引起的以制引起的以肺血肺血管阻力持管阻力持续性、进行性增高为主要特征的临床综合征。续性、进行性增高为主要特征的临床综合征。在海平面、静息状态下肺动脉平均压（在海平面、静息状态下肺动脉平均压（meanpulmonaryartery pressure,m
4、PAP)25mmHg或或在在运运动动状状态态下下肺肺动动脉脉平平均压均压30mmHg，而肺毛细血管楔压（，而肺毛细血管楔压（pulmonary capillar ywedge pressure，PCWP)或左心室舒张末压或左心室舒张末压45mmHg)定义定义肺动脉高压的分类肺动脉高压的分类021975 年第一次世界卫生组织年第一次世界卫生组织(WHO)肺动脉高压会议将肺动脉高压分肺动脉高压会议将肺动脉高压分为为“原发性原发性”和和“继发性继发性”两类，两类，1998年根据病理学和血流动力学特点分年根据病理学和血流动力学特点分为为5大大类类，到到2003年年肺肺动动脉脉高高压压现现代代5分分类类
5、框框架架基基本本确确立立并并维维持持至至今今。2015年欧洲心脏学会（年欧洲心脏学会（ESC)与欧洲呼吸学会（与欧洲呼吸学会（ERS)以以WHO的分类为基础，的分类为基础，考虑病因或发病机制、病理与病理生理学特点，对肺动脉高压分类进行了更考虑病因或发病机制、病理与病理生理学特点，对肺动脉高压分类进行了更新，具有指导制订治疗方案的作用，获得国内外学者认可。新，具有指导制订治疗方案的作用，获得国内外学者认可。分类分类1.动脉性肺动脉高压动脉性肺动脉高压特发性肺动脉高压（特发性肺动脉高压（IPAH）；遗传性肺动脉高压；遗传性肺动脉高压（FPAH）；药物和毒物；药物和毒物所致肺动脉高压；疾病相关肺动脉
6、高压所致肺动脉高压；疾病相关肺动脉高压（结缔组织疾病结缔组织疾病、HIV感感染染、门、门静静脉高压、先天性心脏病、血吸虫病等脉高压、先天性心脏病、血吸虫病等）2.左心疾病所致肺动脉高压左心疾病所致肺动脉高压左左心心室室收收缩缩性性功功能能不不全全；左左心室心室舒舒张张性性功功能能不全不全；心心脏脏瓣瓣膜膜病；病；先先天天性性/获获得性左心流入道得性左心流入道/流出道梗阻和先天性心肌病；先天性流出道梗阻和先天性心肌病；先天性/获得性肺静脉狭窄获得性肺静脉狭窄分类分类3.肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压慢慢性性阻阻塞塞性性肺疾肺疾病病；间间质质性性肺疾肺疾病病；
7、其其他他限限制性制性与与阻阻塞塞性性通通气功气功能能障障碍碍并并存存的的肺部疾病肺部疾病；睡眠呼吸障碍；睡眠呼吸障碍；肺泡低通气；长期居住高原环境；肺发育异常；肺泡低通气；长期居住高原环境；肺发育异常4.血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞性疾病血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞性疾病慢慢性性血血栓栓栓栓塞塞性性肺肺动动脉脉高高压压；其；其他他肺肺动动脉脉梗梗阻性阻性疾疾病病（血血管管肉瘤肉瘤、其他其他血血管内管内肿瘤、动脉炎、先天性肺动脉狭窄、寄生虫病等）肿瘤、动脉炎、先天性肺动脉狭窄、寄生虫病等）分类分类5.未明和（未明和（或或）多因素所致肺动脉高压）多因素所致肺动脉高压血血液系统液系统
8、疾病疾病（慢性（慢性溶血溶血性贫性贫血血、骨、骨髓增髓增生异生异常综合常综合征征、脾切脾切除）；除）；系统性系统性疾疾病（结节病、肺组织细胞增多症、淋巴管平滑肌瘤病）；病（结节病、肺组织细胞增多症、淋巴管平滑肌瘤病）；代谢性疾病（糖原储积症、戈谢病、甲状腺疾病）；代谢性疾病（糖原储积症、戈谢病、甲状腺疾病）；其他疾其他疾病病（肺肺肿瘤肿瘤血血栓栓性微性微血血管病管病、纤纤维素维素性性纵隔纵隔炎炎、慢性慢性肾肾功能功能不不全全、节段节段性肺动脉高压）。性肺动脉高压）。分类分类各种类型肺动脉高压的特点各种类型肺动脉高压的特点03特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压(idiopathic pulmona
9、ry artery hypertension，IPAH)是一组以是一组以肺血管阻力进行性升高和右心功能进行性衰竭为主要特征的疾病肺血管阻力进行性升高和右心功能进行性衰竭为主要特征的疾病，其主要的病理改变，其主要的病理改变是肺小动脉平滑肌细胞和内皮细胞异常增生及细胞外基质堆积是肺小动脉平滑肌细胞和内皮细胞异常增生及细胞外基质堆积，并出现丛样病变，血，并出现丛样病变，血管腔逐渐闭塞管腔逐渐闭塞。其病因未明，其病因未明，女女/男为男为1.7/1，年龄平均年龄平均37岁，岁，呼吸困难呼吸困难是其最常见是其最常见的症状并持续存在于整个病程。的症状并持续存在于整个病程。特发性肺动脉高压（特发性肺动脉高压（
10、IPAH）肺血管收缩、肺血管重构和肺血管原位血栓是特发性肺动脉高压发生发展肺血管收缩、肺血管重构和肺血管原位血栓是特发性肺动脉高压发生发展的重要病理和病理生理基础的重要病理和病理生理基础。而。而遗传因素遗传因素在其发病机制中的作用日益受人瞩目在其发病机制中的作用日益受人瞩目。例例如如骨骨形形成成蛋蛋白白受受体体（BMPR2）基基因因突突变变、4.1-型型激激活活素素受受体体样样激激酶酶 1（ALK1）基因突变、）基因突变、修饰基因修饰基因及易及易 感因素。感因素。5-HT转运体在肺血管平滑肌大量存在，转运体在肺血管平滑肌大量存在，5-HT转运体多态性转运体多态性可能促进了对可能促进了对肺动脉高
11、压的易感性。肺动脉高压的易感性。IPAH发病的危险因素有多种发病的危险因素有多种，比，比较较公公认认的的有有HIV感染和氟苯丙胺等食欲感染和氟苯丙胺等食欲抑制剂。抑制剂。特发性肺动脉高压（特发性肺动脉高压（IPAH）IPAH足足一类一类复复杂的遗杂的遗传性传性疾病疾病，主要主要致病致病基因基因如如BMPR2、修修饰基因饰基因及环及环境境刺激可能共同参与了肺动脉高压的发生。刺激可能共同参与了肺动脉高压的发生。特发性肺动脉高压（特发性肺动脉高压（IPAH）原发性肺动原发性肺动脉高压脉高压是以肺是以肺动动脉压增脉压增加加，且，且无无继发性原继发性原因为因为特特征的进行征的进行性疾性疾病病，可分为散发
12、性和家族性两类。可分为散发性和家族性两类。家族性肺动脉高压家族性肺动脉高压(familial pulmonary artery hypertension，FPAH)是常染色体是常染色体显性遗传，但外显率低，男显性遗传，但外显率低，男:女为女为1.0:2.1-2.7。主要特征主要特征是患者的发病具有基因参与，患者的后代发病年龄提前，疾病发展更快。是患者的发病具有基因参与，患者的后代发病年龄提前，疾病发展更快。临床发现，临床发现，50-90%FPAH患者存在骨形成蛋白受体患者存在骨形成蛋白受体（BMPR2）基因突变，）基因突变，并可能有并可能有TGF-受体突变参与。受体突变参与。家族性肺动脉高压（
13、家族性肺动脉高压（FPAH）雌激素与雌激素与FPAH基因携带者发生肺动脉高压危险性之间的关系备受关注，是导致基因携带者发生肺动脉高压危险性之间的关系备受关注，是导致女性成员女性成员FPAH基因外显率高的原因。基因外显率高的原因。有报道有报道1例例64岁女性岁女性，已已知知是是FPAH基因的携带者基因的携带者，起始超声心动图正常起始超声心动图正常。使用使用雌激素雌激素/黄体酮激素替代疗法黄体酮激素替代疗法（HRT)8个个月月。开。开始始HRT治治疗疗3个个月，月，病人超声心动图病人超声心动图和心脏插管诊断有肺动脉高压的证据。和心脏插管诊断有肺动脉高压的证据。雌激素是通过雌激素是通过活化调节基因抑
14、制或刺激活化调节基因抑制或刺激FPAH1启动子区启动子区而导致肺动脉高压而导致肺动脉高压，尚尚有待研究。有待研究。家族性肺动脉高压（家族性肺动脉高压（FPAH）Wagerwoort 描述了描述了 40 例临床诊断的例临床诊断的 PPH 的肺活检标本的病理，发现两的肺活检标本的病理，发现两种主要的病理分类：种主要的病理分类：一、一、丛源性肺动脉病变丛源性肺动脉病变：存存在内膜中央层在内膜中央层纤纤维化、纤维素性维化、纤维素性坏死坏死、肺动脉肺动脉中中度肥厚及丛源性病变；度肥厚及丛源性病变；二、二、血栓栓塞性肺动脉病血栓栓塞性肺动脉病变变：存在非中央：存在非中央型型内膜纤维化内膜纤维化、机、机化的
15、栓子和中化的栓子和中膜膜的肥厚的肥厚。家族性肺动脉高压（家族性肺动脉高压（FPAH）高高肺肺血血流流性肺性肺动动脉脉高高压压又又称称为为先先天天性性体体-肺肺（循循环环）分分流流性性心心脏脏病病相相关关性性肺肺动动脉脉高压。高压。先天性心脏病（先天性心脏病（congenital heart disease,CHD)是小儿时期最常见的心脏病，在是小儿时期最常见的心脏病，在我国发病率约为我国发病率约为0.8%-1.2%。在与。在与CHD相关的肺动脉高压患者中，相当多的患者存相关的肺动脉高压患者中，相当多的患者存在慢性体在慢性体-肺循环肺循环分流，这种分流分流，这种分流使肺血流量增加使肺血流量增加而
16、导致肺血管损而导致肺血管损伤伤。由于检查手。由于检查手段段（产前检查）、早期处理和治疗方法的提高，经（产前检查）、早期处理和治疗方法的提高，经CHD 修补术后的儿童存活到成年的修补术后的儿童存活到成年的数量正在逐渐增加，但是数量正在逐渐增加，但是CHD 患者合并肺动脉高压仍然是患者合并肺动脉高压仍然是CHD治疗中的一个难题。治疗中的一个难题。高肺血流性肺动脉高压高肺血流性肺动脉高压尽管在肺尽管在肺动动脉高压脉高压分子分子病理病理、手术、手术方式方式及新及新治疗方治疗方法上法上已取已取得很大得很大进展，进展，但但先天先天性性体体-肺肺（循循环）环）分分流性流性心心脏脏病病相相关关性肿性肿动动脉脉
17、高高压压仍仍然有然有很很高高的发的发病率病率和和死死亡率亡率。多多年来年来，人人们对们对高高肺血肺血流流所所致肺致肺血血管损管损伤伤的的机制机制进进行了行了大大量的量的探探索索，取，取得得了许了许多多重重大突大突破，但其发生机制仍末完全阐明。破，但其发生机制仍末完全阐明。目前认为目前认为，高肺血高肺血流性流性肺动肺动脉高压脉高压的发的发生是生是由由许多许多因素因素综合综合作用作用的的结果结果，其，其中包中包括括神经体液因素神经体液因素、细胞因子细胞因子及及分子遗传分子遗传等。等。高肺血流性肺动脉高压高肺血流性肺动脉高压高肺血流性肺动脉高压主要病理生理特点是异常的肺血管血流动力学引起的高肺血流性
18、肺动脉高压主要病理生理特点是异常的肺血管血流动力学引起的肺血管收缩反应增强肺血管收缩反应增强肺血管结构的重构肺血管结构的重构高肺血流性肺动脉高压高肺血流性肺动脉高压肺血管收缩反应增强：肺血管收缩反应增强：已知正常肺已知正常肺循环具循环具有很大有很大的的扩张性扩张性，当通，当通过过肺循环的肺循环的血流血流量量增多时增多时，肺血肺血管管代代偿性扩张，肺动偿性扩张，肺动脉压力可基本不脉压力可基本不变变。但是当肺血但是当肺血流量进一步增加流量进一步增加达正常的达正常的 3 倍以上倍以上时，时，肺血肺血管扩管扩张张达最达最大限大限度度，将将发生发生动力动力性肺性肺血血管收缩管收缩，使，使血管血管内径减内
19、径减小，小，肺血肺血管管阻力阻力增加增加，促，促进进肺动肺动脉高脉高压的压的形形成成。随着随着病情病情的的进展，进展，肺血肺血管结管结构发生构发生重构，这重构，这进进一步加重了肺动脉高压的发展。一步加重了肺动脉高压的发展。高肺血流性肺动脉高压高肺血流性肺动脉高压肺血管结构的肺血管结构的 重构：重构：是指血管壁细跑在高肺血流的作用下，细胞间调控失去平衡是指血管壁细跑在高肺血流的作用下，细胞间调控失去平衡 ，从而引起细胞增，从而引起细胞增殖、迁移及细胞外基质产生和（或）降解的变化，导致肺血管壁结构的改变。殖、迁移及细胞外基质产生和（或）降解的变化，导致肺血管壁结构的改变。其其特征特征归纳如下归纳如
20、下:内皮细胞增生、肥厚和肿胀；内皮细胞增生、肥厚和肿胀；肺血管外膜弹性蛋白及胶原蛋白等细胞外基质的合成与在血管壁中的沉积增多；肺血管外膜弹性蛋白及胶原蛋白等细胞外基质的合成与在血管壁中的沉积增多；高肺血流性肺动脉高压高肺血流性肺动脉高压肺肺动动脉脉中中膜膜平平滑滑肌肌细细胞胞由由静静止止状状态态的的收收缩缩表表型型向向增增殖殖状状态态的的合成合成表表型型转转化化，平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生、肥肥大大，分分泌泌细细胞胞外外基基质质增增多多；在；在正正常常情情况况下下基本基本无无发发育育的的平平滑滑肌肌前前体体细细胞胞（中中间间细细胞胞、周周细细胞胞）分分化化为为新新的平的平滑滑肌肌细细胞胞，部
21、分部分肌肌型型动动脉脉及及非肌型动脉发生肌化，形成新的肌型动脉。非肌型动脉发生肌化，形成新的肌型动脉。高肺血流性肺动脉高压高肺血流性肺动脉高压综上所述综上所述，高肺血流高肺血流性肺动性肺动脉高压是左脉高压是左向右向右分流型先天分流型先天性心性心脏病的常见脏病的常见并发并发症症，其严其严重程重程度直度直接接影响影响患者患者外科外科矫矫治手治手术的术的时机时机、成功率成功率以及以及患者患者术后长术后长期的期的生存生存质质量，减缓或改善量，减缓或改善高肺高肺血流血流性肺性肺动动脉高脉高压一压一直是直是临临床上床上颇为颇为棘手棘手的的问题问题，对于对于其发其发病机制病机制的探的探讨一讨一直直是该領域关
22、注的焦点。是该領域关注的焦点。简而言之，简而言之，高肺血高肺血流量所流量所致致肺动脉肺动脉高压的高压的形形成主要是成主要是由于由于肺肺血管收缩血管收缩反应反应异异常常和长期高血流量导致的和长期高血流量导致的肺血管结构重构肺血管结构重构。高肺血流性肺动脉高压高肺血流性肺动脉高压左心疾左心疾病病相相关关性肺性肺动动脉脉高高压压是由是由左左心心疾病疾病（左心左心衰衰竭竭、左、左心心室负室负荷荷过过重重、左左房疾病、限制性心肌病等）引起的伴有房疾病、限制性心肌病等）引起的伴有PCWP明显升高的临床综合征。明显升高的临床综合征。因血液因血液通通过过非非血管血管床床流流入入左左心心，任任何何导致导致左左心
23、压心压力力升升高的高的病病因均因均将将肺肺动脉动脉压压力力升升高高，这这种种增增高高是是通通过过肺肺静静脉脉高高压压导导致致的的逆逆向向性性压压力力升升高高。持持续续的的肺肺静静脉脉高高压压会导致肺小动脉和肺静脉血管床结构改变，导致肺动脉压力进一步升高。会导致肺小动脉和肺静脉血管床结构改变，导致肺动脉压力进一步升高。左心疾病相关性肺动脉高压左心疾病相关性肺动脉高压该患者由于肺静脉高压将对呼吸功能产生明显的影响，主要临床表现为肺静脉增该患者由于肺静脉高压将对呼吸功能产生明显的影响，主要临床表现为肺静脉增高的症状。进展迅速者表现为高的症状。进展迅速者表现为急性肺水肿急性肺水肿；进展缓慢者表现为；进
24、展缓慢者表现为间质性肺水肿。间质性肺水肿。该病最根本的治疗措施是治疗原发病。但有时即使完全纠正了心脏病变或功能，该病最根本的治疗措施是治疗原发病。但有时即使完全纠正了心脏病变或功能，肺血管病变仍可能持续存在。肺血管病变仍可能持续存在。左心疾病相关性肺动脉高压左心疾病相关性肺动脉高压血栓栓塞性肺动脉高压血栓栓塞性肺动脉高压(thromboembolic pulmonary hypertension,TEPH)是是肺动脉高压的一种，是以肺血管受累为起点，以右心哀竭为终点的一类病因复杂、肺动脉高压的一种，是以肺血管受累为起点，以右心哀竭为终点的一类病因复杂、诊断困难、治疗棘手、预后很差的多系统疾病，
25、其病理生理改变涉及呼吸系统、心诊断困难、治疗棘手、预后很差的多系统疾病，其病理生理改变涉及呼吸系统、心血管系统及免疫系统血管系统及免疫系统。近年来随着人们对肺动脉高压研究的深入，对。近年来随着人们对肺动脉高压研究的深入，对TEPH的认识的认识也取得了长足进步。也取得了长足进步。血栓栓塞性肺动脉高压（血栓栓塞性肺动脉高压（TEPH）TEPH 足指来自全身静脉系统或右心的血栓性栓子脱落后，反复栓塞肺动足指来自全身静脉系统或右心的血栓性栓子脱落后，反复栓塞肺动脉或其分支，引起动脉管腔狹窄、内膜增生、脉或其分支，引起动脉管腔狹窄、内膜增生、肺血管阻力增加而导致肺动脉肺血管阻力增加而导致肺动脉压力持续、
26、显著性升高的一组严重并发症。压力持续、显著性升高的一组严重并发症。根据临床病程的长短，根据临床病程的长短，TEPH可分为急性和慢性两类：可分为急性和慢性两类：急性急性TEPH慢性慢性TEPH血栓栓塞性肺动脉高压（血栓栓塞性肺动脉高压（TEPH）急急 性性 血血 栓栓 栓栓 塞塞 性性 肺肺 动动 脉脉 高高 压压（ATEPH）主主 要要 见见 于于 急急 性性 肺肺 血血 栓栓 栓栓 塞塞（pulmonary thromboembolism,PTE），临床上起病急，栓塞后出现相应的临床），临床上起病急，栓塞后出现相应的临床表现。表现。由于急性由于急性TEPH主要见于急性主要见于急性PTE，故临
27、床上与急性，故临床上与急性PTE是同义语；而是同义语；而TEPH临床上主要是指慢性血栓栓塞性肺动脉高压，主要见于慢性临床上主要是指慢性血栓栓塞性肺动脉高压，主要见于慢性PTE。急性与慢性急性与慢性PTE的时限、概念在临床上很难准确界定，一般将症状发生在的时限、概念在临床上很难准确界定，一般将症状发生在1个月以内的个月以内的PTE称为急性称为急性PTE。急性血栓栓塞性肺动脉高压（急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）ATEPH病情的严重程度取决于以下几个因素：病情的严重程度取决于以下几个因素：栓子的大小和数量栓子的大小和数量、多次栓多次栓塞间隔塞间隔的时的时间间、是否同是否同时存时存在其在其他基
28、础他基础心肺心肺疾病疾病、个体个体反应反应的差的差异异及及血血栓溶栓溶解解的快慢的快慢等，可以只出观轻微呼吸困难，也可以是引起临床猝死的形式。等，可以只出观轻微呼吸困难，也可以是引起临床猝死的形式。ATEPH是一种受遗传和环境因素影响的多基因、多因素疾病，这些危险因是一种受遗传和环境因素影响的多基因、多因素疾病，这些危险因素主要分为原发性危险因素和继发性危险因素素主要分为原发性危险因素和继发性危险因素，其中继发性危险因素引起的，其中继发性危险因素引起的ATEPH在临床上占绝大多数。在临床上占绝大多数。急性血栓栓塞性肺动脉高压（急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）原发性危险因素原发性危险因素是
29、指由于血浆中参与凝血、抗凝、纤溶过程的某些蛋白的基是指由于血浆中参与凝血、抗凝、纤溶过程的某些蛋白的基因突变，因突变，引起某引起某些抗凝物些抗凝物质以及质以及纤溶物质纤溶物质先天缺先天缺乏或功能乏或功能缺陷缺陷，包括包括V因子突因子突变变、蛋白蛋白C缺乏、蛋白缺乏、蛋白S缺乏和抗凝血酶缺乏和抗凝血酶(AT-)缺乏缺乏等，可以使血栓形成的风险增等，可以使血栓形成的风险增加，常以反复静脉血栓栓塞为主要临床衷现。加，常以反复静脉血栓栓塞为主要临床衷现。这这些些被被认认为为是是ATEPH的原发的原发性因素性因素，多以常多以常染色体显性遗传染色体显性遗传的方式遗传的方式遗传，有明显有明显 的种族差异。的
30、种族差异。急性血栓栓塞性肺动脉高压（急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）继发性危险因素继发性危险因素是指后天获得的易发生是指后天获得的易发生ATEPH的多种临床情况，临床常见的多种临床情况，临床常见于有静脉于有静脉血栓栓血栓栓塞症塞症（VTE）发发病史病史、近近期手术期手术、恶恶性性肿肿瘤瘤、炎炎症反应或因症反应或因其其他他严严重重疾疾病病（血血栓栓性性静静脉脉炎炎、静静脉脉曲曲张张、妊妊娠娠产褥产褥期期、其其他他内内科疾科疾病病、口口服服某某些避孕药等）住院的患者些避孕药等）住院的患者,当然，年龄可作为独立因素当然，年龄可作为独立因素，随着年龄的增长，随着年龄的增长ATEPH发病率逐年增高
31、，各发病率逐年增高，各种危险因素可以单独或共同作用种危险因素可以单独或共同作用。急性血栓栓塞性肺动脉高压（急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）ATEPH的的发发生生机机制制：肺肺血血栓栓栓栓塞塞症症（PTE）发发生生后后，栓栓子子 阻阻塞塞肺肺动动脉脉及及其分支其分支达一达一定程定程度度，一，一方面方面通过通过机械阻机械阻塞呼塞呼吸系吸系统和心统和心血管血管系统系统的功能的功能；另；另一一方面通方面通过心过心脏和脏和肺的反肺的反射效射效应以应以及神经及神经体液体液因素因素（包括（包括栓塞栓塞后的后的炎症反炎症反应应）等等导致多种功能和代谢变化。导致多种功能和代谢变化。PTE所致病情的严重程度
32、取决于以上机制的综合作用结果。所致病情的严重程度取决于以上机制的综合作用结果。急性血栓栓塞性肺动脉高压（急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）慢性血栓栓塞性肺动脉高压慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是肺血栓栓塞症中的一个特殊类型，是肺血栓栓塞症中的一个特殊类型，是由于血栓不能完全溶解或是在深静脉血栓是由于血栓不能完全溶解或是在深静脉血栓(DVT)反复脱落的基础上反复多次栓塞反复脱落的基础上反复多次栓塞肺动脉，血栓机肺动脉，血栓机化化 ，肺动脉内膜发生慢性炎症并增厚、血管重构，逐渐发为慢性，肺动脉内膜发生慢性炎症并增厚、血管重构，逐渐发为慢性肺血栓栓塞症（肺血栓栓塞症（PTE），最终导致慢
33、性肺动脉高压和肺的通气），最终导致慢性肺动脉高压和肺的通气/血流比值失调，进血流比值失调，进一步发展会出现呼吸功能不全一步发展会出现呼吸功能不全、低氧血症和右心功能衰竭、低氧血症和右心功能衰竭。临床上起病隐匿、进。临床上起病隐匿、进展缓慢，临床表现缺乏特异性，很容易发生漏诊和误诊。展缓慢，临床表现缺乏特异性，很容易发生漏诊和误诊。慢性血栓栓塞性肺动脉高压（慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）CTEPH决决非非是是由由血血栓栓栓栓塞塞单单一一因因素素引引起起，多多数数学学者者认认为为机机体体易易栓栓症症和和血血浆浆纤纤溶缺酶导致溶缺酶导致CTEPH，未溶解的栓子导致主肺动脉的堵塞是发生肺动脉高
34、压的主要，未溶解的栓子导致主肺动脉的堵塞是发生肺动脉高压的主要原因之一原因之一。易栓症易栓症(thrombophilia)不是单一的疾病，而是由于抗凝蛋白不是单一的疾病，而是由于抗凝蛋白、凝血因子、纤、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性或获得性缺陷或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾溶蛋白等的遗传性或获得性缺陷或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾病状态。病状态。易易栓栓症症不不同于同于高高凝凝状状态态和和血血栓栓前前状状态态，是是指指患患者者存存在在易易发发生生血血栓栓的的缺缺陷陷。其其血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞。血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞。急性血栓栓塞性肺动脉高压（急性血栓栓塞
35、性肺动脉高压（ATEPH）易栓症一般分为遗传性和获得性两类。易栓症一般分为遗传性和获得性两类。遗传性易栓症遗传性易栓症有蛋白有蛋白C缺乏症、蛋白缺乏症、蛋白S缺乏症、抗凝血酶缺乏症、因子缺乏症、抗凝血酶缺乏症、因子Leiden和凝血酶和凝血酶20210A突变等突变等，是基，是基因缺陷因缺陷导导致相应致相应的蛋白的蛋白数数量减少量减少和和/或质量或质量异常所致，可通过异常所致，可通过DNA分析和分析和/或蛋白活性水平测定发现。或蛋白活性水平测定发现。急性血栓栓塞性肺动脉高压（急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）获得性易栓症获得性易栓症有些是容易引有些是容易引发血栓的疾病发血栓的疾病 ，如抗磷脂
36、综合征，如抗磷脂综合征、恶性肿瘤、恶性肿瘤、妊娠产褥期妊娠产褥期、口、口服某些避孕服某些避孕药等药等等；还有些等；还有些则是则是易发生血栓易发生血栓的危的危险状态险状态，如长，如长时时间间制制动动、创创伤伤、手手术术、高高龄龄（老老年年人人）等等。这这些些危危险险因因素素单单独独或或共共同同作作用，用，导导致致静脉系统内皮受损、血流淤滞以及高凝状态，最终导致血栓形成。静脉系统内皮受损、血流淤滞以及高凝状态，最终导致血栓形成。急性血栓栓塞性肺动脉高压（急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）CTEPH的发生机制：的发生机制：尽管人们对尽管人们对CTEPH的病因仍存在一定的争议的病因仍存在一定的争议
37、，但普遍认为血栓，但普遍认为血栓栓塞是其主要的病因。栓塞是其主要的病因。目前认为，参与目前认为，参与CTEPH的病理生理学机制包括以下诸多因素：的病理生理学机制包括以下诸多因素：血栓机械性阻塞作用血栓机械性阻塞作用神经体液因素作用神经体液因素作用肺血管结构重构肺血管结构重构肺血管原位血铨形成肺血管原位血铨形成急性血栓栓塞性肺动脉高压（急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）肺动脉血管重构、肺动脉内皮功能不全肺动脉血管重构、肺动脉内皮功能不全在肺动脉高压的彤成中发挥了重要的在肺动脉高压的彤成中发挥了重要的作用，这一作用，这一机制机制是血管对肺是血管对肺动脉动脉高压的适应高压的适应性反性反应应，但同
38、时，但同时又加又加重了肺动脉高重了肺动脉高压压程度，表现程度，表现为血为血管扩张和血管扩张和血管的管的完整性丧失完整性丧失，内内皮细胞皮细胞、中、中层平层平滑肌细胞增生滑肌细胞增生。其中有多种血管活性物质参与，如其中有多种血管活性物质参与，如 NO、PG、ET-1等，它们除了影响血管的紧等，它们除了影响血管的紧张性，更重要的是促进血管结构重构。张性，更重要的是促进血管结构重构。总总之之 ，血栓血栓栓栓塞塞肺肺动动脉脉高高压压是是一一组组病病因因和和发发病病机机制制非非常常复复杂杂的的疾疾病病，遗遗传传性易栓倾向性易栓倾向和和获获得性危险因得性危险因素素在在血栓栓塞的血栓栓塞的发生发生、发展和肺
39、、发展和肺动脉动脉高压形成及维高压形成及维持持过程中起重耍作用。过程中起重耍作用。急性血栓栓塞性肺动脉高压（急性血栓栓塞性肺动脉高压（ATEPH）低氧性肺动脉高压（低氧性肺动脉高压（HPAH）是指肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压）是指肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压，可分为急性和慢性两种。可分为急性和慢性两种。急性低氧急性低氧性性肺动脉肺动脉高压高压主要主要形成机形成机制为制为肺血肺血管收缩管收缩反应反应增强增强，以肺，以肺肌型肌型小动小动脉反应为主；脉反应为主；慢件低氧性肺动脉高压除慢件低氧性肺动脉高压除肺肺血管收缩参与血管收缩参与外外，肺血管还会，肺血管还会发发生形态学改变生形态学改变
40、，称为称为肺血管结构重构肺血管结构重构。低氧性肺动脉高压（低氧性肺动脉高压（HPAH）低氧性肺动脉高压的发生机制低氧性肺动脉高压的发生机制低氧性肺动脉高压的发生机制包括肺血管收缩和肺血管重构两个方面。低氧性肺动脉高压的发生机制包括肺血管收缩和肺血管重构两个方面。长期缺氧长期缺氧可选择性可选择性抑制抑制肺肺动脉动脉KV通通道道亚亚单位的表单位的表达，达，使使外向性外向性K+电流电流减减少，少，细胞膜去极化，细胞膜去极化，Ca2+内流增加，在引起血管收缩的同时促进平滑肌细胞增殖；内流增加，在引起血管收缩的同时促进平滑肌细胞增殖；低氧性肺动脉高压（低氧性肺动脉高压（HPAH）缺氧可引起肺血管内皮细胞
41、、平滑肌细胞和成纤维细胞等释放多种血管活性缺氧可引起肺血管内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等释放多种血管活性物质和细胞因子。物质和细胞因子。缺氧时，血管紧张素缺氧时，血管紧张素、内皮素、内皮素-1等缩血管物质合成释放增多等缩血管物质合成释放增多，它们在引起血，它们在引起血管收缩的同时，可促进血管平滑肌细胞增值。管收缩的同时，可促进血管平滑肌细胞增值。相反，具有舒张血管、抑相反，具有舒张血管、抑制平滑肌细胞增值作用的制平滑肌细胞增值作用的NO、PGI2等物质释放减少；等物质释放减少；低氧性肺动脉高压（低氧性肺动脉高压（HPAH）缺氧时细胞内缺氧时细胞内ROS增多，增多，可激活可激活RhoA、Rh
42、o激酶，进而提高肌球蛋白轻链的激酶，进而提高肌球蛋白轻链的磷酸化水平（磷酸化水平（MLC-P），引起平滑肌持续收缩。），引起平滑肌持续收缩。同时，同时，RhoA可以与可以与HIF-1一起上调一起上调多种增殖相关的基因表达，促进增殖；多种增殖相关的基因表达，促进增殖；肺血管持续收缩，可通过细胞骨架应力变化等途径促进细胞增殖。肺血管持续收缩，可通过细胞骨架应力变化等途径促进细胞增殖。低氧性肺动脉高压（低氧性肺动脉高压（HPAH）肺小动脉肺小动脉-肾肾上腺素上腺素受体受体密度高密度高，与去甲与去甲肾上腺素肾上腺素的亲和的亲和力大力大。缺。缺氧时，氧时，交感神经兴奋，肺血管交感神经兴奋，肺血管受体增加
43、，受体增加，受体减少，经受体减少，经受体引起肺血管收缩。受体引起肺血管收缩。实验证明，肺血管平滑肌的实验证明，肺血管平滑肌的1-肾上腺素受体基因的表达受氧分压调节。肾上腺素受体基因的表达受氧分压调节。低氧性肺动脉高压（低氧性肺动脉高压（HPAH）肺部疾病性肺动脉高压的发生机制肺部疾病性肺动脉高压的发生机制 肺泡缺氧和肺泡缺氧和CO2潴留所致血液潴留所致血液H+浓度过高，可引起浓度过高，可引起肺小动脉收缩肺小动脉收缩 肺小动脉长期收缩可引起肺血管平滑肌细胞和成纤维细胞肥大增生，胶原蛋肺小动脉长期收缩可引起肺血管平滑肌细胞和成纤维细胞肥大增生，胶原蛋白与弹性蛋白合成增加，导致白与弹性蛋白合成增加，
44、导致肺血管壁增厚和硬化肺血管壁增厚和硬化 某些肺部病变某些肺部病变如肺小动脉炎、肺毛细血管床的大量破坏、肺栓塞等如肺小动脉炎、肺毛细血管床的大量破坏、肺栓塞等低氧性肺动脉高压（低氧性肺动脉高压（HPAH）长期缺长期缺氧引氧引起起的代偿性的代偿性红细红细胞胞增多症可增多症可使血使血液液的粘度增的粘度增高高，肺肺血流阻力血流阻力增增加加缺氧引起肾缺氧引起肾小管旁间质细胞小管旁间质细胞内内HIF-1蛋白含蛋白含量增多量增多，活性增活性增高高，促促进进促促红红细细胞生成素（胞生成素（erythropoietin,EPO）基因表达，使）基因表达，使EPO合成释放增多。合成释放增多。EPO主要通主要通过抑
45、制原红细胞和早幼红细胞凋亡，促进其生存，从而使红细胞生存增加。过抑制原红细胞和早幼红细胞凋亡，促进其生存，从而使红细胞生存增加。低氧性肺动脉高压（低氧性肺动脉高压（HPAH）新新生生儿儿持持续续性性肺肺动动脉脉高高压压（persistent pulmonary hypertension of thenewborn，PPHN）是一种缺是一种缺氧氧性呼吸衰竭引起性呼吸衰竭引起的的，以肺动脉高以肺动脉高压压、肺肺血血管管阻阻力力增高、左向右分流及低氧血症为特征的临床综合征。增高、左向右分流及低氧血症为特征的临床综合征。PPHN 的相关病因：的相关病因：1、宫内慢性缺氧围生期窒息（最常见）、宫内慢性缺
46、氧围生期窒息（最常见）2、肺实质性疾病：呼吸窘迫综合征（、肺实质性疾病：呼吸窘迫综合征（RDS）、胎粪吸入综合征（）、胎粪吸入综合征（MAS）和肺炎）和肺炎3、肺发育不良：包括肺实质及肺血管发育不良、肺发育不良：包括肺实质及肺血管发育不良新生儿持续性肺动脉高压（新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）4、心功能不全、心功能不全5、肺炎、败血症、肺炎、败血症6、母亲孕期服用阿司匹林、吲哚美辛等药物、母亲孕期服用阿司匹林、吲哚美辛等药物7、其他：遗传因素等、其他：遗传因素等PPHN 的病理形式：的病理形式：1、肺血管发育不良、肺血管发育不良2、肺血管适应不良、肺血管适应不良3、肺血管发育不全、肺血管发育
47、不全新生儿持续性肺动脉高压（新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）PPHN 的临床表现：的临床表现：明显发绀，一般吸氧不能缓解；明显发绀，一般吸氧不能缓解；患者可出现气急、呻吟或三凹征；患者可出现气急、呻吟或三凹征；听诊收缩期杂音，第二音增强；听诊收缩期杂音，第二音增强；动脉血气显示严重缺氧。动脉血气显示严重缺氧。新生儿持续性肺动脉高压（新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）小结小结肺动脉高压肺动脉高压是指在海平面、静息状态下肺动脉平均压（是指在海平面、静息状态下肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure,mPAP)25mmHg或在运动状态下肺或在运动状态下肺动脉平均压
48、动脉平均压30mmHg，而肺毛细血管楔压（，而肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedgepressure，PCWP)或左心室舒张末压或左心室舒张末压15mmHg。肺动肺动脉高脉高压压可可分为分为动动脉脉性性肺肺动动脉高脉高压压、左左心心疾疾病所病所致致肺肺动动脉脉高高压压、肺肺部疾部疾病病和和（或或）低低氧氧所所致致肺肺动动脉脉高高压压、血血栓栓栓栓塞塞性性肺动肺动脉脉高高压压和和其其他肺他肺动动脉脉阻阻塞塞性性疾病、未明和（或）多因素所致肺动脉高压等。疾病、未明和（或）多因素所致肺动脉高压等。不种不种类型类型的的肺肺动脉动脉高高压压均均有有各各自的自的特特点点，但但最最基本基本的的病病理理异异常常变化变化为为肺血肺血管收缩管收缩和和肺血管重构肺血管重构。感谢聆听感谢聆听好医生医学教育中心
