1、1肺结核病治疗肺结核病治疗中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心苏建年2肺结核病治疗四个阶段一、肺结核病的疗养时代。二、肺结核病萎陷疗法与外科治疗。三、肺结核病的化学治疗与不住院治疗。四、短程化疗与不住院全程督导治疗。3肺结核病治疗的基本原则一、治愈病人二、防止重病人死亡三、防止产生合并症并引起肺广泛的损坏四、防止复发五、防止（继发）耐药发生六、切断结核菌传播、保护健康人群4 肺结核病的疗养时代肺结核病的疗养时代5家庭疗养 1887年英国医生 Philip 在爱丁堡首先提出开展“防治所治疗法”（Dispensary method)，对肺结核病人进行家庭随访，指导病人家庭疗养和隔离，取得一定“效
2、果”。因此，肺结核病人的疗养和隔离作为当时的一种治疗方法倍受人们关注。6住院疗养 为了真正达到隔离目的，十九世纪八十年代，德国人 Brehmer 提出用“休息和营养”方法来治疗肺结核病人。随后逐渐发展成为“休息、营养、空气、阳光”的住院疗养方法。强调必须设有足够的疗养床位数，1940年 Chadwick 主张一个地区的床位数应达到一年内结核病死亡人数的2-2.5倍。当时各国结核病床位数与死亡人数的比例分别是：英国2.1:1、日本2.2:1、美国3:1、德国4:1、加拿大5.1:1:、丹麦6.1:1、荷兰7.2:1。7 肺结核病萎陷与外科治疗肺结核病萎陷与外科治疗8肺结核的萎陷疗法93、适应症：
3、人工气胸适于肺上部有空洞病变。人工气腹适于两肺有广泛病变（特别是两肺下部病变），但又不宜进行手术治疗的病人。4、禁忌症：心肺功能不全；有比较明显胸膜增厚，或已合并胸腔积液，不宜行人工气胸者。合并有腹腔疾病或怀孕者不能使用人工气腹治疗。5、合并症：胸或腹腔积液、粘连、疝、纵隔气肿、脾扭转等。10肺结核病的外科治疗一、压缩性外科疗法：1、骨膜外塑胶球填充术。2、胸膜外人工气胸术。3、一侧膈神经麻痹术。4、胸廓改形术。二、切除性外科疗法：包括一肺、一叶、一段肺切除。11肺切除手术的适应症：纤维干酪厚壁空洞；大于4cm的球形病灶；一侧肺损坏；结核性支气管扩张；疑似肿瘤病变；反复咯血；结核性脓胸。术后并
4、发症：支气管胸膜瘘；脓胸；结核播散。肺切除手术禁忌症：肺功能明显障碍；心功能不全；合并肺外结核威胁生命；合并其他严重疾病。12 肺结核的化学治疗肺结核的化学治疗13化学治疗的基本原则14各种抗结核药物的发现（1）药 名发现年发现人链霉素(Streptomycin-SM)1944Wacksman对氨基水杨酸钠(Acidum paraamino salicyri-cum-PAS)1946Lehmann氨硫脲(Thiacetazon-TB1)1948Domagk土霉素(Terramycin-TM)1950Finlay紫霉素(Viomycin-VM)1951Finlay吡嗪酰胺(Pyrazinamid
5、e-PZA)1952Kushner15各种抗结核药物的发现（2）药 名发现年发现人异烟肼(Isoniazid-INH)1952Fox环丝氨酸(Cycloserin-CLS)1955Harned卡纳霉素(Kanamycin-KM)1957梅泽乙硫异烟胺(Ethionamide-1414th)1957Libermann卷曲霉素(Capereomycin-CPM)1961Herr利福霉素(Rifamycin-Rifupin-RFP)1966氟嗪酸（Ofloxacin)1981日本16结核病化学疗法生物机理杀菌与灭菌抗结核药物联合方案抗结核药物联合方案杀死细胞外、内、中性、酸性杀死细胞外、内、中性、酸
6、性环境中快速繁殖的细菌环境中快速繁殖的细菌细胞外细胞外A菌群菌群炎症病灶中的炎症病灶中的B菌群菌群杀死细胞外、内快速繁殖菌杀死细胞外、内快速繁殖菌消灭细胞外、内消灭细胞外、内“顽固顽固”菌菌结核结节、干酪炎症结核结节、干酪炎症pH5-5.5的的B菌群菌群巨噬细胞内巨噬细胞内pH5.5的的B菌群菌群细胞内、外的细胞内、外的C菌群菌群消灭细胞内、外酸性或中性环境消灭细胞内、外酸性或中性环境缓慢生长或间断繁殖的细菌缓慢生长或间断繁殖的细菌治愈治愈复发复发17化学药物的的杀菌作用取决于 病变中细菌的代谢状态1978年Mitchison等实验观察到结核病病变有四种菌群：A 菌群：生长、繁殖旺盛，对药物敏
7、感。B 菌群：处在不良环境（如细胞内、酸性环境），代谢、繁殖缓慢，抗结核药物对其作用较小。C 菌群：大部分时间处于代谢低下或静止状态（此时结核菌对药物不敏感），但可发生突然暂短的生长繁殖（此时抗结核药可以将其杀死）。D 菌群：几乎完全处于休眠状态，抗结核药对其不起作用。18主要抗结核药物对细菌在不同代谢情况下的杀菌作用（在试管内)药物A菌群B菌群C菌群链霉素00异烟肼0利福平乙胺丁醇0吡嗪酰胺0019化学药物的的杀菌作用取决于 药物的浓度 通常情况下抗结核药物的浓度，达到试管内最小抑菌浓度（MIC）10倍或以上，才有杀菌作用。20几种抗结核药在巨噬细胞内达到最小抑菌浓度(MIC)的倍数药物剂量
8、(克)达到MIC的倍数3小时6小时异烟肼（快乙酰化）0.45508异烟肼（慢乙酰化）0.459045利福平0.66030乙硫异烟胺0.557乙胺丁醇1.232环丝氨酸0.54.53.5链霉素1.03.50卡那霉素1.000卷曲霉素1.000吡嗪酰胺2.010-158-1121几种主要抗结核药的作用分级等级早期杀菌灭菌作用防止耐药产生高HR、ZH、R中E、RHE、S低S、Z、TS、E、TZ、TH:异烟肼 R:利福平 Z:吡嗪酰胺E:乙胺丁醇 S:链霉素 T:胺硫脲22药物高峰血浓度决定治疗效果并为“顿服”提供依据Gangadharam在对异烟肼的研究中发现有五个因素与治疗效果有关：1、异烟肼服后
9、6小时血清浓度2、血清浓度维持在0.2微克/毫升以上的时间3、高峰血浓度数值4、血清浓度维持在1微克/毫升以上的时间5、血清浓度在0.2微克/毫升所包括的范围其中第3条最重要，它决定“顿服”比“分服”更有效。23结核菌的延缓生长期为间歇治疗提供科学依据结核菌接触药物后的延缓生长期药物浓度（毫克/升）接触药物后生长延缓期（日）6小时24小时异烟肼106-9乙硫异烟胺5010环丝氨酸10004-8乙胺丁醇1004-5吡嗪酰胺505-1040链霉素58-108-10利福平0.22-32-3氨硫脲100024天然耐药野生菌株的存在是导致 耐药发生的基础 天然野生耐药菌株的多少与结核病灶中的细菌数量多少
10、成正比，即病灶菌群数量越大，天然野生耐药菌株越多；反之，病灶结核菌群数量越小，天然野生耐药菌越少。25不同菌群中天然野生耐药菌的数量26v 选择学说：不规律治疗情况下，敏感菌株被杀死，而天然野生耐药菌株则继续生长并取代敏感菌株，从而产生耐药-下降与上升现象。v适应学说：细菌适应了已变化的外环境。v遗传基因学说：非染色体遗传基因“转移”。耐药产生的原因27耐药下降、上升现象v 108。v 107。v 106。v 105。S+C+v 104。v 103。S-C+v 102。v 101。S-C-v 。v 0 3 6 9 12 15 1828化疗方案制定的原则 一、有效（痰菌阴转率在95%以上，复发率
11、在3%以下）。二、不良反应少（特别是治疗率不超过5%）。三、病人可接受性好（主要是指耐受性与用药方便）。四、经济（国家免费治疗政策能保证实施）。五、药源充足（不要有中断药品供应的现象出现）。29各种化疗方案的效果研究初治排菌病人单药（异烟肼）的疗效（印度马德拉斯化疗中心）年份剂量（mg/kg体重/日）使用方法一年阴转率（%）19638.7顿服7619638.7分服56196313.8顿服76“顿服”效果优于“分服”（药物血清高峰浓度与治疗效果有密切关系）增加剂量并没有增进疗效30初治排菌病人二药（异烟肼+对氨柳酸）联用的疗效年份方案例数阴转率（%）资料来源1962H0.2g+P10g7182B
12、MCR1964H0.2g+P10g6685马德拉斯1966H0.2g+P10g6682马德拉斯1966*H0.2g+P10g（6个月后H0.3g）6367马德拉斯1971H0.2g+P10g6878FOXH：异烟肼 P：对氨柳酸 *6个月后单用药疗效差31初治排菌病人二药（异烟肼+氨硫脲）联用的疗效年份方案例数阴转率（%）资料来源1965SHP3个月后HP19397北京结防所1972SHP2周后HP8387马德拉斯1970SHP1个月后S2H29592IUAT1976SHP2个月后S2H29088马德拉斯1971SHP3个月后S2H2233100捷克S：链霉素 H：异烟肼 P：对氨柳酸 T：氨
13、硫脲 加强期增加P或T并不增加效果32初治排菌病人三药（SHP或SHT）联用的疗效年份方案例数阴转率（%）资料来源1965SHP3个月后HP19397.5北京结防所1972同上15991.0新加坡1972同上16599.0捷克1972*SHP2周后HP8387.0马德拉斯1969SHT2个月后HT14192.0东非1971SHT1个月后HT13495.0IUAT1971同上15994.0FOXS:链霉素 H：异烟肼 P：对氨柳酸 T：氨硫脲*加强期短影响疗效33不同加强期方案的疗效年份方案例数阴转率（%）资料来源1965SHP3个月后HP19397北京结防所1972SHP2周后HP8387马德
14、拉斯1970SHP1个月后S2H29592IUAT1976SHP2个月后S2H29088马德拉斯1971SHP3个月后S2H2233100捷克S：链霉素 H：异烟肼 P：对氨柳酸 T：氨硫脲 加强期增加P或T并不增加效果34不同加强期时间的疗效加强期（周）方案例数阴转率（%）资料来源*2SHT16290东非4SHT15994东非6SHT16296东非8SHP9398捷克13SHP10098捷克S：链霉素 H：异烟肼 T：氨硫脲 P：对氨柳酸*2周的加强期效果不明显35不同化疗期不同“加强期”时间的疗效方案化疗期（月）阴转率（%）SHP每日，13周后SH周2次1296同上1898SHP每日，13
15、周后SH周1次1289同上189112个月与18个月的疗效一样周2次比周1次效果好36间歇用药初治排菌病人标准化疗方案每日、周2次、周1次用药疗效年份方案例数阴转率（%）资料来源1971SHP每日，3个月后HP16599捷克1972SHP每日，3个月后SH周2次16898新加坡1976SHP每日，13周后SH周2次10098捷克1970SH每日，4周后SH周1次10188FOX1973SH每日，4周后SH周1次18185马德拉斯1976SHP每日，4周后SHP周1次17898马德拉斯S：链霉素 H：异烟肼 P：对氨柳酸37异烟肼乙酰化对治疗效果的影响异烟肼乙酰化快、慢与疗效的关系方案阴转率（%
16、）资料来源快乙酰化慢乙酰化SH周1次5676马德拉斯SHP周1次5387马德拉斯SH每日，4周后周1次7293马德拉斯SHP每日，3个月后周1次7897马德拉斯SHP每日，2周后周2次8488马德拉斯SHP每日，3个月后周2次9598捷克周2次用药，异烟肼乙酰化速度对疗效无明显影响38短程化疗不同短程化疗方案研究结果方案疗程（月）例数2月阴转率（%）结束时阴转率（%）随访期（月）细菌学复发率（%）SHR61526997242HR618364972472SHRZ/4HT619183992472SHRZ/4HR619185991222SHRZ/4HZ618585991282SHRZ/4H61978
17、51001210资料来自东非/英国医学研究委员会39短程化疗不同治疗期的研究结果化疗方案疗程（月）例数2月阴转率（%）结束时阴转率（%）随访期（月）细菌学复发率（%）3SHR3479310024153S2H2R2344949824112SHRZ/2HRZ410285682SHRZ/2HR49085682SHRZ/2HZ498856242SHRZ/2H4100856242SURZ/4HR619185991222SURZ/4HZ618585991282SHRZ/4H69785100121040不同短程间歇化疗方案的效果方案疗程（月）例数2个月阴转率（%）随访期（月）细菌学复发率（%）3S2H2R2
18、3449424116S3H3R3Z36157981211SHRZ/5S2H2Z2672682401SHRZ/7S2H2Z2885682422S3H3R3Z3/4S3H3R369994.91232H3R3Z3/4H3R3611198.2121.82HRZ/4H3R369910012341“短程化疗”效果判断（痰菌阴转）287例短程化疗病人6个月时痰菌与X线改变相关痰菌情况X线改变空洞变化吸收无改变增多小计闭合缩小无改变增大小计阴性26515228262177086仍阳性041501102合计2651932876218808894%的病例痰菌与X线结果一致（空洞一致是92%）细菌学诊断治愈率98.
19、2%；X线治愈率92.3%（265/287）42肺结核病复发的判断（痰菌复发）282例短程化疗病人复发（18个月）随访的痰菌与X线相关痰菌情况X线改变空洞变化吸收 无改变增多小计闭合缩小无改变增大新出现小计阴性107163427414340021仍阳性0268012003合计1071651028214460024细菌学诊断复发率2.8%（8/282）；X线诊断复发率3.5%（10/282）43国家规划肺结核病化疗方案初治涂阳：2H3R3Z3E3/4H3R3复治涂阳：2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3初治涂阴：2H3R3Z3/4H3R3 表中方案前的数字表示治疗月数，方案中的数字表示每周用药
20、次数。44短程化疗方案药物不良反应 药物不良反应定义：在疾病的预防、诊断、治疗，或者为了人体机能的恢复，应用药物在常规剂量下，对机体发生的有害反应（其中包括副反应、毒性反应、过敏反应、继发反应、特异质反应及其他反应），并有明显的临床表现。45抗结核药物常见不良反应临床表现包括：肝功能异常、胃肠道反应、关节痛、周围神经炎、视力下降、听神经损害、血小板减少、皮疹及药热、肾功能异常、呼吸困难等。不良发应发生率：肝功异常10-15%、胃肠道反应15-30%，其他均在0.5-3%之间。中止治疗率：3%左右。46肺结核病人的治疗地点（门诊？住院？）家庭治疗与住院治疗效果比较月份痰菌阴转率（%）家庭治疗住院
21、治疗24549489936919810929512909247家庭治疗与住院治疗病人家庭中儿童密切接触者的感染与发病家庭治疗组住院治疗组第1年感染率（%）2523第2年感染率（%）3636.9第1年发病率（%）3.56.6第2年发病率（%）1.92.448家庭治疗存在的主要问题49二、不坚持治疗后果：1、失败率高：（1）1969年报告HP方案一年阴转率是64%；（2）1970年报告SHT方案一年阴转率为76%（而全程督导组为96%）502、复发率高（1）1962年BMRC报告化疗6个月复发率62%、一年19%、二年2%。（2）1966年Horne 报告化疗6个月6年复发率70%，化疗6-18月
22、复发率7.6%，化疗18个月以上复发率0.2%。（3）1974年Pearce 报告10年观察结果，规律治疗复发率0.7%、不规律治疗是29%。513、转为慢性传染源（持续排菌2年以上）1978年北京市对农村20个乡、镇323728人进行调查，结果发现传染性病人211例，其中持续排菌2年以上163例（77.3%）。在163例慢性传染性病人中有74.8%（122例）是由于初治不规则治疗而发展而成的。52解决不住院治疗的方法一、马德拉斯化疗研究中心：（1）治疗前多次对病人进行宣传、教育；（2）治疗中每周让病人到门诊取药一次；（3）治疗头一、二个月内，医务人员每周家访一次，以后每二周家访一次；（4）家
23、访时数病人的药片数和尿液检查（测定药物）。结果在头6个月内平均有一次尿液标本检查阴性的占20%（住院病人0.7%），而第二个6月为14%（住院病人0.6%）。53二、不住院全程督导化疗1、1969年新加坡在全国范围内推广“不住院全疗程督导化疗”，采用3S2H22P/9S2H2方案，对1640例培养阳性病人一年转归进行分析，阴转88%、仍阳性5%、死亡5%、丢失2%。2、1976年古巴报告，古巴自1970年开始试验，1971年全国推行，1973年全国100%实施全程督导化疗。3、1972年Cabral报告葡萄牙波尔图市实行全程督督导化疗的结果，病人坚持服药率98.2%，一年痰菌阴转率96.1%。
24、54全程督导化疗的组织与实施55二、开展全程督导化疗的技术保证：1、全面推行现代结核病控制策略；2、广泛、深入开展结核病健康促进活动；3、对各级医务人员进行有关技术培训；4、保证抗结核药物的供应；5、制定各种表格（如“全程督导治疗通知单”、“治疗记录卡”）以保证资料的收集；6、制定病人漏服（药）补治措施；7、制定评价指标，完善“全程督导化疗”质量监控。56三、如何对病人进行“全程督导化疗”：1、确定诊断；2、门诊宣教；3、通知病人所在乡、镇卫生院防保医生；4、门诊将抗结核药及“治疗记录卡”交给病人；5、确定病人服药地点与服药监督者；6、病人将药品及治疗记录卡交给督导员，商定治疗时间；7、开始治
25、疗一周内防保医生首次进行家访（以后每月家访一次），并对病人及家属进行有关宣教；578、治疗的头一个月内，结防所医生对病人进行家访，检查“治疗记录卡”、数药片、询问病人治疗情况、回答病人及家属的咨询、并向他们进行有关宣教；9、敦促病人按时复查、取药，并做好有关记录，凡未及时复查、取药的药及时通知乡、镇防保医生；10、对治疗2、3个月时痰菌检查仍阳性的病人要作认真调查，确定“治疗失败”原因，及时更改治疗方案；11、每次治疗完毕，督导员应在“治疗记录卡”上作好记录；11、治疗结束将“治疗记录卡”存放在病人的“病历袋”内。58四、确保病人完成治疗的具体措施：1、对待病人要亲切、细心、耐心；2、仔细向病
26、人及家属解释有关结核病的防治基本知识；3、特别注意讲解清楚：全程督导治疗的重要性与方法；4、治疗前告诉病人可能出现的药物不良反应，病人治疗过程中出现药物不良反应，医生要仔细听患者的诉说并进行认真检查，给与适当处理，保证病人的身心健康与生命安全；5、患者有事外出超过2天以上，要向督导员领取足够的药物，保证不中断服药；596、患者没有按时来服药，督导员必须在第二天给予补上；7、超期复查、取药的病人，结防所医生应及时家访（或通知乡、镇防保医生）了解原因，帮助解决；8、医生在对病人进行家访时，务必要与患者、督导员同时见面，并当场检查“治疗记录卡”、核对药品数量，发现问题，及时改正；9、加强对督导员的培
27、训，按时发放”管理费”，保证督导治疗工作的顺利进行；10、保证不会中断抗结核药物的供应。60肺结核中医治疗 上世纪五、六十年代曾对中药（如：黄连、侧柏、狼毒、酒花等）的抗结核菌作用进行过试验与临床研究，但均没有证实有明显的杀菌效果，但中医对解决病人的症状有一定的作用。例如：清金百合汤、清金桔甘汤治疗咳嗽、咳痰。十灰三治疗咯血（或血痰）。保真汤、清热养营汤、龟甲散治疗虚弱骨蒸（低烧、盗汗）。61肺结核病免疫治疗化学疗法可以使95%以上的病人达到治愈的目的，但对仍有少数（5%以下）免疫功能低下病人、化疗后残留的“顽固菌”病人、耐药菌病人、不遵医治疗的病人，难以达到治愈目的，给予“免疫治疗”，有望提
28、高治疗效果。目前常用的免疫制剂有两种一、非特异性免疫治疗制剂：1、左旋咪唑（Levamisole LMS）；2、转移因子（Transter Factor）；3、干扰素（Interferon IFN）；4、牡牛分枝杆菌疫苗；5、中药（党参、黄芪、补骨脂、黄精、枸杞等）二、特异性免疫治疗制剂：1、结核菌素（Tuberculin）；2、卡介苗注射液；3、卡介苗（死卡）及卡介苗提取物；4、卡介苗多糖核酸（BCG-PSN）62肺结核病人住院适应症1、急症；2、药物中毒；3、需要外科手术；4、有严重合并症；5、需要进一步进行鉴别诊断。63 谢谢 谢谢64本文档支持任意编辑，本文档支持任意编辑，下载使用，定会成功！下载使用，定会成功！
