1、舒芬太尼在舒芬太尼在ICU镇痛中的应用镇痛中的应用南华大学附属第二医院重症医学科罗勇世界卫生组织WHO、国际疼痛研究协会IASP疼痛和焦虑疼痛和焦虑 疼痛诱发循环中儿茶酚胺的增加引起小动脉血管收缩，减疼痛诱发循环中儿茶酚胺的增加引起小动脉血管收缩，减少组织灌注，降低组织氧分压。少组织灌注，降低组织氧分压。疼痛引发代谢亢进导致的高血糖、脂类分解和肌肉分解提供疼痛引发代谢亢进导致的高血糖、脂类分解和肌肉分解提供蛋白质基质。蛋白质基质。疼痛抑制自然杀伤细胞的活性，免疫系统的一个关键功能，疼痛抑制自然杀伤细胞的活性，免疫系统的一个关键功能，同时减少细胞毒性同时减少细胞毒性T T细胞的数量以及降低噬中性
2、粒细胞的细胞的数量以及降低噬中性粒细胞的噬菌活性。噬菌活性。急性疼痛可能是发展使人衰弱的慢性病，持久的、经常性神急性疼痛可能是发展使人衰弱的慢性病，持久的、经常性神经性疼痛的最大的风险因素。经性疼痛的最大的风险因素。对于接受机械通气的患者，中重度疼痛的发生率：操作过程中为56%静息状态下为33%人工气道类型人工气道类型 比例比例气管插管75%-经口气管插管96%-经鼻气管插管4%气管切开24%面罩1%ICU患者现状重症患者处于强烈的应激环境中重症患者处于强烈的应激环境中 Now I know why they call it icu!强烈持久的应激反应对机体造成的损害强烈持久的应激反应对机体造
3、成的损害交感神经兴奋交感神经兴奋神经神经-内分泌内分泌-免疫系统的免疫系统的变化变化炎性反应炎性反应交感肾上腺髓质系统 交感神经纤维末梢释放去甲肾上腺素交感神经纤维末梢释放去甲肾上腺素 肾上腺髓质释放肾上腺素肾上腺髓质释放肾上腺素 血中儿茶酚胺浓度上升血中儿茶酚胺浓度上升 在实验性失血性休克动物中，血浆儿茶酚胺浓度可为正常在实验性失血性休克动物中，血浆儿茶酚胺浓度可为正常的几十倍至的几十倍至200200倍。倍。蛛网膜下腔出血的患者血浆中去甲肾上腺浓度在蛛网膜下腔出血的患者血浆中去甲肾上腺浓度在4848小时内小时内升高升高3 3倍，至少持续倍，至少持续7-107-10天。天。动物实验表明：颅内压
4、急剧增高的狗血浆中肾上腺素的水动物实验表明：颅内压急剧增高的狗血浆中肾上腺素的水平为正常的平为正常的10001000倍，而逐渐增高为倍，而逐渐增高为200200倍。倍。Shivalkar B,Van Loon J,Wieland W,et al.Increase intracranial pressure on myocardial structure and function.Circulation,1993,87:230-239.Naredi S,Lambert G,Eden E,et al.Increased sympathetic activity in patients with s
5、ubarachnoid hemorrhage.Stroke 2000,31:901-906.下丘脑垂体肾上腺皮质系统下丘脑垂体肾上腺皮质系统 机体创伤后，通过传人神经投射于蓝斑和机体创伤后，通过传人神经投射于蓝斑和下下丘丘脑，合成和分脑，合成和分泌大泌大量的促肾上腺皮质激素量的促肾上腺皮质激素释放激素，刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质释放激素，刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素，肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素。激素，肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素。糖皮质激素的作用1、促进蛋白质、脂肪分解，增强糖原异生，升高血糖，以保证重要器官的能量供应2、提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性3、降低毛细管的通透性，有利
6、于血容量的维持4、稳定溶酶体膜，防止或减轻组织损伤5、抑制化学介质（白三烯、血栓素、前列腺素和 5羟色胺等）的合成，减轻炎症反应，减轻组织损伤6、降低肾小球入球小动脉的阻力，增加肾小球的滤过率7、抑制肥大细胞的脱颗粒反应，减少组胺释放创伤时糖皮质激素受体的变化n 糖皮质激素受体表达和功能下调n 糖皮质激素受体的改变参与了严重创伤后机体应激反应紊乱的发生n 与继发性全身损害的发生发展密切相关其他激素其他激素生长激素生长激素抗利尿激素抗利尿激素-内啡肽内啡肽甲状腺素甲状腺素胰高血糖素和胰岛素胰高血糖素和胰岛素肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮系统系统神经内分泌系统对免疫的调控神经内分泌系
7、统对免疫的调控n淋巴细胞数目减少淋巴细胞数目减少nCD4+/CD8+CD4+/CD8+比值减小比值减小nT T细胞、细胞、B B细胞增殖抑制细胞增殖抑制nNKNK细胞活性降低细胞活性降低细胞因子的改变细胞因子的改变n1 1、肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF-TNF-）:失血无创伤者在出血后失血无创伤者在出血后2 2小时小时TNF-TNF-浓度达顶峰，出血伴创伤者浓度达顶峰，出血伴创伤者TNF-TNF-浓度升高在浓度升高在4 4小时小时达顶峰达顶峰。n2 2、IL-6:IL-6:出血伴创伤者出血伴创伤者1-21-2小时小时内明显升高，至少维持内明显升高，至少维持1-31-3天。天。n3 3、IL
8、-1 IL-1：创伤或失：创伤或失血后，循环中血后，循环中IL-1IL-1不升高，但在肺内单核细不升高，但在肺内单核细胞内有胞内有IL-1mRNAIL-1mRNA水平明显升高。水平明显升高。n4 4、IL-2 IL-2和和IFN-IFN-产生下降产生下降。镇静镇痛治疗镇静镇痛治疗的根本目的的根本目的器官功能保护器官功能保护n 减轻或消除疼痛及躯体的不适感，减少伤害性刺激。减轻或消除疼痛及躯体的不适感，减少伤害性刺激。n 减少或消除患者的痛苦记忆，改善睡眠。减少或消除患者的痛苦记忆，改善睡眠。n 减轻或消除患者的焦虑、躁动和谵妄。减轻或消除患者的焦虑、躁动和谵妄。n 降低交感神经系统的过度兴奋，
9、降降低交感神经系统的过度兴奋，降低过度应低过度应激反应。激反应。n 减少炎性损伤，调节免疫功能。减少炎性损伤，调节免疫功能。有效的镇静镇痛治疗并不能完全抑制应激反应 严重创伤、大手术、重型颅脑创伤、中风和蛛网膜下腔严重创伤、大手术、重型颅脑创伤、中风和蛛网膜下腔出血患者在有效的出血患者在有效的镇静镇痛治疗下，血浆中儿茶酚胺的浓度仍高。调控应激反应的措施n 使用使用 受体阻断剂受体阻断剂n 使用使用 2 2受体激动剂受体激动剂n 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂n 非甾体类的抗炎药非甾体类的抗炎药n 抑制炎性反应抑制炎性反应镇镇 痛痛镇镇 静静谵妄的治疗谵妄的治疗免疫调理免疫调理器官保护器官保护2013
10、 ICU患者镇静、镇痛谵妄指南（IPAD指南）重症患者焦虑、疼痛和谵妄的原因重症患者焦虑、疼痛和谵妄的原因ICU镇痛药物ICU临床用药特点n 需多种药物和手段合并使用，应注意药物相互作用n 需随时调整药物种类和剂量n 患者药代/药效动力学不稳定n 患者镇痛镇静药物累积量大ICU理想的镇痛药物n 镇痛强度高n 易调控n 安全性高n 不良反应少n 代谢产物蓄积少首选阿片类药物阿片受体阿片受体v阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，v主要分为主要分为、及及 型型v脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体
11、、侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑下丘脑均有高密度的阿片受体均有高密度的阿片受体阿阿 片片 受受 体体q阿片受体的分布：阿片受体的分布：v脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质质 与疼痛有关与疼痛有关 v边缘系统、蓝斑核边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关与情绪及精神活动有关 v中脑盖前核中脑盖前核与缩瞳有关；与缩瞳有关；v孤束核孤束核与咳嗽反射、与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感呼吸中枢、中枢交感张力张力血压血压有关有关()()v脑干极后区、迷走神经背核脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动胃肠活动阿片受体功能阿片受体功能v在中枢和外周神经系统，
12、内阿片肽可能作为神经递在中枢和外周神经系统，内阿片肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素质、神经调质或神经激素v内阿片肽内阿片肽+阿片受体阿片受体内源性痛觉调制系统；内源性痛觉调制系统；v 调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。受体激动药受体激动药镇痛最强镇痛最强 受体受体与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖 受体受体参与吗啡的镇痛参与吗啡的镇痛 受体激动受体激动幻觉、烦躁幻觉、烦躁作作 用用 机机 制制q阿片类作用于阿片受阿片类作用于阿片受体体“膜膜电位超极电位超极化化”神神经末梢的递质（经末梢的递质（P物质、物质、Ach
13、、NA、DA等）释放减等）释放减少少“阻阻断神经冲动的传断神经冲动的传递递”产产生各种效应生各种效应 q阿片类作用于阿片类作用于CNS阿片受体，抑制阿片受体，抑制P物质物质的释放，产生镇痛作用。的释放，产生镇痛作用。中枢痛觉传导及阿片类的镇痛作用痛觉传导及阿片类的镇痛作用脊髓接受神经元 脊髓后根痛觉传入神经元 脊髓中间神经元 P P物质物质 脑啡肽脑啡肽【作用机制作用机制】阿片类药物的临床应用史阿片类药物的临床应用史18061806年年法国泽尔蒂纳从法国泽尔蒂纳从鸦片鸦片分离出睡眠之神分离出睡眠之神Morpheus 吗啡吗啡“临床新纪元临床新纪元”镇痛作用强，但思维和记忆障碍并出现幻觉镇痛作用
14、强，但思维和记忆障碍并出现幻觉谵妄谵妄呼吸抑制尤其是延迟性呼吸抑制呼吸抑制尤其是延迟性呼吸抑制 死亡死亡身体和心理上严重依赖身体和心理上严重依赖成瘾性成瘾性19601960年年人工合成第一个芬太尼家族成员人工合成第一个芬太尼家族成员芬太尼芬太尼“临床麻醉应用临床麻醉应用新纪元新纪元”阿片类药物的临床应用史阿片类药物的临床应用史镇痛作用更强，但起效慢镇痛作用更强，但起效慢但胸壁强直和剂量依赖性呼吸抑制但胸壁强直和剂量依赖性呼吸抑制应激反应抑制不全和封顶效应应激反应抑制不全和封顶效应镇静作用弱且意识消失不完全镇静作用弱且意识消失不完全19741974年年人工合成第二个芬太尼家族成员人工合成第二个芬
15、太尼家族成员“舒芬太尼舒芬太尼”镇痛作用最强，起效快镇痛作用最强，起效快镇静作用比芬太尼强，催眠效应镇静作用比芬太尼强，催眠效应对循环和呼吸系统影响更小对循环和呼吸系统影响更小镇痛作用最长镇痛作用最长阿片类药物的临床应用史阿片类药物的临床应用史“理想理想”的麻醉性镇痛药的麻醉性镇痛药但当时的临床专家认为：但当时的临床专家认为：舒芬太尼安全性差；舒芬太尼安全性差；调控性差；调控性差；成本高成本高19961996年年人工合成了最新的芬太尼家族成员人工合成了最新的芬太尼家族成员“瑞芬太尼瑞芬太尼”起效更快，镇痛作用为芬太尼起效更快，镇痛作用为芬太尼1.3倍倍超短时效，持续时间为超短时效，持续时间为m
16、in，调控性强，调控性强非特异酯酶水解，不依赖肝肾功能非特异酯酶水解，不依赖肝肾功能但但“顿失现象顿失现象”即爆发性疼痛和价格限制了其临床应用即爆发性疼痛和价格限制了其临床应用阿片类药物的临床应用史阿片类药物的临床应用史芬太尼的唯一优势：价格芬太尼的唯一优势：价格瑞芬太尼：瑞芬太尼：短小手术；肝肾功能不全手术；老年病人手术短小手术；肝肾功能不全手术；老年病人手术 舒芬太尼：舒芬太尼：中长时间手术；分娩镇痛；术后镇痛中长时间手术；分娩镇痛；术后镇痛;ICUICU气管插管病人的镇静和镇痛气管插管病人的镇静和镇痛我们应对芬太尼家族进行再认识！我们应对芬太尼家族进行再认识！芬太尼家族的特点 起效时间起
17、效时间 量、强度、用药方式量、强度、用药方式 起效起效-血脑平衡时间：瑞芬太尼血脑平衡时间：瑞芬太尼1min；阿芬太尼；阿芬太尼1min；芬太尼；芬太尼6.6min；舒芬太尼；舒芬太尼6.2min。副作用副作用 呼吸抑制呼吸抑制 骨骼肌强直骨骼肌强直 恶心、呕吐、便秘恶心、呕吐、便秘 成瘾性成瘾性吗啡芬太尼舒芬太尼瑞捷作用部位，起效时间（min）-2-31.3-31最大效应时间（min）205-83-51-2持续时间（min）3-4h25-3025-503-6等效剂量100.10.010.1治疗窗(LD50/ED50)70-9027725211-常用阿片类药物-药效动力学吗啡芬太尼舒芬太尼瑞捷
18、血浆蛋白结合率（%）30849370-92a1-酸性蛋白结合率（%）-448470辛醇/水比率（%）1.4810175017.9(pH=7.4)分布容积（L/kg）3.2-3.74.12.90.35常用阿片类药物-药代动力学吗啡曾经是最常用ICU镇痛剂，SCCM指南推荐应用，但是欧洲指南建议，当镇痛剂应用时间超过24小时的情况下，不建议应用吗啡。吗啡芬太尼舒芬太尼瑞捷代谢部位肝脏(吗啡-6-葡萄糖醛酸，2倍)肝脏肝脏(去甲舒芬太尼，1/10)血浆酯酶(RBC和组织细胞)排泄部位多在肾脏、7-10%胆道肾脏肾脏、胆汁，原形从尿排泄1-2%肾脏清除率（ml/kg/min）-13.312.72800
19、排泄半衰期（min）120-1802401605-104h持续输注半衰期（min）-260303-5蓄积率-易于胃壁和肺储存，90min后第二次血峰少很少常用阿片类药物-药代动力学舒芬太尼半衰期曲线37 芬太尼家族芬太尼家族药物药物 效能效能 最低有效血浆浓度（最低有效血浆浓度（ng/ml）吗啡吗啡 1 20芬太尼芬太尼 100 0.2舒芬太尼舒芬太尼 1000 0.02瑞芬太尼瑞芬太尼 134 0.2舒芬太尼的药理特点舒芬太尼的药理特点舒芬太尼的药理学特点舒芬太尼的药理学特点药效学药效学起效（起效（min）快于芬太尼（）快于芬太尼（2 vs 7）镇痛作用约比芬太尼强镇痛作用约比芬太尼强7-1
20、0倍倍镇痛作用时间镇痛作用时间(h)比芬太尼长比芬太尼长2倍倍(11 vs 4.5)小剂量使用有一定的镇静作用小剂量使用有一定的镇静作用治疗指数（治疗指数（LD50/ED50)显著高于芬太尼（显著高于芬太尼（25000 vs 270)抑制诱导插管时的刺激反应和机体应激反应的作用强于芬太尼抑制抑制诱导插管时的刺激反应和机体应激反应的作用强于芬太尼抑制 舒芬太尼舒芬太尼(Sufentainil)是一种强效的阿片类镇痛药，同时也是一种高选择是一种强效的阿片类镇痛药，同时也是一种高选择u-激动剂。激动剂。舒芬太尼的药理学特点舒芬太尼的药理学特点药效学药效学循环系统：最稳定；对心肌抑制作用轻循环系统：最
21、稳定；对心肌抑制作用轻,不引起组胺释放不引起组胺释放 对呼吸影响：与芬太尼相比呼吸抑制少而短对呼吸影响：与芬太尼相比呼吸抑制少而短;抑制呼吸的时间比镇痛时间短抑制呼吸的时间比镇痛时间短恶心、呕吐、瘙痒等不良反应比芬太尼更少恶心、呕吐、瘙痒等不良反应比芬太尼更少 舒芬太尼的药理学特点舒芬太尼的药理学特点药物特点药物特点强脂溶性：强脂溶性：亲脂性为芬太尼的亲脂性为芬太尼的2倍倍易透过细胞膜和血易透过细胞膜和血脑屏障脑屏障离子化率低于芬太尼离子化率低于芬太尼易透过细胞膜和血脑屏障易透过细胞膜和血脑屏障与与受体高选择性、饱和性和可逆性结合受体高选择性、饱和性和可逆性结合与与 受体的亲和力显著高于芬太尼
22、（受体的亲和力显著高于芬太尼（7 78 8倍）倍）药代动力学药代动力学血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率(%)(%)高于芬太尼（高于芬太尼（93 vs 8493 vs 84）分布容积分布容积 (L/kg)低于芬太尼（低于芬太尼（2.9 vs 4.1)2.9 vs 4.1)肝生物转化完全肝生物转化完全,其最终代谢产物基本无活性其最终代谢产物基本无活性,仅仅2 2以原形排泄以原形排泄给药后给药后2h2h储存于体内量（）显著少于芬太尼（储存于体内量（）显著少于芬太尼（3 vs 253 vs 25)血浆消除半衰期血浆消除半衰期 (min)(min)短于芬太尼（短于芬太尼（160 vs 240)160 vs
23、240)时量相关半衰期仅为芬太尼的时量相关半衰期仅为芬太尼的1/7 1/7 适合适合TCITCI和持续输注和持续输注舒芬太尼的药理学特点舒芬太尼的药理学特点 分布容积分布容积 (L/kg)表观分布容积（表观分布容积（apparent volume of distribution,Vdapparent volume of distribution,Vd）是指体内药物总量待平衡后，）是指体内药物总量待平衡后，按测得的血浆药物浓度计算时所需的体液总容积。按测得的血浆药物浓度计算时所需的体液总容积。VdVd可用可用L/kgL/kg体重表示体重表示 VdVd是反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合
24、程度是反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度 VdVd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长在体内存留时间越长 舒芬太尼的分布容积舒芬太尼的分布容积 (L/kg)(L/kg)低于芬太尼（低于芬太尼（2.9 vs 4.1)2.9 vs 4.1)时量相关半衰期时量相关半衰期 静脉恒速输注药物一段时间停药后，中央室药物浓度下降静脉恒速输注药物一段时间停药后，中央室药物浓度下降50%50%所需的时间所需的时间 舒芬太尼时量相关半衰期仅为芬太尼的舒芬太尼时量相关半衰期仅为芬太尼的1/71/7舒芬太尼的药理学特点舒芬太尼的药理学特点-药代动力学药代动力学891011121314151617入室用药后1min15min30minSBP fenSBP sufDBP fenDBP sufMAP fenMAP sufChin J Anesthesiol 1997;117(3):160-617580859095100105入室用药后1min15min30minHR FHR S血血压压Suf n=16,fen n=16,p2或BPS4时以0.05g/(kgh)的速率增加舒芬的用量感 谢 聆 听！
